一種新型鈣離子選擇性螯合劑及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物化合物及其制備方法和用途，更特別地涉及一種新型的鈣離 子選擇性螯合劑及其制備方法和用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在細(xì)胞死亡的多個(gè)原因中，缺血、缺氧是人體急性細(xì)胞大面積死亡的主要原因，這 導(dǎo)致了多種嚴(yán)重疾病的發(fā)生，如缺血性中風(fēng)、心肌梗塞導(dǎo)致腦細(xì)胞、心肌細(xì)胞死亡等。
[0003] 近年來，由于科學(xué)家的深入研究和大量努力，對(duì)于與缺血、缺氧相關(guān)的細(xì)胞死亡機(jī) 制的研究也有了一定的進(jìn)展，這為研制、開發(fā)能夠避免細(xì)胞死亡的藥物指引了方向，也提供 了理論基礎(chǔ)和現(xiàn)實(shí)依據(jù)。
[0004] 在細(xì)胞死亡過程中，細(xì)胞內(nèi)鈣過量在導(dǎo)致細(xì)胞死亡一個(gè)重要原因。因此，降低細(xì)胞 內(nèi)游離鈣的濃度，減輕和/或消除鈣過量，在理論上可以減輕細(xì)胞損傷，從而減少梗塞壞死 的程度，這是減少死亡率和致殘程度的重要途徑。
[0005]BAPTA(1，2-雙（2-氨基苯氧基）乙烷-N，N，N'，N' -四乙酸）是一種無毒的鈣離 子選擇性螯合劑與指示劑，它的螯合單位和m)TA(乙二胺四乙酸）是類似的，同時(shí)BAPTA在 生理pH下不容易被質(zhì)子化，也正由于其不受質(zhì)子的干擾的有點(diǎn)，從而使得它對(duì)鈣離子的螯 合率要遠(yuǎn)優(yōu)異于EGTA(乙二醇雙-(2-氨基乙基）四乙酸）。
[0006]所述BAPTA最初是由 1980 年Tsien等（TsienRY等，Biochemistry， 1980, 19(11) :2396)在對(duì)鈣離子最佳選擇性結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上向EDTA中引入芳香發(fā)色團(tuán)而得 到的，通過苯環(huán)的引入而保持了對(duì)鈣離子的高選擇性，在生理?xiàng)l件下可以完全離子化，因而 與鈣離子絡(luò)合不受PH值變化的影響，結(jié)合鈣離子的速度也得以大大提高。
[0007] 但另一方面，雖然BAPTA是一種性能優(yōu)良的鈣離子絡(luò)合劑，但也正由于其具有高 離解性能，從而使其不能透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮藥效。為了克服該缺陷，曾經(jīng)使用微 注射法引入細(xì)胞，但這只是基礎(chǔ)理論研究，實(shí)驗(yàn)方法非常困難，使用也極為不便，無法得以 實(shí)際應(yīng)用，更有其是無法在醫(yī)藥治療領(lǐng)域得到應(yīng)用。
[0008] 此外，雖然Tsien、楊利蘋等多位學(xué)者對(duì)于BAPTA衍生物進(jìn)行了一定的研究試圖改 善其脂溶性，使其更容易透過細(xì)胞膜。
[0009] 此外，CN103288664A公開了一種BAPTA衍生物，該化合物具有良好的各種藥物活 性抑制作用，例如能夠抑制異丙腎上腺引起的血清肌酸激酶活性的升高等，從而可用來治 療多種疾病。
[0010] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在了多種BAPTA衍生物，但對(duì)于新型BAPTA衍生 物仍存在繼續(xù)研發(fā)的必要和需求，這在藥物領(lǐng)域具有非常重要的藥理和藥動(dòng)學(xué)意義及經(jīng)濟(jì) 價(jià)值，而且也正是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)所在和動(dòng)力所倚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 如上所述，為提供一種新型的鈣離子選擇性螯合劑及其制備方法和用途，本發(fā)明 人對(duì)此進(jìn)行了深入的研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，第一方面，本發(fā)明涉及一種下式（I)所示新型鈣離子選擇性螯合劑，其 結(jié)構(gòu)式如下：
[0013]
[0014] 其中，R1、私各自獨(dú)立地選自H、鹵素、C i 5烷基、C i 5烷氧基或羥基。
[0015] 在本發(fā)明的所述式（I)化合物中，除非另有規(guī)定，自始至終，C15烷基的含義是指 具有1至5個(gè)碳原子的支鏈或者直鏈的烷基，其包括了 C1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基或 C5烷基，非限定性地例如可以為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊 基、異戊基等等。
[0016] 在本發(fā)明的所述式（I)化合物中，除非另有規(guī)定，自始至終，C15烷氧基的含義是 指上述C 15烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述式（I)化合物中，除非另有規(guī)定，自始至終，鹵素是指鹵族元素， 非限定性地例如可以為氟、氯、溴或碘。
[0018] 在本發(fā)明的所述式（I)化合物中，所述式（I)化合物最優(yōu)選為下式（II)化合物：
[0019]
[0020] 第二方面，本發(fā)明涉及所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法，所述 制備方法如下：
[0021] 在有機(jī)溶劑中，于催化劑和芳香酸促進(jìn)劑存在下，下式（III)化合物與下式（IV) 化合物反應(yīng)，從而得到所述式（I)化合物，
[0022]
[0023] 其中，&、R2如上所定義。
[0024] 其中，當(dāng)札、私為H時(shí)，所得到的化合物即為上式（II)化合物。
[0025] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，作為原料的式 (III)化合物屬于已知化合物，其制備方法例如可見CN103288664A，具體合成方法在此不 再 贅述。
[0026] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，所述催化劑是按 照如下制備方法制得的：
[0027] (1)將SBA-15介孔分子篩在500-550°C下煅燒20-40分鐘，然后自然冷卻至室溫， 得到一次處理分子篩；
[0028] (2)將一次處理分子篩放置于500°C的水蒸氣氣氛中放置60-80分鐘，得到二次處 理分子篩；
[0029] (3)將二次處理分子篩和離子液體加入到溶劑中，于40_50°C下充分?jǐn)嚢杌旌?-8 小時(shí)，然后過濾，將所得固體物用去離子水洗滌2-3次，然后真空干燥，即得所述催化劑。
[0030] 其中，在步驟⑴中，所述SBA-15介孔分子篩是公知物質(zhì)，在此不再一一贅述；將 其在500-550°C下煅燒20-40分鐘，例如可在500°C、520°C、540°C或550°C下煅燒20分鐘、 30分鐘或40分鐘。
[0031] 其中，在步驟（2)中，通過將一次處理分子篩放置在高溫水蒸氣氣氛中，從而可使 用高溫水蒸氣對(duì)分子篩的內(nèi)部孔道進(jìn)行進(jìn)一步的處理。
[0032] 其中，在步驟（3)中，所述離子液體選自1-(4-二乙?；獗交?3_甲基咪唑 四氟硼酸鹽、1-甲基-3-磺酸丙基咪唑硫酸氫鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑磷酸二氫鹽、 N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二磺酸丙基丙二胺硫酸氫鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸 鹽中的任意一種，最優(yōu)選為N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二磺酸丙基丙二胺硫酸氫鹽。
[0033] 其中，在步驟（3)中，所述溶劑為乙酸乙酯、氯仿、丙酮、苯、甲苯等中的任何一種， 該溶劑的用量并沒有特別的限定，只要便于操作和后處理即可，熟練技術(shù)人員可進(jìn)行合適 選擇。
[0034] 其中，在步驟（3)中，所述二次處理分子篩與離子液體的質(zhì)量比為1:0. 4-0. 6,例 如為 1:0. 4、1:0. 5 或 1:0. 6。
[0035] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，所述有機(jī)溶劑為 第一組分與第二組分構(gòu)成的雙組分混合溶劑，其中第一組分與第二組分的體積比為1:2-3， 例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0036] 其中，第一組分為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、N-甲基吡咯烷 酮（NMP)、甲苯、苯中的任意一種，最優(yōu)選為DMS0;
[0037]其中，第二組分為聚乙烯醇200 (PEG-200)、15-冠-6或三丁基胺中的任意一種，最 優(yōu)選為PEG-200。
[0038] 其中，該有機(jī)溶劑的用量并沒有特別的限定，只要便于后續(xù)的操作和后處理即可， 本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可進(jìn)行合適選擇，在此不再一一贅述。
[0039] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，所述芳香酸促進(jìn) 劑為苯甲酸、苯乙酸、對(duì)巰基苯甲酸或3-硝基苯甲酸中的任意一種，最優(yōu)選為3-硝基苯