包含左炔諾孕酮和cox抑制劑的藥物組合物用于按需避孕的用途和施用方法
【專利說明】包含左炔諾孕酮和COX抑制劑的藥物組合物用于按需避孕 的用途和施用方法
[0001] 本發(fā)明涉及本專利權(quán)利要求書中表征的主題，即
[0002] (a)女性可控"按需"避孕的方法，其中包含左炔諾孕酮（LNG)和COX抑制劑的藥 物制劑在性交前的最長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)（優(yōu)選0-12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)）按需給藥，所 述COX抑制劑選自B引哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡羅 昔康，和
[0003] (b)包含作為活性成分的左炔諾孕酮和COX抑制劑（特別是雙氯芬酸、吡羅昔康、 萘普生、布洛芬或吲哚美辛）的藥物制劑用于"按需"避孕的用途，其中將所述藥物制劑在 預(yù)期性交前按需一次給藥。
[0004] 或者，所述方法中使用的藥物制劑也可由2種片劑組成，第一種在性交前服用，第 二種在性交后立即服用。
[0005] 本發(fā)明還提供了用于"按需"避孕的施用方法，其中在性交前0-12小時(shí)的時(shí)間段 內(nèi)服用包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的左炔諾孕酮的口服藥物組合物，然后再在性 交后最長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)服用包含500-1500 μ g的LNG和任選的COX抑制劑的口服 藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明還提供了用于"按需"避孕的試劑盒，其包含兩種待口服給藥的藥物制劑， 其中第一種制劑包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的低劑量LNG，第二種制劑包含劑量 為500-1500 μ g的"高劑量"LNG，其中所述第二種制劑可任選額外同樣地包含COX抑制劑。 合適的COX抑制劑是上文提到的COX抑制劑。
[0007] 除通過宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（IUS)(如Mirena? )給予孕激素之外，每日口服給藥低劑 量的合成孕激素和雌激素的激素避孕是目前在臨床研宄中預(yù)防妊娠最有效的方法。
[0008] 口服避孕需要持續(xù)的每日服用激素類丸劑，而不論性交的頻率以及因此對(duì)避孕保 護(hù)的需要。
[0009] 對(duì)于性交不規(guī)律或不頻繁的婦女，這因此導(dǎo)致不必要地高度及長(zhǎng)期接觸激素。因 此，特別是對(duì)于該組使用者，需要這樣的制劑一一其可僅根據(jù)需要在接近性交前的時(shí)間服 用，以及任選地也在性交后立即服用，而且同時(shí)提供與傳統(tǒng)口服避孕藥相似的高度（避孕） 保護(hù)。
[0010] 盡管這樣的需求已有數(shù)十年（Canzler等人，Zbl. GynSkol, 1984, 106:1182-1191)，但是迄今還沒有能成為"按需"1避孕藥的制劑（Aitken等人，Contr aception, 2008, 78:p. 28-p35)〇 toon] 因此，作為一種選擇，婦女經(jīng)常求助于已經(jīng)過實(shí)際測(cè)試并批準(zhǔn)用于緊急避孕或其 他用途的產(chǎn)品。這里特別提到的是這樣的丸劑一一其中1.5mg左炔諾孕酮在性交后72小 時(shí)內(nèi)作為單次劑量被服用。這種制劑是已知的，例如商標(biāo)名為Postinm*?、plani B?.或 Levonelle?,并被記載于例如EP 1448207中。
[0012] 加納于2003年進(jìn)行的研宄報(bào)道了婦女使用被批準(zhǔn)用于治療多種婦科病癥的炔諾 酮片劑作為"按需"避孕藥。
[0013] 家庭健康國(guó)際性組織（Family Health International)收集的軼事報(bào)道和數(shù)據(jù)證 實(shí)了在許多國(guó)家，特別是發(fā)展中國(guó)家一一在南美洲和非洲，但也在如英國(guó)的國(guó)家，婦女有意 將開發(fā)用于緊急避孕的制劑也用于"按需"避孕。
[0014] 然而，在這樣做時(shí)，忽視了以下事實(shí)：盡管一般具有良好的耐受性，但1.5mg左 炔諾孕酮的給藥劑量是非常高的。例如，這個(gè)量相當(dāng)于在定期服用含激素丸劑（例如 Microgynon? )時(shí)，原本連續(xù)在2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)服用的劑量。如果確實(shí)在一個(gè)月內(nèi)使用 數(shù)次這種用于緊急避孕的丸劑，則每月激素劑量可很容易地導(dǎo)致比定期服用口服避孕藥會(huì) 達(dá)到的激素負(fù)荷高10倍的激素負(fù)荷。
[0015] 這種高劑量對(duì)于緊急避孕所需的單次施用是合理的，但對(duì)于也可能在每月內(nèi)發(fā)生 數(shù)次的"按需"情況較不有利。因此，盡管由于LNG通常良好的耐受性，即使數(shù)次大劑量服 用時(shí)，預(yù)期也沒有嚴(yán)重的副作用，這種多劑量確實(shí)對(duì)使用者的月經(jīng)周期（cycle)有影響，使 其變得相當(dāng)混亂。 1對(duì)于按需避孕（ on demand e(mtraeeptitm)，文獻(xiàn)還使用了 術(shù)語按需避孕（contracepti(丨n on demand)、性交前避孕（pretu"tule(mtraet;ption)、性交前避孕（pericoitalcontraceplion)作為 同義詞。
[0016] 此外，在將緊急避孕的制劑進(jìn)行標(biāo)示外使用用于"按需"避孕的情況下，使用者忽 略了以下事實(shí)：這些制劑根本不提供與定期服用的含激素的口服避孕藥相同的避孕安全性 2 〇
[0017] WO 2010/119030記載了一種"按需"制劑，其中使用劑量范圍為0· 5至I. 5mg的孕 激素、左炔諾孕酮或甲基炔諾酮，其中所述制劑應(yīng)在性交前24小時(shí)使用。然而，由于此產(chǎn)品 與用于緊急避孕的現(xiàn)有產(chǎn)品基本相同，如家庭健康國(guó)際性組織開展的關(guān)于用〇.75mg左炔 諾孕酮進(jìn)行"按需避孕"(CoD)的研宄中所示，此產(chǎn)品也沒有顯示出所需效果。例如，在該研 宄中，可獲得的珀?duì)栔笖?shù)僅為18. 3(95%置信區(qū)間[CI]5.0,47.0)3。
[0018] 數(shù)十年前進(jìn)行的進(jìn)一步研宄表明，性交后給予的多種劑量的左炔諾孕酮提供與 避孕套和其他通常使用的屏障法（參見例如：聯(lián)合國(guó)開發(fā)計(jì)劃署/聯(lián)合國(guó)人口基金/世 界衛(wèi)生組織/世界銀行人類生殖研宄、發(fā)展和研宄培訓(xùn)特別規(guī)劃；排卵后生育調(diào)節(jié)方法工 作組；"Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception "，Contraception 2000;61:303-308)效果基本相當(dāng)?shù)谋?孕保護(hù)。
[0019] 此外，Brache等人研宄了性交前即單次經(jīng)陰道給予左炔諾孕酮凝膠對(duì)排卵的影響 (Brache 等人，EmpfSngnisverhiitung，2007 ;76:111-116) 〇
[0020] WO 2010/119030 (Ulmann等人）中也提議經(jīng)陰道施用左炔諾孕酮或甲基炔諾酮用 于按需避孕。其中，認(rèn)為優(yōu)選通過在性交前24小時(shí)使用的陰道環(huán)來給予活性成分。其中也 提議以口服、經(jīng)皮、經(jīng)口腔、舌下、腸胃外和直腸途徑給藥。然而，Ullmann聲稱的劑量范圍 是緊急避孕所使用的劑量范圍（750-1500 μ g LNG)。
[0021] W02007/045513 (Schering AG)記載了用于"按需"避孕的含有孕激素（尤其是左 炔諾孕酮）和炔雌醇的貼劑，其中活性成分經(jīng)皮給藥。
[0022] 如例如在EP 2445491中記載的，用于緊急避孕的其他藥物制劑，除激素外還含有 COX抑制劑，目的是進(jìn)一步增強(qiáng)該制劑的功效。
[0023] 然而，記載在文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中的用于按需激素避孕的所有方法 實(shí)際上都失敗了，這是由于實(shí)際上這些所記載的方法沒有提供通過定期服 2 Raymond等人_ Ohstet Gynec(丨I 2011; ΙΠ : 673_8丨· 用含激素"丸劑"所實(shí)現(xiàn)的避孕可靠 3http://f100 0.com/717797870 (2012 年 10 月]7 日訪問）· 性。這可特別由以下事實(shí)來解釋：活性成分抑制排卵的作用僅發(fā)生在服用所述制劑后一定 時(shí)間，意味著不能真正使用嚴(yán)格意義上的術(shù)語"按需"制劑。因此，如果要達(dá)到與定期服用丸 劑相似的功效，原則上需要在性交前至少1至2天服用該制劑。然而，即使接受了該缺點(diǎn)， 如此早采取的單次