專利名稱:具有β-受體阻滯劑性質的新的對位取代的3-苯氧基-1-哌啶羰基氨烷基氨基-丙醇-2-S的制作方法
本發(fā)明涉及新的β-受體阻滯劑類化合物及其制備工藝。這類新化合物的目的是用于治療高血壓、局部缺血性心臟病、青光眼及一些β-受體阻滯劑會起有益作用的其它可能適應癥。
自六十年代初期以來，開發(fā)了許多β-受體阻滯劑類化合物。這些化合物通常分為二類一類對β1-受體有一定程度的選擇性活性;另一類基本上在各種β-受體之間無選擇性活性。這兩類化合物中，有些化合物發(fā)現(xiàn)或多或少具有明顯的內在擬交感作用(β-興奮作用)活性;而另一些化合物基本上設有這種興奮活性。許多這些已知的化合物，特別是被開發(fā)成為藥物的大多數(shù)化合物均具有共同的結構。
這里，R為具分支的低級烷基，如異丙基或叔丁基或偶為一取代的低級烷基。Ar是芳香或芳香雜環(huán)基，有代表性的是在4和/或2位有脂肪或雜脂肪族烴取代的苯基，該脂肪或雜脂肪族烴可被進一步取代或含鹵原子?；鶊FAr的改變可通過參考已知化合物如烯丙洛爾(心得舒)、阿替洛爾(氨酰心安)、倍他索洛爾、Celiprolol、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾(心得平)、pafenolol、吲哚洛爾(心得靜)、普萘洛爾(心得安)、索他洛爾、噻嗎洛爾來說明。
本發(fā)明目的是得到一強的β-腎上腺素受體阻滯劑，其特征是對外周β1-腎上腺素受體有高度的選擇性親和力并且長效。本發(fā)明包括有中等程度內在擬交感作用活性化合物和沒有任何受體-興奮作用的化合物。
一個有高度選擇性的β1受體阻滯劑的優(yōu)點在于較少引起β2-阻滯作用，在高劑量時這種β2-阻滯作用是一種不希望的副作用。在一些情況下，如在顯著的心搏徐緩和預期發(fā)生心力衰竭時，具有中等程度的部分激動劑活性的β1選擇性阻滯劑據(jù)信在治療上是有好處的。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了下列通式的化合物，
其中，當R1為氫時，對β1受體具有特別高的和選擇性的親和力，當R1為?；?br> 時，它可通過生物轉化產生式Ⅰ化合物(其R1為氫，并在轉化后顯示出它們的活性。
本發(fā)明的核心在于提供側鏈。
該側鏈能與各種已知化合物中為有用的芳香或芳香雜環(huán)基Ar相連，而哌啶基上的OH亦可被酯化。這樣，式Ⅰ中Ar是方法中已知的芳香基或芳香雜環(huán)基。除上述外，另一組Ar及特指的Ar基可提供具有特別優(yōu)點的化合物，尤其是當Ar用結構式Ⅰa定義時。
其中m為整數(shù)0或1，n為整數(shù)1到3，假如n為整數(shù)2或3，則m是1且R2是-O-R3，-O-(CH2)qO-R3，吡唑基或
基，這里q為整數(shù)2或3，R3為具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或是具有4-8個碳原子的環(huán)烷基烷基，X為N或C-R，其中R是H，CN或OCH3。在?；?br> 中，P為整數(shù)0或1;R4為脂族基、環(huán)脂族基或芳香基例如含有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基或含有3-20個碳原子的環(huán)烷基烷基、苯基、苯氧基、苯氧甲基、芐基或苯乙基。上述每個基團中均可被取代和/或被插入雜原子。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式Ⅰ中的那些化合物，其中x是CH，特別是這些化合物，其中Ar為
而(O)m(CH2)n-R2是下述基團中的一個
式Ⅰ化合物中R1是氫時，它對外周β1-腎上腺素受體具有所希望的親和力。當化合物的R1是?；约翱赊D變?yōu)镽1是氫的化合物的其它前藥或生物前體化合物(它們均可被進一步的發(fā)明或應用一般知識加以設計)時，這些化合物在生命有機體中生物轉化成R1是H的化合物后，可顯示它們的活性，或在某種程度上它們自身就具有這種活性。
本發(fā)明化合物可作為堿或藥物學上合理的鹽的形式應用。
制備藥物學上合理的化合物的鹽可以使用的酸是氫鹵酸，硫酸，磷酸，硝酸，高氯酸，脂肪族的、脂環(huán)族的、芳香族的或雜環(huán)羧酸或磺酸，如甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，羥基乙酸，乳酸，蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，抗壞血酸，馬米酸，羥基馬米酸或焦酒石酸，苯乙酸，苯甲酸，對-氨基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，水楊酸或對-氨基水楊酸，棕櫚酸，甲磺酸，乙磺酸，羥基乙磺酸，亞乙基二磺酸，鹵苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸或對氨基苯磺酸，蛋氨酸，色氨酸，賴氨酸或精氨酸。
本發(fā)明化合物的制備簡述如下。為方便起見，結構式Ⅰ的
部分以RN表示。
在基團RN和Ar中，R1、R2、R3、R4和n是與特定的結構式相連系而被定義的。
結構式Ⅰ的化合物是按下述方法制得的a)將化合物Ⅱ或Ⅱa與化合物Ⅲ反應，
其中x1是羥基，z是羥基或有反應活性、酯化了的羥基，或x1和z一起形成環(huán)氧基。
當z為具反應活性，酯化了的羥基時，它特別是用強的無機酸酯化的羥基，無機酸最好是鹵氫酸如鹽酸、溴氫酸或碘氫酸;再就是硫酸或強的有機磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲苯磺酸。z最好是氯、溴、碘、甲磺?；?、三氟甲磺酰基或4-甲苯磺?；?。
在使用一有反應活性的酯作起始原料時，反應最好在堿性縮合劑和/或過量胺存在下進行。合適的堿性縮合劑是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀和堿金屬的醇化物如甲醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀。
當在使用化合物Ⅱ或Ⅱa，其中z是有反應活性的酯化了的羥基時，可能發(fā)生環(huán)閉合生成環(huán)氧化合物作為中間反應過程。當z和x1都是-OH時，反應在金屬催化劑如拉內鎳存在下進行。此反應最好在溶劑中進行，例如具有1-4個碳原子的烷醇，通過將反應物在上述溶劑中迴流足夠長的時間以得到預期化合物，一般為3-24小時。
b)將化合物Ⅳ(R1和R2的定義如上述)與化合物Ⅴ(z的定義如上述)反應反應最好在堿性縮合劑和/或過量胺存在下進行。合適的堿性縮合劑如堿的醇化物，最好是醇鈉或醇鉀，或堿的碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。
c)將化合物Ⅵ與化合物Ⅶ反應
這里X1的定義如上述，Z1為如上述定義的Z，但Z1不是羥基。
當用一有反應活性的酯作起始原料時，化合物Ⅵ用它的金屬苯酚鹽形式，如苯酚堿金屬鹽是合適的，最好的是苯酚鈉。反應也能在一種酸結合劑存在下進行，最好的是一縮合劑，它能形成一種鹽，如式Ⅵ化合物的堿金屬醇化物。
反應最好在一高壓釜中進行，用1到3個碳原子的烷醇作溶劑，于80到100℃加熱1到15小時。
d)將式Ⅸ的化合物與式x的化合物反應
(其中Z1的定義如上述)以生成式Ⅰ的化合物，其中Ar是結構式Ⅰa，而m為1。
在反應d中，具反應活性的羥基典型地被堿所活化。該反應d最好在極性非質子介質中進行。
e)將式ⅩⅤ化合物與式ⅩⅥ化合物反應
其中n的定義如上述，與丙醇相鄰的氮原子可帶一保護基如芐基。而式ⅩⅥ中，R3和R4的定義如上述，Y是一離去基團如鹵素、烷氧基、芳氧基或酰氧基。
f)從上述式Ⅰ的化合物中裂解掉一基團，然后再用芐基或取代的芐基在雜原子上作進一步取代。
g)轉化式ⅩⅦ化合物。
其中X0為含有一個或多個碳-碳不飽和基的基團并可通過飽和其中的每一個這種不飽和基而轉化成基團(O)m(CH2)n-R2。
h)還原式ⅩⅧ的席夫氏堿。
該還原按通常方式進行，如使用雙-輕金屬氫化物，使用氫化物如硼烷和甲酸，或用催化氫化如在拉內鎳存在下氫化。還原時，必須注意不影響其它基團。
i)將式ⅩⅪ化合物的羰基還原成羥基。
還原以常法進行，特別是使用如上所述的氫化物。還原也可在手性配位體存在下進行，這樣可得到不等量的對映體。還原還可用酶反應進行。
j)還原式ⅩⅫ，ⅩⅩⅢ化合物中的酰胺的羰基。
還原可按上述方式進行，使用復合金屬氫化物如氫化鋁鋰或氫化手二異丁基鋁。該反應適合在惰性溶劑例如醚類中進行，如乙醚或四氫呋喃。尤其當要求選擇性還原時，可使用復合的硼氫化物。
K)為了形成式Ⅰ中R1為?；?br> 的化合物，可將R1為H的相應化合物與結構式為
的酸或酸衍生物反應。
其中Z1是羥基或一個如上述定義的有反應活性的酯化了的羥基等反應活性基團。
取決于操作條件和起始原料，終產物可以游離型或它的酸加成鹽的形式得到，這些均已包括在本發(fā)明范圍內。這樣，可以得到例如堿性、中性或混合鹽以及半胺，一個半水合物或多水合物。新化合物的酸加成鹽可以用已知的方法例如使用堿性試劑如堿或離子交換劑轉化成游離化合物。另一方面，得到的游離堿又可與有機或無機酸生成鹽。在制備酸加成鹽時，最好使用能生成合適的藥物學上合理的鹽的酸，這些酸的例子在上面已經給出。
新化合物的這些或者其它的鹽，例如苦味酸鹽，可用作所得到的游離堿的純化劑。它們被轉化成鹽，然后分離，然后再次從鹽中釋放出堿。按照新化合物游離型和它們的鹽型之間的密切關系，從上述和下述就可以理解，如果可能并除非另有說明，對游離化合物的有關資料也應該同樣適用于相應的鹽。
由于本發(fā)明的新化合物至少具有一個不對稱碳原子，本發(fā)明包括化合物所有可能的異構體。取決于所選用的起始原料和工藝，新化合物可作為光學對映體或消旋體存在。或者，如果它們至少含有二個不對稱碳原子，則它們可作為異構體混合物(消旋混合物)存在。
根據(jù)組分的物理-化學性質不同得到的異構體混合物(消旋混合物)，可用例如色譜法和/或分步結晶法分離成為兩個立體異構(非對映的)的純的消旋體。
按已知方法可分離得到的消旋體，例如從光學活性溶劑中重結晶，用微生物，或與光學活性酸反應形成該化合物的鹽，然后利用非對映體中它們不同的溶解度等方法，分離所得到的鹽再在一種合適試劑作用下，從非對映體中游離出對映體。
適用的有效的光學活性酸為如L和D型酒石酸，雙-O-甲苯酰基-酒石酸，蘋果酸，扁桃酸，樟腦磺酸或喹寧酸。最好先分離出兩個對映體中活性較大的部分。此外，通過不對稱還原相應的酮基化合物也可得到兩個對映體中的另一個。
本發(fā)明使用的起始原料適合于上面介紹的方法，它能產生首先是所希望的最終產物的基團，特別是那些專門敘述和推薦的最終產品。
起始原料是已知的，或如果它們是新的，則可按照已知的制備方法得到。
臨床使用中，本發(fā)明化合物通常是口服、直腸或注射給藥，制劑中含有的活性成分可以是游離堿或藥物學上合理的、無毒的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、氨基磺酸鹽等，或與藥物載體組成復方。
載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑或膠囊。這些藥物制劑是發(fā)明的另一個目的。通?；钚曰衔锏牧渴侵苿┲亓康?.1%到10%，對注射劑合適的量為制劑重量的0.5%到20%;對口服制劑為制劑重量的2%到50%。
在制備含有本發(fā)明化合物的藥物制劑時，對口服給藥劑量單位的劑型來說，將所選的化合物與固體、粉狀載體相混合，如與乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇，淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉，纖維素衍生物或明膠以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇蠟等混合，壓成片。如果需要包衣片，上面制得的核可包上一層濃的糖溶液，此糖溶液可含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等。此外，片劑亦可包上溶于易揮發(fā)的有機溶劑或溶劑混合物中的硝基纖維素。為了易于區(qū)別含有不同活性化合物或不同劑量活性化合物的各種片劑，可在包衣中加入染料。
在制備由明膠和甘油所組成的軟明膠膠囊(珍珠形，封閉膠囊)，或制備類似的封閉膠囊時，將活性化合物與植物油混合。硬膠囊可含有活性化合物與固體、粉狀載體如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉(如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)，纖維素衍生物或明膠相結合的顆粒劑。
用于直腸給藥的劑型可做成栓劑，它含有的活性物質與中性脂肪基質成一混合物，或者做成明膠-直腸膠囊，這種膠囊含有的活性物質與植物油或石臘油組成的混合物。
用于口服給藥的液體制劑可做成糖漿或懸浮液的形式，如含有約0.2%到20%(重量)的活性物質的溶液，剩余部分是由糖和乙醇、水、甘油、丙二醇的混合物所組成。如果需要，這種液體制劑亦可含有著色劑、調味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素。
胃腸外給藥的注射溶液可以做成活性化合物的水溶性的藥物學上合理的鹽的水溶液，濃度最好是約0.1%到10%(重量)，這些溶液可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑并適于制成不同劑量單位的安瓿。
按照已知方法制備口服用藥片。
活性物質的每日劑量是依照給藥方式不同而改變的，但一般來說，口服給藥每天為20～500毫克;靜脈給藥每天為10～200毫克。治療青光眼的推薦劑量為每只患眼中每次1滴(50～100微升)，每天1～2次，每毫升滴眼液含1～10毫克活性物質。
下面將闡明本發(fā)明的原則和適應范圍，但并不以此為限。溫度用攝氏度表示。結構式見附表1～3。
實例1.制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(3-(環(huán)丙基甲氧基)丙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)將12.9克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和2.3克氫氧化鈉在100毫升乙醇中于60℃攪拌1小時。然后在2小時內加入6克的3-(4-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-丙基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷在50毫升乙醇中的溶液。生成的混合物于60℃攪拌過夜，蒸發(fā)至干，溶于二氯甲烷，并用水提取三次，蒸發(fā)至干。殘留物在320克硅膠60柱上進行層析。最先用二氯甲烷/甲醇(10∶1)混合液洗脫柱，將開始的600毫升棄去。然后收集各餾份，每100毫升1份。收集18份以后流動相中的甲醇量增加至25%。第30～36份餾份中含有所需的產品。蒸發(fā)后殘留物從乙腈中重結晶。得到2.5克。熔點89℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例2.制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(環(huán)丁基甲氧基)乙基)苯氧基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)將12.77克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和2.28克氫氧化鈉在150毫升乙醇中攪拌4小時。然后加5.1克3-(4-(2-(環(huán)丁基甲氧基)乙基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷。此混合物于50℃攪拌三天，過濾，蒸發(fā)，硅膠柱層析，并用甲醇/二氯甲烷作為流動相，最后用純的甲醇。得到2.54克。熔點92℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例3 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-
啶羧酰胺(方法a)將7.6克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和1.36克氫氧化鈉在乙醇中于60℃攪拌1小時。然后在3小時內加入4.0克3-(4-(2-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷在40毫升乙醇中的溶液。生成的混合物于60℃攪拌11小時，蒸發(fā)，溶于二氯甲烷，用水洗三次，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在320克硅膠60柱進行層析，最先用1升含20%甲醇的二氯甲烷洗脫，然后用1升含40%甲醇的二氯甲烷洗脫，收集隨后的1.4升，并蒸發(fā)。殘留物用二異丙醚處理析出結晶。得到2.3克。熔點81℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例4 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)將11.2克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和2克氫氧化鈉在100毫升異丙醇中于50℃攪拌1小時。然后在2小時內加入5克3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙基)-苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷在50毫升異丙醇中的溶液。生成的混合物于50℃攪拌過夜，蒸發(fā)，溶于2N鹽酸中，并用乙醚提取。水層用二氯甲烷提取三次，有機相用10N氫氧化鈉取理，用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。按照例3步驟將殘留物在320克硅膠60柱進行層析。得1克。熔點94℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例5 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法1)將5.2克N-(芐基)-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)苯氧基羧酰胺和1.4克4-羥基哌啶在75毫升甲苯中于80℃攪拌45小時。此反應混合物用稀氫氧化鈉液提取二次并用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物溶于150毫升乙醇中，然后加入鈀-炭催化劑后，將此混合物氫化2小時(250毫升氫氣)。過濾此反應混合物并蒸發(fā)。殘留物按常法用硅膠和甲醇與二氯甲烷混合液層析。然后蒸發(fā)溶劑，殘留物用異丙醚甲醇(4∶1)混合溶劑結晶，得到1.42克。熔點86℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例6 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基-1-哌啶羧酰胺(方法1)將10克N-(芐基)-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)苯氧基羧酰胺和2.1克4-羥基哌啶在100毫升甲苯中于100℃反應8小時。然后將此混合物溶于二氯甲烷中，并用2M氫氧化鈉提取2次，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物用活性炭處理，過濾，于300毫升乙醇中用5%鈀-炭進行氫化，吸收540毫升氫氣之后，將溶液過濾并蒸發(fā)。殘留物溶于異丙醇和乙醇(3∶1)的混合液中，過濾后產品結晶析出，過濾。得6.3克。熔點101℃(堿)。用核磁共振進一步確定其結構。
實例7 制備4-羥基-N-(2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基-1-哌啶羧酰胺(方法a)將1.47克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽在15毫升乙醇中回流至澄清。然后加入0.45毫升15M氫氧化鈉溶液，再加入1.26克3-(4-(2-環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)苯氧基)-(S)-2-羥丙基-甲磺酸酯在15毫升乙醇中的溶液。該反應混合物于45℃反應2天。然后將此混合物過濾，蒸發(fā)并溶于水中，用二氯甲烷在PH10下提取，然后有機層在pH3(硫酸調節(jié))下用水提取，水相用醋酸乙酯提取，將此水相堿化到pH10并用二氯甲烷提取，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。得到0.7克。熔點83℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例8 制備N-(2-((3-(4-(2-氨基-2-氧乙基)苯氧基)-2-羥丙基)氨基)乙基)-4-羥基-1-哌啶羧酰胺(方法a)將8.47克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和1.516克氫氧化鈉于200毫升乙醇中攪拌3小時，加入3.9克3-(4-(氨基甲酰甲基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷。生成的混合物于50～55℃反應三天。將生成的混合物過濾并蒸發(fā)。殘留物按常法于硅膠上用甲醇/二氯甲烷作為流動相，最終用純的甲醇作為流動相層析。將溶劑蒸發(fā)后，此殘留物從乙醚中析出結晶。得1.0克。熔點105℃。用核磁共振分析確定其結構。
實例9 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯(方法e)將2.08克N-芐基-N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-羥基丙基胺，4-(2-甲基丙酰氧基)哌啶酰氯和1.7克碳酸鉀在30毫升二氯甲烷中反應二天。按常法對混合物進行后處理并在Altex柱(2.5×50厘米)進行層析，每份上柱量1.5克。流動相為2.5%甲醇的二氯甲烷。將1.26克純產品溶于50毫升乙醇中并氫化(鈀-炭)。然后將混合物過濾并蒸發(fā)。殘留物從醋酸乙酯和異丙醇(1∶1)的混合溶劑中重結晶。得到0.61克。熔點113℃。
實例10 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-苯氧乙酸酯(方法k)將10克N-(芐基)-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-4-羥基哌啶羧酰胺于100毫升二氯甲烷和2.96毫升吡啶中回流，并在15分鐘內加入3.45克苯氧乙酰氯的25毫升二氯甲烷液。將反應混合物回流1小時，然后用稀硫酸洗三次，再用稀碳酸鈉溶液洗二次。將有機層干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用硅膠及含有2～4%甲醇的二氯甲烷為流動相進行層析。得到5.2克。此產品溶于乙醇，用活性炭處理，過濾并在鈀-炭下氫化，該產物吸收了190毫升氫氣。將混合物過濾并蒸發(fā)。殘留物從異丙醇和乙醇(4∶1)的混合溶劑中結晶。得到2.6克。熔點87℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例11 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-苯基-碳酸酯(方法k)按照上面例10的方法用氯甲酸苯酯制備此標題化合物。得到0.5克。(從5.2克起始原料和1.72克氯甲酸苯酯)熔點92℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例12 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-苯丙酸酯(方法k)按照上面例10的方法用6.5克芐基保護的起始原料和2.22克3-苯丙酰氯作為起始原料制備標題化合物。得到0.5克。熔點87℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例13 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-乙基-碳酸酯(方法k)按照上面例10的方法用11.1克芐基保護的起始原料和2.14毫升氯甲酸乙酯作為起始原料制備此標題化合物。得到2克。熔點87℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例14 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-丁酸酯(方法k)按照上面例10的方法用7.25克芐基保護的起始原料和1.56克丁酰氯作為起始原料制備此標題化合物。得到1.2克。熔點81℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例15 制備1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基苯氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-己酸酯(方法k)按照上面例10的方法用4克芐基保護的起始原料和1.12毫升己酰氯作為起始原料制備此標題化合物。得到1.5克。熔點81℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例16 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙基)-2-甲氧基苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例2的方法制備此標題化合物。反應時間為12小時，溫度60℃。得到3.9克(52%)油狀產品。n20D＝1.5372。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例17 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例16的方法制備此標題化合物。產物從含有20%乙腈的二異丙醚中結晶。得到1.5克(18.8%)。熔點76℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例18 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丁基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)將18.6克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和3.0克氫氧化鈉在200毫升乙醇中于40℃攪拌3小時。然后加入8.97克3-(4-(2-(2-(環(huán)丁基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷于50毫升乙醇的溶液。此混合物于45℃攪拌3天。然后過濾，蒸發(fā)，并溶于氯仿中。然后用水將有機層洗2次，干燥，并蒸發(fā)。殘留物用醋酸乙酯/石油醚40/60混合溶劑重結晶。得到5.7克。熔點76℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例19 制備4-羥基-N-(2-(((R)-2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法e+f)將2.6克N-芐基-N-(2-氨乙基)-1-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基-3-氨基丙烷-(R)-2-醇和1.6克4-芐氧基哌啶碳酰氯于25毫升二氯甲烷和2毫升三乙胺中于室溫放置過夜。有機相用稀氫氧化鈉液洗，干燥，過濾，并蒸發(fā)。得到3.9克油狀產品，并將其溶于乙醇和2M鹽酸(至pH＝1)。加鈀炭，將混合物氫化，過濾并蒸發(fā)。殘留物用2M氫氧化鈉處理并用二氯甲烷提取，過濾，并蒸發(fā)。此混合物從1∶1醋酸乙酯和二異丙醚混合溶劑中結晶析出。將它溶于1M鹽酸，用乙醚洗二次，用10M氫氧化鈉堿化從而純化該結晶，濾出結晶，用水洗，干燥。得到1.29克。熔點93℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例20 制備4-羥基-N-(2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法e+f)按照上面例19方法制備此標題化合物，產品從醋酸乙酯中結晶，得到6.5克(72%)，熔點94℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例21 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)將7.0克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺鹽酸鹽和1.2克氫氧化鈉在乙醇中，于室溫攪拌2小時。然后加入3.1克3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷的30毫升乙醇液。將混合物于60℃攪拌過夜，過濾，并蒸發(fā)。殘留物溶于醋酸乙酯并用2M鹽酸提取，水相用醋酸乙酯洗滌。然后把水相調至pH7.5并用氯仿提取。然后再把pH調至10，此水相再用氯仿提取。將此步驟重復三次。然后將合并的氯仿相蒸發(fā)。殘留物從甲苯中重結晶。得到1.5克。熔點74℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例22 制備N-(2-((3-(4-(2-(2-(2-(氨基羰基)苯氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-羥丙基)氨基)乙基)-4-羥基-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例2的方法制備此標題化合物。反應時間6小時，溫度為60℃。產物從含有0.5%甲醇的乙腈混合溶劑中結晶析出。得到2.0克(25%)。熔點110℃(堿)。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例23 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙基)-3-氰基苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例2并以相同規(guī)模制備此標題化合物。得到2.7克油狀產品。n20D＝1.5545。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例24 制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯(方法e+f)將8.33克N-芐基-N-(2-氨乙基)-1-(4-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基-3-氨基丙烷-(S)-2-醇和4.67克4-(1-甲基乙基羰氧基)-哌啶碳酰氯和5.53克碳酸鉀于50毫升二氯甲烷中于室溫攪拌2天。反應混合物用水洗二次并蒸發(fā)。殘留物用800克硅膠層析。得到8.05克。取3.22克此產物溶于125毫升乙醇中，并在10%鈀-炭上氫化。吸收155毫升氫氣。過濾此混合物，蒸發(fā)。殘留物用醋酸乙酯結晶二次。得到1.63克。熔點84℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例25 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-(2-吡啶基氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例18方法制備此標題化合物。此產物從乙腈中結晶。得到1.4克(19.5%)。熔點75℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例26 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-(2-環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例18方法用22.4克N-2-氨乙基-4-羥基哌啶羧酰胺，4克氫氧化鈉和11.1克3-(4-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基)苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷反應制備此標題化合物。此產品用醋酸乙酯重結晶。得到4克。熔點72℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例27 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-4-((2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)甲基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例22方法制備此標題化合物。此產品從25%乙腈的二異丙醚中結晶。得到1.5克(15.3%)。熔點72℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例28 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例2方法制備此標題化合物。得到1.0克(6%)。熔點94℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例29 制備4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(2-((((1-甲基乙基)氨基)羰基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺(方法a)按照上面例2方法制備此標題化合物。得到3克(43%)，從乙醚中結晶。熔點117℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例30 制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基環(huán)己烷羧酸酯(方法e)按照上面例9方法用N-芐基-N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-(S)-羥丙胺(4.2克)和4-環(huán)己基羰氧基哌啶碳酰氯(2.1克)作為起始原料制備此標題化合物。得到2.9克黃色油。1HNMR(500MHz，CDCl3)。δ7.1 2H，6.8 2H，5.51H，4.9 1H，4.1 1H，3.9 2H，3.6 8H，3.3 4H，3.2 3H，2.8 7H，2.3 1H，1.9 2H，1.8 2H，1.7 2H，1.6 3H，1.4 2H，1.25 3H，1.05 1H，0.5 2H，0.2 2H。
實例31.制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2，2-二甲基丙酸酯(方法e)按照上面例9方法用N-芐基-N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-(S)-羥丙胺(5.0克)和4-(2，2-二甲基丙酰氧基)哌啶碳酰氯(2.8克)作為起始原料制備此標題化合物。得到3.0克黃色油。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.1 2H，6.8 2H，5.35 1H，4.85 1H，4.05 1H，3.9 2H，3.6 6H，3.5 2H，3.25 6H，3.2 6H，1.8 2H，1.6 2H，1.15 9H，1.05 1H，0.5 2H，0.2 2H。
實例32 制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-苯乙酸酯(方法e)按照上面例9方法用N-芐基-N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-(S)-羥丙胺(4.4克)和4-芐羰氧基哌啶碳酰氯(2.8克)作為起始原料制備此標題化合物。得到2.6克黃色油。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.3 2H，7.25 3H，7.1 2H，6.8 2H，5.55 1H，4.9 1H，4.1 1H，3.9 2H，3.6 8H，3.5 3H，3.3 4H，3.15 2H，2.8 3H，2.75 3H，1.75 2H，1.55 2H，1.05 1H，0.5 2H，0.2 2H。
實例33 制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2，3-二氯苯甲酸酯將2.5克N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-(S)-2-羥丙胺，25毫升干燥THF和0.92克二異丙基乙胺混和，并在攪拌下分次加入2.39克4-(2，3-二氯苯羰氧基)-哌啶碳酰氯。此混合物反應三小時后蒸發(fā)。殘留物溶于1∶1的二氯甲烷和乙醚混合溶劑中并用水洗，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干。重復進行此步合成，合并的殘留物用二氧化硅層析，二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作為流動相。得到0.9克。1HNMR(CDCl3，500MHz，鹽酸鹽)δ7.6 2H，7.25 1H，7.05 2H，6.8 2H，6.65 1H，5.2 1H，4.55 1H，4.05 1H，3.95 1H，3.7 4H，3.6 6H，3.4 3H，3.3 6H，2.8 2H，1.95 2H，1.8 2H，1.05 1H，0.55 2H，0.2 2H。
實例34 制備4-羥基-N-(2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(2-環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基-1-哌啶羧酰胺(方法1)
按照上面例5方法用N-(芐基)-N-(2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)苯氧基羧酰胺(13.0克)和4-羥基哌啶(3.27克)作為起始原料制備此標題化合物。得到3.1克。熔點77°～78℃。用核磁共振分析進一步確定其結構。
實例35 制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-己酸酯按照上面例9方法用N-芐基-N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-(S)-羥丙胺(4.5克)和4-己酰氧基哌啶碳酰氯(2.64克)作為起始原料制備此標題化合物。得到3.1克。熔點25～30℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.1 2H，6.8 2H，5.25 1H，4.9 1H，4.1 1H，3.95 2H，3.6 8H，3.35 2H，3.3 2H，3.2 2H，2.85 8H，2.3 2H，1.85 2H，1.6 4H，1.3 4H，1.1 1H，0.9 3H，0.5 2H，0.2 2H。
實例36 制備1-(((2-(((S)-2-羥基-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯按照上面例9方法用N-芐基-N-(2-氨乙基)-3-(4-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基)乙基)苯氧基)-2-(S)-羥丙胺(5克)和4-(2-甲基丙酰氧基)-哌啶碳酰氯(2.6克)作為起始原料制備此標題化合物。得到2.4克。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.1 2H，6.8 2H，6.25 1H，4.9 1H，4.0 2H，3.65 10H，3.3 4H，3.15 4H，2.8 2H，2.5 1H，1.85 2H，1.65 2H，1.15 6H，0.9 1H，0.55 2H，0.2 2H。
實例37制備注射液，將4-羥基-N-(2-((2-羥基-3-(4-(3-(環(huán)丙基甲氧基)丙基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1-哌啶羧酰胺鹽酸鹽(0.1克)，氯化鈉(0.8克)和抗壞血酸(0.1克)溶于足量蒸餾水中使成100毫升溶液。此溶液每毫升含有1毫克活性物質，將其分裝入安瓿并消毒。
實例38從下列成分制備含有2%(重量/容積)活性物質的糖漿劑1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)-乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯鹽酸鹽 2.0克糖精 0.6克糖 30.0克甘油 5.0克調味劑 0.1克乙醇96% 10.0毫升蒸餾水 加至100.0毫升將糖，糖精和氨鹽溶于60克溫水中，冷后加入甘油和溶于乙醇的調味劑溶液。然后加水使成100毫升。
實例39將1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯的鹽酸鹽(250克)與乳糖(175.8克)，馬鈴薯淀粉(169.7克)及膠體硅酸(32克)混和。此混合物用10%明膠溶液濕潤并通過12目篩制成顆粒。干燥后，將馬鈴薯淀粉(160克)，滑石(50克)與硬脂酸鎂(5克)混和，并將此混合物壓成每片含25毫克活性物質的片劑(10，000)。市售的這些片劑是帶刻痕的。當折斷時，能提供25毫克以外的其它劑量或該劑量的若干倍。
實例40從1-(((2-((2-羥基-3-(4-(2-(2-甲基丙氧基)乙氧基)苯氧基)丙基)氨基)乙基)氨基)羰基)-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯的鹽酸鹽(250克)，乳糖(175.9克)和聚乙烯基吡咯烷酮的醇溶液(25克)制備顆粒。經干燥步驟后，這些顆粒與滑石(25克)，馬鈴薯淀粉(40克)和硬脂酸鎂(2.50克)混和。然后壓成10，000個兩面凸的小片。這些小片首先用10%蟲膠醇溶液包衣，接著用含有蔗糖(45%)，阿拉伯膠(5%)，明膠(4%)和著色劑(0.2%)的水液包衣，在頭5次包衣以后，用滑石和糖粉灑在上面，然后用66%糖漿包衣，并用10%巴西棕櫚蠟的四氯化碳溶液拋光。
實例41制備具有下列成分的一種滴眼液活性化合物(例如實例26的化合物)1～10毫克
0.1M氫氧化鈉或0.1M鹽酸 調至pH7.4磷酸氫二鈉 12.97毫克磷酸二氫鈉 2H2O 3.57毫克潔爾滅 0.1毫克注射用水 加至1毫升實例42制備具有下列成分的一種滴眼液活性物質(例如實例26的化合物) 1～10毫克0.1M氫氧化鈉或0.1M鹽酸 調至pH7.4氯化鈉 9毫克潔爾滅 0.1毫克注射用水 加至1毫升
1.除另有說明外，為外消旋體2.除另有說明外，X為
CH
表1a
表2
1除另有說明外，為外消旋體
除另有說明外，為S-型異構體
權利要求
1.結構式Ⅰ的化合物。
其中R1是氫或?；?br>其中p為整數(shù)0或1，R4為可具取代的和/或可插入雜原子的脂族基、環(huán)脂族基或芳香基，Ar是方法中已知的芳香基或芳香雜環(huán)基。
2.按照權利要求
1的化合物，或該化合物藥物學上合理的鹽，其中Ar為基團Ⅰa，
其中m為整數(shù)0或1，n為整數(shù)1到3，假如n為整數(shù)2到3，則m為1，R2是-O-R3，-O-(CH2)qO-R3，吡唑基或
基，這里q為整數(shù)2到3，R3為具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有4-8個碳原子的環(huán)烷基烷基，X為N或C-R，其中R是H，CN或OCH3。
3.按照權利要求
2的化合物或其藥物學上合理的鹽，其中X是CH。
4.按照權利要求
3的化合物，其中基團
是
5.按照上述一項或多項權利要求
的化合物或其藥物學上合理的鹽，其中R1是氫或?；?br>，其中P為整數(shù)0或1，R4為含有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基或含有3-20個碳原子的環(huán)烷基烷基，苯基，苯氧基，苯氧甲基，芐基或苯乙基，這里每個R4基如有可能可帶有取代基和/或插入一個或多個雜原子。
6.按照權利要求
5的化合物或其藥物學上合理的鹽，其中R4是含有1-12個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或含有3-12個碳原子的環(huán)烷基烷基，這里每個基團如有可能可帶有取代基和/或被插入一個或多個雜原子，或是具有最多到12個碳原子的被取代的苯基、苯氧基、苯氧甲基、芐基或苯乙基。
7.按權利要求
1-6項中任一項定義的化合物，它實質上是純的S異構體。
8.制備式Ⅰ化合物或其藥物學上合理的鹽的方法，
其中R1是氫或?；?br>，其中P是整數(shù)0或1，R4是可被取代或被插入雜原子的脂族基、環(huán)脂族基或芳香基，其中Ar為方法中已知的芳香基或芳香雜環(huán)基，最好是基團Ⅰa，
其中m是整數(shù)0或1，n是整數(shù)1到3，假如n是整數(shù)2到3，則m為1，而且R2是O-R3，-O-(CH2)qO-R3，吡唑基或
基，在這里q是整數(shù)2到3，R3是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具4-8個碳原子的環(huán)烷基烷基，X是N或C-R，其中R是H、CN或OCH3下面結構式Ⅰ中的
部分用RN表示，制備方法的特征是a)將化合物Ⅱ或Ⅱa與化合物Ⅲ反應
其中，X1是羥基，Z是羥基或有反應活性的、酯化了的羥基，或X1和Z一起形成環(huán)氧基，或b)將化合物Ⅳ與化合物Ⅴ反應，其中，R1和R2及Z的定義如上述，或c)將化合物Ⅵ與化合物Ⅶ反應，
其中，X1的定義如上述，Z1如上述定義的Z，但Z1不是羥基，或d)將化合物Ⅸ與化合物Ⅹ反應，
其中，Z1如上述定義，以形成式Ⅰ的化合物，其中Ar是式Ⅰa，而m是1，或e)將化合物ⅩⅤ與化合物ⅩⅥ反應，
其中n的定義如上述，與丙醇相鄰的氮原子上可帶一保護基如芐基，R3和R4如上述定義，Y是一離去基團如鹵素、烷氧基、芳氧基或酰氧基，或f)從上述結構式Ⅰ的化合物中裂解掉一基團，再用芐基或在雜原子上取代的芐基作進一步取代，或g)轉化式ⅩⅦ的化合物，
其中X0為含有一個或多個碳-碳不飽和基的基團并可通過飽和其中每一個這種不飽和基而轉化成基團(O)m(CH2)n-R2，或h)還原式ⅩⅧ的席夫氏堿
或i)將式ⅩⅪ化合物中的羰基還原成羥基，
或j)還原式ⅩⅫ，ⅩⅩⅢ化合物之一的酰胺的羰基，
k)為了形成式Ⅰ的化合物，其中R1為酰基
，可將R1為H的相應化合物與式
的酸或酸衍生物反應，其中Z1是羥基或一個如上述定義的有反應活性的、酯化了的羥基那樣的反應活性基團，如果需要，在定義為最終產物的化合物中也可引入、除去取代基，或在其中反應，或將得到的化合物轉換成其它最終產物和/或將得到的異構體混合物分離成純異構體，和/或將得到的消旋體分離成光學活性對映體和/或將得到的游離堿轉換成藥物學上合理的鹽或把得到的鹽轉換成游離堿。
9.按照權利要求
8的方法，制備在權利要求
2-7任何一項中所定義的化合物。
10.含有權利要求
1-7任何一項中所定義的化合物的藥物制劑，或其藥物學上合理的鹽。
11.按照權利要求
10的藥物制劑的劑量單位劑型。
12.阻斷哺乳動物和人的心臟β-受體的方法，其特征在于對需要治療的宿主給以權利要求
1-7任何一項中所定義的化合物。
13.治療包括人的哺乳動物心臟病的方法，其特征在于對需要治療的宿主給以權利要求
1-7任何一項中所定義的化合物。
14.治療包括人的哺乳動物高血壓的方法，其特征在于對需要治療的宿主給以權利要求
1-7任何一項中所定義的化合物。
15.治療包括人的哺乳動物局部缺血性心臟病的方法，對需要治療的宿主給以權利要求
1-7任何一項中所定義的化合物。
16.治療包括人的哺乳動物青光眼的方法，對需要治療的宿主給以權利要求
1-7任何一項中所定義的化合物。
17.在權利要求
1-6任何一項中所定義和基本描述的化合物、制備方法、藥物制劑或治療方法。
專利摘要
新化合物的通式為結構式I其中R
文檔編號A61P27/00GK86104789SQ86104789
公開日1987年2月4日 申請日期1986年6月20日
發(fā)明者湯米·英杰馬·亞伯拉罕森, 比爾·本杰明·魯?shù)婪颉す潘顾蛏?申請人:哈斯萊股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan