專利名稱：包含β－阻滯劑的眼用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含β-阻滯劑的眼用組合物。
包含β-阻滯劑的眼用組合物用于治療眼高壓和青光眼。所述組合物的實(shí)例包括以卡替洛爾、噻嗎洛爾、苯呋洛爾、美替洛爾、左布諾洛爾、吲哚洛爾或倍他洛爾為主藥的洗眼劑。這些溶液具有相對(duì)短的作用持續(xù)時(shí)間，因此在一天中，這些洗眼劑應(yīng)該重復(fù)給予。
此外，Cohen等人(控制釋放雜志，44,201,1997)提出了包含藻酸鈉和高濃度古洛糖醛酸的匹魯卡品水溶液，當(dāng)將該溶液應(yīng)用于眼睛時(shí)，它形成凝膠(顯然，這是由于淚液中存在的鈣離子的作用)并因此可獲得延長(zhǎng)的作用時(shí)間。
然而本文作者觀察到，如果將該系統(tǒng)應(yīng)用于β-阻滯劑，也就是說(shuō)將β-阻滯劑加到藻酸鈉溶液中，當(dāng)將該溶液應(yīng)用于眼睛后未得到延長(zhǎng)的作用。
另一方面，本文作者發(fā)現(xiàn)，如果將β-阻滯劑加到包含藻酸并且通過(guò)加入堿金屬堿使pH增加的組合物水溶液中，那么可得到在給藥后可獲得延長(zhǎng)作用的溶液并且該溶液因此使得每天可單次給藥。
因此，本發(fā)明的目的是提供包含β-阻滯劑溶液的眼用組合物，該組合物是通過(guò)在藻酸存在下，將β-阻滯劑溶解在水中并且加入堿金屬堿以便得到pH6-8的溶液獲得的。
本發(fā)明的主題也包括制備眼用組合物的方法，所述方法包括在藻酸存在下，將β-阻滯劑溶解在水中并且加入堿金屬堿以便使溶液的pH值為6-8。
優(yōu)選地，所述藻酸是含至少40％并且優(yōu)選至少65％古洛糖醛酸的藻酸，例如含65％-75％古洛糖醛酸的藻酸。
該組合物中存在的β-阻滯劑可特別選自卡替洛爾、噻嗎洛爾、苯呋洛爾、美替洛爾、左布諾洛爾、吲哚洛爾或倍他洛爾。
通常，將β-阻滯劑以與可藥用酸的鹽形式加入。
通常，它們以最終組合物重量0.01-5％并且優(yōu)選0.1-2％(以堿的形式表示)的濃度存在。
以最終組合物重量0.01-5％并且優(yōu)選0.1-2％的濃度使用所述藻酸。
通常，藻酸/β-阻滯劑(以堿的形式表示)的重量比為0.1-20并且優(yōu)選0.2-10。
所述堿金屬堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬的堿性鹽并且優(yōu)選地是氫氧化鈉。
另外，所述組合物中可包含緩沖劑混合物如磷酸鹽緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、穩(wěn)定劑如抗氧化劑和/或螯合劑(例如EDTA)以及防腐劑如苯扎氯銨。
下面將提供用于證明本發(fā)明組合物作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
1)、用卡替洛爾進(jìn)行的比較實(shí)驗(yàn)所使用的方法如下方法1將藻酸懸浮在約50ml純化水中并將鹽酸卡替洛爾溶解在其中。然后將pH值調(diào)至接近3。
加入磷酸鹽緩沖劑(0.1g磷酸氫二鈉十二水合物和0.04g磷酸二氫鈉二水合物)，再加入氯化鈉。然后將pH值調(diào)至接近3.5。
用1N氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至6.8并將苯扎氯銨(0.005g)加入其中。
通過(guò)加入純化水將最終體積調(diào)至100ml。
方法2將藻酸鈉溶解在大約50ml純化水中，將pH值調(diào)至接近8。
將鹽酸卡替洛爾(2g)、磷酸鹽緩沖劑和氯化鈉溶解在40ml純化水中(該溶液的pH值接近6.8)。
將該溶液加到藻酸鈉的水溶液中并通過(guò)加入稀鹽酸將pH值調(diào)至6.8。
將苯扎氯銨(0.005g)加入其中并通過(guò)加入純化水將最終體積調(diào)至100ml。
方法3將藻酸懸浮在大約50ml純化水中，然后通過(guò)加入1N氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至8。
將鹽酸卡替洛爾(2g)、磷酸鹽緩沖劑和氯化鈉溶解在40ml純化水中(該溶液的pH值接近6.8)。
將該后配制的溶液加到中和藻酸溶液中并通過(guò)加入稀鹽酸將pH調(diào)值至6.8。
將苯扎氯銨(0.005g)加入其中并通過(guò)加入純化水將最終體積調(diào)至100ml。
在誘發(fā)的兔子眼高壓模型中測(cè)試這些組合物。
動(dòng)物該實(shí)驗(yàn)使用來(lái)自法國(guó)Charles River Breeding Farm(St Aubin lesElbeuf,76140 Cleon)并且至少在動(dòng)物房(溫度19±2℃，相對(duì)濕度55±10％，照明12小時(shí)白晝-12小時(shí)黑夜)適應(yīng)5天的新西蘭雄性白化兔進(jìn)行。
由眼房水超載引起眼高壓在實(shí)驗(yàn)前一天將動(dòng)物禁食。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，讓動(dòng)物習(xí)慣于被關(guān)禁在籠子中并且習(xí)慣于眼內(nèi)壓(IOP)的測(cè)定直至獲得穩(wěn)定的基值。不必預(yù)先局部麻醉，借助于ALCON等光程呼吸記錄器(aplanationpneumatonograph)或MENTOR_呼吸記錄器(pneumatonometer)(model30 Classic)來(lái)測(cè)定IOP。
然后，在眼房水超載前的各時(shí)間，將試驗(yàn)用的眼用制劑以25μl的體積滴到試驗(yàn)兔的一只眼中另一只眼睛不接受治療并用作對(duì)照。
通過(guò)在37℃下經(jīng)口給予水(在30秒內(nèi)以70ml/kg的量給予；體重大于3kg的白兔共需要給予200ml)誘發(fā)兩眼實(shí)驗(yàn)性眼高壓。在眼房水超載前和在眼房水超載后每隔10分鐘測(cè)定兩眼的IOP，共測(cè)定1小時(shí)。
通過(guò)在實(shí)驗(yàn)性眼高壓峰值時(shí)測(cè)定的治療眼和對(duì)照眼IOP的增加來(lái)計(jì)算試驗(yàn)用制劑的降眼壓活性；該活性可用眼高壓抑制百分?jǐn)?shù)來(lái)表示(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。
試驗(yàn)用制劑最大活性和作用持續(xù)時(shí)間的評(píng)價(jià)由眼房水超載誘發(fā)的眼高壓是急性壓力過(guò)高，因?yàn)樵谘鄯克d后平均1小時(shí)IOP恢復(fù)到其基值。因此，在單次實(shí)驗(yàn)中不能判斷試驗(yàn)用制劑降眼壓活性的峰值和作用持續(xù)時(shí)間；通過(guò)改變相對(duì)于眼房水超載的制劑給藥時(shí)間(預(yù)治療時(shí)間)進(jìn)行幾次實(shí)驗(yàn)，間接地獲得這兩個(gè)參數(shù)相當(dāng)精確的評(píng)價(jià)。
結(jié)果匯集于下表中。
表以兔眼房水超載誘發(fā)的眼高壓抑制百分?jǐn)?shù)表示的降眼壓活性
*()方法**()動(dòng)物數(shù)G古洛糖醛酸含量LVG低粘度；MVG中粘度以2％鹽酸卡替洛爾為主藥并且不含藻酸衍生物的眼用溶液(組合物1)在預(yù)治療8小時(shí)后不再具有任何活性。
本發(fā)明相應(yīng)的含1％藻酸(含65-75％古洛糖醛酸的藻酸)的眼用組合物(組合物2)在8小時(shí)時(shí)仍然具有顯著的眼高壓抑制作用。
使用含39％古洛糖醛酸的1％藻酸導(dǎo)致2％鹽酸卡替洛爾組合物(組合物3)在8小時(shí)時(shí)引起的降低眼高壓作用比含1％藻酸并且其中含65-75％古洛糖醛酸的組合物低。
使用含65-75％古洛糖醛酸的1％藻酸鈉不可能獲得在預(yù)治療8小時(shí)后顯示眼高壓抑制作用的2％鹽酸卡替洛爾眼用組合物。這些結(jié)果是在含有低粘度和中粘度的藻酸鈉(組合物4和5)時(shí)觀察到的。
在制備眼用組合物過(guò)程中，如果在加入鹽酸卡替洛爾前通過(guò)加入氫氧化鈉至pH 8使得藻酸(粘度為1％)成鹽，那么在預(yù)治療8小時(shí)后不能觀察到對(duì)誘導(dǎo)的眼高壓的抑制作用(組合物6)。用含65-75％古洛糖醛酸的藻酸現(xiàn)場(chǎng)制備藻酸鹽使得不可能獲得由組合物2觀察到的藥理學(xué)作用。
2)、用卡替洛爾外的其它β-阻斷劑進(jìn)行試驗(yàn)a)、噻嗎洛爾當(dāng)使用含高濃度古洛糖醛酸(G大于65％)的藻酸時(shí)，研究按照方法1制備的制劑中濃度為0.5％的噻嗎洛爾(以堿的形式表示；即含0.683％的馬來(lái)酸噻嗎洛爾)的作為藻酸濃度(以相對(duì)最終組合物重量的％表示)函數(shù)的降眼壓活性。以兔眼房水超載誘發(fā)的眼高壓抑制百分?jǐn)?shù)表示的降眼壓活性
*含有以堿形式表示的0.5％噻嗎洛爾的商業(yè)洗眼劑商業(yè)參比洗眼劑在預(yù)治療8小時(shí)后不再具有任何活性。另一方面，當(dāng)所述組合物中含藻酸時(shí)，所述作用延長(zhǎng)。
b)、吲哚洛爾用濃度為1％并且以堿形式使用的吲哚洛爾進(jìn)行類(lèi)似的研究。
*含有1％吲哚洛爾的商業(yè)洗眼劑商業(yè)參比洗眼劑在預(yù)治療4小時(shí)后不再具有任何活性。
加入藻酸使得可增加1％吲哚洛爾的作用持續(xù)時(shí)間。
3)、用卡替洛爾進(jìn)行的其它實(shí)驗(yàn)在鹽酸卡替洛爾的各種濃度下研究作為藻酸濃度函數(shù)的卡替洛爾降眼壓活性所述濃度為0.5％-1％和2％(即以堿形式表示分別0.44％-0.89和1.78％)。
結(jié)果列于下列三個(gè)表中，與不含藻酸但含0.5％-1％和2％鹽酸卡替洛爾的商業(yè)洗眼劑進(jìn)行比較。0.5％鹽酸卡替洛爾
1％鹽酸卡替洛爾
2％鹽酸卡替洛爾
權(quán)利要求
1.包含β-阻滯劑溶液的眼用組合物，該組合物通過(guò)在藻酸存在下，將β-阻滯劑溶解在水中并且加入堿金屬堿以便得到pH6-8的溶液來(lái)獲得。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藻酸中至少含40％的古洛糖醛酸。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述藻酸中至少含65％的古洛糖醛酸。
4.權(quán)利要求1-3的任一組合物，其中所述β-阻滯劑選自卡替洛爾，噻嗎洛爾和吲哚洛爾。
5.權(quán)利要求1-4的任一組合物，其中所述β-阻滯劑以重量計(jì)的0.01-5％的濃度存在。
6.權(quán)利要求1-5的任一組合物，其中所述藻酸以重量計(jì)的0.01-5％的濃度存在。
7.權(quán)利要求1-6的任一組合物，其中所述藻酸/β-阻滯劑的重量比為0.1-20。
8.權(quán)利要求7的任一組合物，其中所述藻酸/β-阻滯劑的重量比為0.2-10。
9.制備眼用組合物的方法，它包括在藻酸存在下，將β-阻滯劑溶解在水中并且加入堿金屬堿以調(diào)節(jié)溶液的pH值為6-8。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含β－阻滯劑溶液的眼用組合物,所述組合物是通過(guò)在藻酸存在下,將β－阻滯劑溶解在水中并且加入堿金屬堿以便得到pH6—8的溶液獲得的。所述組合物具有長(zhǎng)作用時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1297359SQ9980508
公開(kāi)日2001年5月30日 申請(qǐng)日期1999年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者F·莫里, E·拉圖爾, C·考奎里特 申請(qǐng)人:沙文實(shí)驗(yàn)室股份有限公司