專利名稱：使用β-受體阻滯劑治療心臟病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使用β -腎上腺素受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)患有心臟病的動(dòng)物的心臟電 生理重塑(electrophysiological cardiac remodeling)的方法。
背景技術(shù)：
已知β -腎上腺素受體阻滯劑主要通過阻斷心臟選擇性β 1-受體對(duì)心血管系統(tǒng) 施予正性作用。多種不同的腎上腺素受體阻滯劑(例如，普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛 爾、卡維地洛以及比索洛爾)被批準(zhǔn)用于治療人類心血管疾病。由于其負(fù)性變力和變時(shí)作 用，β-受體阻滯劑直接改進(jìn)心臟工作負(fù)荷的血液動(dòng)力經(jīng)濟(jì)學(xué)。受體阻滯劑用于治療人 類收縮功能有限的穩(wěn)定性慢性心力衰竭、快速性心律失常、高動(dòng)力心臟綜合征和用于治療 高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)以及預(yù)防心肌梗死。在犬中，慢性瓣膜性心臟病(CVHD)[也稱為二尖瓣反流(MR)]是最常見的心血管 疾病，占犬的所有心血管疾病病例的大約75%。該疾病與年齡高度相關(guān)，通常發(fā)生于較小 的種屬中，例如查理王騎士獵犬、貴賓犬、吉娃娃犬、獵狐梗、以及臘腸犬。該心血管疾病的 發(fā)病機(jī)理可被看作包括三個(gè)主要的時(shí)期。在第一期中，具有心臟的損傷，但在許多情況中， 這無法識(shí)別和無癥狀。在第二期中，具有通過交感神經(jīng)系統(tǒng)激活(心率增加=正性變時(shí)， 傳導(dǎo)速率=正性變傳導(dǎo)，以及收縮性增加=正性變力)和腎素_血管緊張素_醛固酮系統(tǒng) (RAAS)激活以及通過多種細(xì)胞因子的詳細(xì)描述對(duì)于進(jìn)展的起始損傷的代償，以確保心輸出 量。該期的特征通常為心臟病的體征，例如，心臟肥大或心臟雜音，通過超聲心動(dòng)圖或胸部 放射照片在診斷上是明顯的，但在臨床上無癥狀。在第三期中，心力衰竭發(fā)病。在該期，由 于慢性代償機(jī)制(交感神經(jīng)激活增加)失效而導(dǎo)致心輸出量不足，其特征是如運(yùn)動(dòng)不耐受、 咳嗽以及咳喘的臨床癥狀，這是由于肺充血后肺水腫或滲出而導(dǎo)致。目前，對(duì)于第一期和第二期具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和鈣增敏劑的臨 床研究，然而，這些藥物沒有顯示逆轉(zhuǎn)患有心臟病的動(dòng)物的心臟電生理重塑的征象。還認(rèn)為 對(duì)于第一期的治療可由修復(fù)起始損傷或基礎(chǔ)的分子機(jī)制組成，即，逆轉(zhuǎn)或減緩心臟重塑，然 而，這樣的修復(fù)目前尚未知。對(duì)于第三期癥狀性心力衰竭的典型治療包括利尿療法，以解決 例如肺水腫，和通過ACE抑制劑(周圍血管擴(kuò)張)減少后負(fù)荷(增加心輸出量)。在心房 纖維顫動(dòng)的情況或如果需要正性收縮力，則給予毛地黃糖苷，例如地高辛。β “阻滯劑也被 用于治療患有心臟病的犬。已知這些使用利尿劑和ACE抑制劑的治療方案引起犬的若干問 題。首先，難以確定每只犬所需的利尿劑的確切劑量。一旦確定，則該劑量常常接近導(dǎo)致電 解質(zhì)紊亂、脫水以及發(fā)展為腎前性氮質(zhì)血癥的劑量。ACE抑制劑和利尿劑的聯(lián)合使用危及腎 臟正常的代償機(jī)制之一(出球微動(dòng)脈的血管收縮)，并且如果一開始使用過多的利尿劑劑 量可導(dǎo)致尿素氮(BUN)和肌酐升高。盡管阻滯劑提供了某些益處，例如，上調(diào)先前下調(diào) 的受體和改進(jìn)心臟性能，但看不到這些益處維持幾個(gè)月。最后，即使使用這些治療，第 三期心力衰竭發(fā)病后犬的平均存活較短。由此，需要一種治療第二期的犬使得延遲或預(yù)防第三期心力衰竭發(fā)病的方法。具體地，需要一種逆轉(zhuǎn)患有心臟病的犬的心臟電生理重塑的方法。優(yōu)選實(shí)施方式的詳述有利地，本發(fā)明提供了一種逆轉(zhuǎn)患有心臟病的犬的心臟電生理重塑的方法。I.心臟電生理重塑慢性瓣膜性心臟病(CVHD)是由房室(AV)瓣膜的進(jìn)行性粘液瘤變性引起。如上所 述，心血管疾病可被看作包括三個(gè)主要的時(shí)期。在第一期中，具有房室瓣膜的起始損傷，但 這通常無法識(shí)別和無癥狀。在第二期代償機(jī)制中，機(jī)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)開始具有支 持性，但SNS的長期激活給予了最終損害心臟和導(dǎo)致心力衰竭的有害作用。SNS通過增加心 率、傳導(dǎo)速率以及收縮性和RAAS以及通過多種細(xì)胞因子的詳細(xì)描述而對(duì)損傷試圖進(jìn)行代 償。去甲腎上腺素(NE)是該期心臟腎上腺素能活動(dòng)的主要信號(hào)分子，是心臟毒性(病理性 心肌損傷)、心臟肥大的強(qiáng)力介質(zhì)，和細(xì)胞凋亡的強(qiáng)激活劑。交感神經(jīng)傳動(dòng)增加也對(duì)心區(qū)的 離心性肥厚起作用，導(dǎo)致患有心臟病的犬的左心室肥大和腔室擴(kuò)大、心臟質(zhì)量增加、纖維滑 脫、間質(zhì)膠原喪失以及電生理學(xué)改變。所有這些適應(yīng)性過程被稱為本文所使用的心臟電生 理重塑，其從生理學(xué)角度看具有病理性，具有心臟活動(dòng)改變的特征，特別具有動(dòng)作電位的曲 線形狀和持續(xù)時(shí)間的改變以及心肌跨細(xì)胞膜鉀電流改變的特征。通常，一旦心臟重塑，這是導(dǎo)致第三期心力衰竭的最終共同途徑，不管是由壓力還 是容量過度負(fù)荷起始。在犬的試驗(yàn)性誘導(dǎo)的二尖瓣反流(MR)中觀察到左心室功能不良，心 房和心室擴(kuò)大，心臟質(zhì)量增加，收縮功能不良以及膠原喪失，并最終導(dǎo)致癥狀性心力衰竭和死亡。II. β -腎上腺素受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)患有心臟病的動(dòng)物的心臟電生理重塑的方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物施用有效 量的β “腎上腺素受體阻滯劑、其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽，或它們的混合物。本發(fā)明使用的術(shù)語“ β -腎上腺素受體阻滯劑”或“ β "受體阻滯劑”是指β _腎 上腺素受體的阻滯劑(“β受體阻滯劑”)，其競爭性和可逆性結(jié)合腎上腺素能受體。 當(dāng)受體阻滯劑結(jié)合腎上腺素能受體時(shí)，其特別通過內(nèi)源性兒茶酚胺類(腎上腺素 (adrenaline)和去甲腎上腺素(noradrenaline))防止腎上腺素能刺激。β -受體阻滯劑為負(fù)性變力(減少心肌收縮性)，負(fù)性變時(shí)(減少心率)，負(fù)性變傳 導(dǎo)(減少房_室傳導(dǎo)速率)，以及正性松弛(支持心肌舒張)。通過該作用，β "受體阻滯 劑中止源于恒定升高的有害的內(nèi)源性兒茶酚胺水平(其介導(dǎo)恒定的“斗或逃”反應(yīng))的良 性循環(huán)。合適的腎上腺素受體阻滯劑包括普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、 吲哚洛爾、阿普洛爾、卡維地洛、醋丁洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、奈必洛爾、CGP 20712、SR 59230A、CGP-12177、ICI 118551，其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、代謝物、藥物前體以及它們 的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受體阻滯劑可為比索洛爾，其藥學(xué)上可接受的鹽、衍 生物、代謝物、藥物前體以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案，所述受體阻滯劑可為富 馬酸比索洛爾。富馬酸比索洛爾對(duì)應(yīng)于式(I)
(I)富馬酸比索洛爾可商業(yè)購自Merck KgA，Darmstadt，Germany (美國EMD制藥公司) 或根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制造。受體阻滯劑可以其自身給藥，或也可作為制劑的一部分給藥。所述制劑可為固 體、氣體或液體制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑為液體制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 液體制劑可包含約0.001%至約(按重量計(jì))的β-受體阻滯劑，約40%約80% (按 重量計(jì))的溶劑(例如水)，以及約至約70% (按重量計(jì))的增稠劑(例如甘油或羥丙 基甲基纖維素)。其中，所述制劑還可包含其他成分，例如防腐劑、溶劑、以及調(diào)味劑。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑可為例如PCT公布WO 2007/124869中詳細(xì)描述的，由此通過引 用將其整體并入本申請(qǐng)。在又一個(gè)實(shí)施方案，所述制劑可包含約0.01%至約0.5% (按重 量計(jì))的富馬酸比索洛爾。本發(fā)明的β-受體阻滯劑以有效量給藥，以逆轉(zhuǎn)患有心臟病的犬的心臟電生理重 塑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受體阻滯劑每天給藥一次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 β-受體阻滯劑每天給藥多次。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述β-受體阻滯劑以約0. OOlmg/ kg至約100mg/kg的劑量進(jìn)行給藥。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述β -受體阻滯劑以約 0. OOlmg/kg至約10mg/kg的劑量進(jìn)行給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述β _受體阻滯劑以 約0. 001mg/kg至約lmg/kg的劑量進(jìn)行給藥。β-受體阻滯劑可以以例如片劑、膠囊、溶液、凝膠膠囊、貼劑的形式進(jìn)行給藥。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受體阻滯劑可以以口服溶液形式進(jìn)行給藥。替代性地，所述
受體阻滯劑可以通過胃腸外給藥，例如，通過注射(肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)等)、 植入或通過鼻內(nèi)給藥來進(jìn)行給藥。所述受體阻滯劑可以以單次或多次劑量進(jìn)行給藥。替代性地，所述受體 阻滯劑根據(jù)需要一整天連續(xù)進(jìn)行給藥。心臟電生理重塑可被逆轉(zhuǎn)的患有心臟病的動(dòng)物包括農(nóng)場動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、 豬、山羊、駱駝、水牛、驢、家兔、扁角鹿、馴鹿；毛皮動(dòng)物，例如貂、毛絲鼠、莞熊；鳥類，例如 雞、鵝、火雞、鴨、鴿子，旨在放在家里或動(dòng)物園的鳥類；以及魚類。其它動(dòng)物包括實(shí)驗(yàn)室和實(shí) 驗(yàn)性動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠、犬、貓以及MUMS(次要用途和次要種類)。另外的其 它動(dòng)物包括寵物和嗜好動(dòng)物，例如家兔，倉鼠，豚鼠，小鼠，馬，爬行動(dòng)物，鳥、犬以及貓的相 應(yīng)種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述動(dòng)物是犬。III.心臟電生理重塑的逆轉(zhuǎn)有幾種測量心臟電生理重塑的方法，其中包括心臟肌細(xì)胞動(dòng)作電位和鉀電流。動(dòng)作電位時(shí)程可在50%復(fù)極化處和90%復(fù)極化處測量。有兩種鉀電流介導(dǎo)靜息膜電位和動(dòng) 作電位時(shí)程，即內(nèi)向整流鉀電流和瞬時(shí)外向鉀電流。內(nèi)向整流鉀電流(IKl)為靜息膜電位 (內(nèi)向電流)的首要決定因素，并介導(dǎo)復(fù)極化(外向電流)的終末期。內(nèi)向電流的減少導(dǎo)致 靜息電位去極化，而外向電流的減少可導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程延長。無心臟病的動(dòng)物具有分別約300-400ms和約400_500ms的動(dòng)作電位時(shí)程(ADP) (分別ADP 50%和ADP 90%，在0. 5-lHz測量)。已經(jīng)進(jìn)行心臟電生理重塑的患有心臟病 /心力衰竭的動(dòng)物分別顯示了約400-500ms和約500_700ms的動(dòng)作電位時(shí)程(分別為ADP 50%和ADP 90%，在0. 5-lHz下測量)。在進(jìn)行有效劑量的β -受體阻滯劑的給藥的情況 下，動(dòng)作電位時(shí)程將被逆轉(zhuǎn)至分別約300-400ms和約400-500ms的非損傷心臟的長度(在 0. 5-lHz 測量，分別為 ADP 50%和 ADP 90% ) 一旦患有心臟病/心力衰竭的動(dòng)物被施用有效劑量的β -受體阻滯劑，峰值外向 電流從約1.25增加至約2.0(IK1(pKa/pF)。這導(dǎo)致犬心肌的電流電導(dǎo)正?；?。定義為了促進(jìn)理解本發(fā)明，本文使用的許多術(shù)語和縮略語如下定義術(shù)語“ CVHD ”是指慢性瓣膜性心臟病。術(shù)語“DCM”是指擴(kuò)張性心肌病。術(shù)語“MR”是指二尖瓣返流。術(shù)語“ CAD ”是指冠狀動(dòng)脈疾病。本文使用的術(shù)語“心臟病”是指心功能不全或心力衰竭發(fā)病之前的心臟異常狀況。本發(fā)明使用的術(shù)語“ β -腎上腺素受體阻滯劑”或“ β "受體阻滯劑”是指β _腎 上腺素受體的阻滯劑(“β受體阻滯劑”)，其競爭性和可逆性結(jié)合腎上腺素能受 體。當(dāng)受體阻滯劑結(jié)合腎上腺素能受體時(shí)，其特別通過兒茶酚胺類(腎上腺素 (adrenaline)和去甲腎上腺素(noradrenaline))防止腎上腺素能刺激。
實(shí)施例下列實(shí)施例描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案。實(shí)施例1使用兩組患有起搏誘導(dǎo)的心力衰竭的意識(shí)清醒的犬進(jìn)行研究，以確定不同劑量富 馬酸比索洛爾的耐受性和潛在作用。將該數(shù)據(jù)與來自未治療的無誘導(dǎo)的心力衰竭的正常犬 的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。監(jiān)測兩組的ECG(PQ、QRS、RR、QT、QTcF以及QTcV間期)、超聲心動(dòng)圖 (左心室短軸縮短率(LVSF)和全身動(dòng)脈血壓(SBP、DBP、MAP以及脈搏壓)。通過快速心室 起搏以自基線減少大于15%的左心室短軸縮短率(LVSF)而產(chǎn)生心力衰竭。在第一組保守性上滴定研究(up-titration study)中，使用每周增加0. 005、 0. 01,0. 03,0. 05以及0. lmg/kg 口服劑量的富馬酸比索洛爾治療犬。在第二組攻擊性上滴 定研究中，在0. 5mg/kg依那普利、4mg/kg呋塞米以及0. 003mg/kg地高辛的劑量之上每周增 加0. 01,0. 05,0. 1,0. 5以及l(fā)mg/kg富馬酸比索洛爾來治療犬。將這兩組與僅使用相同劑 量的標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭療法(依那普利、呋塞米以及地高辛)治療的安慰劑組進(jìn)行比較。該研究結(jié)果表明富馬酸比索洛爾的口服溶液在患有起搏誘導(dǎo)的心力衰竭的犬中 具有良好的耐受性，甚至在超過預(yù)期的靶治療劑量的劑量也是如此。
在患有心力衰竭的犬中，用于這兩組的劑量提供了以緩慢增加的低劑量和接近 最大心臟選擇性的β-阻斷效應(yīng)(PQ間期延長和心率減少)的劑量的比索洛爾安全啟動(dòng) β-受體阻滯劑治療的可能性。在總共5周的治療之后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)程序?qū)θM(jìn)行麻醉，并使用Kubalova等人 描述的分離程序(導(dǎo)致肌細(xì)胞從心臟中區(qū)分離)直接從左心室中側(cè)游離壁離體分離心室肌 細(xì)胞，然后，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行人道安樂死。記錄單細(xì)胞動(dòng)作電位和K+電流。參見，Kubalova等人， Abnormal intrastore calcium signaling in chronic heart failure, Proc Nat Acad Sci 2005 ；102 :14104-14109。對(duì)于動(dòng)作電位的測量，將肌細(xì)胞置于層粘連蛋白包被的細(xì)胞腔室，并使用沐浴溶 液進(jìn)行表面灌流。僅具有銳利邊緣和清楚紋理的休眠肌細(xì)胞用于電生理研究。PH調(diào)整至 7. 2的移液管溶液充滿硼硅玻璃微量移液管。穿孔的完整細(xì)胞膜片箝用于使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的 變化最小化。使用穿孔的完整細(xì)胞膜片箝技術(shù)記錄動(dòng)作電位(AP)。記錄分離的心室肌細(xì) 胞的動(dòng)作電位，以標(biāo)準(zhǔn)方式將其表征為50%和90%的復(fù)極化時(shí)程。將動(dòng)作電位作為在各刺 激速率下一連25個(gè)動(dòng)作電位的過程中獲得的最后10個(gè)動(dòng)作電位的平均值(穩(wěn)態(tài))進(jìn)行測 量。從各心力衰竭犬測量2-3個(gè)肌細(xì)胞的平均值。記錄四組的動(dòng)作電位。獲得了下列記錄編號(hào)，并將其用于分析數(shù)據(jù)(編號(hào)(η)代 表肌細(xì)胞的編號(hào))-對(duì)照(CTRL，未治療的，健康犬)(η= 10)；-HF-安慰劑(安慰劑治療的心力衰竭犬(HF-PL)) (η = 17)；-HF-C-Up比索洛爾，根據(jù)保守性上滴定比索洛爾治療的心力衰竭犬(η = 13)；-HF-A-Up比索洛爾，根據(jù)攻擊性上滴定比索洛爾治療的心力衰竭犬(η = 15)。在0. 5Hz和IHz測量靜息膜電位，以包括靜息心率的生理范圍(

圖1)。 圖1.四組在0. 5Hz和IHz的離體心肌細(xì)胞靜息膜電位；(正常對(duì)照組(CTRL)；安 慰劑治療的心力衰竭組(HF-PL)；保守性上滴定比索洛爾治療的HF組(HF-C-Up)；以及攻 擊性上滴定比索洛爾治療的HF組(HF-A-Up))。組間的靜息膜電位(圖1)并無不同，在0.5和IHz下的靜息膜電位沒有顯著 差異。所有組具有至少_75mV的平均靜息電位，這與分離的肌細(xì)胞的正常值一致。見， Szentadrassy 等人，Apico-basal inhomogeneity in distribution of ion channels in canine and human ventricular myocardium, Cardiovasc Res 2005 ；65 :851_860o與正常對(duì)照值相比，在心力衰竭安慰劑治療的組中，在0. 5Hz和1Ηζ，50%復(fù)極化 的動(dòng)作電位時(shí)程(APD50，圖2)顯著延長。與安慰劑治療的心力衰竭組相比，在保守性(HF-C-Up)和攻擊性(HF-A-Up)上滴 定方案組中，在0. 5Hz和1Hz，可見到APD50統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。比索洛爾治療組的值與正 常對(duì)照肌細(xì)胞中測量的APD50并無不同。 圖2.四組在0. 5和IHz的50 %復(fù)極化咼體心肌動(dòng)作電位時(shí)程(APD)(正常對(duì) 照組(CRTL)；安慰劑治療的心力衰竭組(HF-PL)；保守性上滴定比索洛爾治療的HF組 (HF-C-Up)；以及攻擊性上滴定比索洛爾治療的HF組(HF-A-Up))。與正常對(duì)照值相比，心力衰竭安慰劑治療組中，在0. 5和1Ηζ，90%復(fù)極化(APD90， 圖3)的動(dòng)作電位時(shí)程顯著延長。在0. 5和IHz，保守性和攻擊性上滴定比索洛爾治療組(HF-C-Up和HF-A-Up)將心 力衰竭誘導(dǎo)的APD90延長顯著衰減至與正常對(duì)照并無不同的數(shù)值。
圖3.四組在0.5和IHz的90%復(fù)極化離體心肌動(dòng)作電位時(shí)程(正常對(duì)照 組(CRTL)；安慰劑治療的心力衰竭組(HF-PL)；保守性上滴定比索洛爾治療的HF組 (HF-C-Up)；以及攻擊性上滴定比索洛爾治療的HF組(HF-A-Up))。HF誘導(dǎo)的動(dòng)作電位變化的總結(jié)在β-腎上腺素能阻斷過程中，在生理性相關(guān)的心率(在人類，靶心率常常在 60ΒΡΜ或IHz左右)，HF誘導(dǎo)的動(dòng)作電位時(shí)程變化(特別是已知對(duì)應(yīng)于心律失常危險(xiǎn)增加 的APD90延長-尤其藥物誘導(dǎo)的扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(Torsades de Pointes))被使用保 守性和攻擊性上滴定給藥方案的比索洛爾劑量顯著衰減且甚至逆轉(zhuǎn)至生理正常。有兩種K+電流預(yù)期調(diào)節(jié)靜息膜電位和動(dòng)作電位時(shí)程，且已知在心力衰竭過程中被 改變，即內(nèi)向和外向K+電流。內(nèi)向整流K+電流(Iki)是靜息膜電位(內(nèi)向電流)的首要決定因素，其調(diào)節(jié)復(fù)極 化(外向電流)的終末期。內(nèi)向電流減少導(dǎo)致靜息電位去極化，而外向電流減少可導(dǎo)致動(dòng) 作電位時(shí)程延長。記錄四組中各組的Iki，記錄并分析數(shù)據(jù)。圖4中顯示了平均電流密度-電壓關(guān)系。 圖4.四組中內(nèi)向整流K+電流(Iki)的平均密度_電壓關(guān)系，(正常對(duì)照組(對(duì)照， η = 10個(gè)肌細(xì)胞)；安慰劑治療的心力衰竭組(HP-安慰劑，η = 16個(gè)肌細(xì)胞)；保守性上 滴定比索洛爾治療的HF組(HF-C-Up Bis，n = 11個(gè)肌細(xì)胞)；以及攻擊性上滴定比索洛爾 治療的HF組(HF-A-Up Bis，η = 16個(gè)肌細(xì)胞))。在組間未發(fā)現(xiàn)內(nèi)向Iki電流電導(dǎo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖5上部)。然而，對(duì)于在攻擊性 上滴定方案中使用的劑量，可觀察到較低的斜電導(dǎo)率的傾向，如果具有足夠強(qiáng)度可導(dǎo)致靜 息膜電位的不合乎需要的失穩(wěn)。記錄四組中各組的峰值外向K+電流(圖5底部)，記錄并分析數(shù)據(jù)。相對(duì)于安慰劑(HF PL)組和攻擊性上滴定方案(HF-A-Up)比索洛爾組，HF-C-Up組 的峰值外向Iki電流(圖5底部)增加。
圖5.四組中K+電流的不同組成的分析(與圖4所示相同的細(xì)胞，正常對(duì)照 組(CRTL)；安慰劑治療的心力衰竭組(HF-PL)；保守性上滴定比索洛爾治療的HF組 (HF-C-Up)；以及攻擊性上滴定比索洛爾治療的HF組(HF-A-Up)。記錄所有四組的瞬時(shí)外向K+電流(IJ，記錄并分析數(shù)據(jù)。圖6中顯示了平均電流
密度-電壓關(guān)系。
測試電位 (mV)圖6.四組瞬時(shí)外向K+電流(Ito)的平均密度-電壓關(guān)系(正常對(duì)照組，(對(duì)照，η =8個(gè)肌細(xì)胞)；安慰劑治療的心力衰竭組(安慰劑HF，n = 16個(gè)肌細(xì)胞)；保守性上滴定 比索洛爾治療的HF組(HF-C-Up Bis,n= 10個(gè)肌細(xì)胞)；以及攻擊性上滴定比索洛爾治療 的 HF 組(HF-A-Up Bis, η = 18 個(gè)肌細(xì)胞)。相對(duì)于對(duì)照組，在所有試驗(yàn)電壓下心力衰竭減少It。(p < 0. 05)。攻擊性上滴定方案(HF-A-Up Bis)使用的比索洛爾劑量不改變心力衰竭對(duì)于It。的影響，而在兩個(gè)最高的試 驗(yàn)電位下(+40和+50mV)，保守性上滴定方案(HF-C-UpBis)使用的比索洛爾劑量顯著衰減 心力衰竭誘導(dǎo)的It。減少。HF誘導(dǎo)的Ki電流變化的總結(jié)總而言之，可以說在組間未發(fā)現(xiàn)內(nèi)向Iki電流電導(dǎo)(為在使用比索洛爾治療下穩(wěn)定 的靜息膜電位的指標(biāo))的差異(圖5上部)。相對(duì)于安慰劑組治療的心力衰竭犬，在保守性上滴定方案組使用的劑量下，峰值 外向電流增加(圖5，底部)。這表明富馬酸比索洛爾對(duì)終末復(fù)極化的潛在有益影響，其使 患有心力衰竭的犬的復(fù)極化正常化。在保守性上滴定方案比索洛爾治療組中，心力衰竭誘導(dǎo)的瞬時(shí)外向K+電流It。減 少被顯著衰減。用于該測試的模型是具有心臟病快速發(fā)作的急性模型。在正常條件下，在患者中， 該病理過程通常具有較長的發(fā)作時(shí)間。電生理/膜電位和心臟收縮的電生理和電機(jī)械關(guān)聯(lián)性是血液動(dòng)力學(xué)和心臟功能 的重要的生理方面。這使得所觀察的比索洛爾的特性在預(yù)防和/或治療犬的心臟病和心力 衰竭方面極有可能非常有益。
權(quán)利要求
一種逆轉(zhuǎn)患有心臟病的動(dòng)物的心臟電生理重塑的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給予有效量的β 腎上腺素受體阻滯劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腎上腺素受體阻滯劑選自普萘洛爾、美托 洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、吲哚洛爾、阿普洛爾、卡維地洛、醋丁洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、 奈必洛爾、CGP 20712、SR 59230Α、CGP-12177、ICI 118551，及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生 物、代謝物、藥物前體以及組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述腎上腺素受體阻滯劑是比索洛爾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述腎上腺素受體阻滯劑是富馬酸比索洛爾。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述動(dòng)物是犬。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量的腎上腺素受體阻滯劑為約 0. OOlmg/kg 至約 lmg/kg。
7.一種逆轉(zhuǎn)患有心臟病的動(dòng)物的心臟電生理重塑的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng) 物給予有效量的β“腎上腺素受體阻滯劑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述制劑是口服制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述制劑包含a.約0.001%至(按重量計(jì))的β -受體阻滯劑；b.至少約40%(按重量計(jì))的溶劑；以及c.約至約70%(按重量計(jì))的增稠劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述β-受體阻滯劑是富馬酸比索洛爾，所述溶 劑是水，且其中所述增稠劑是羥丙基甲基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述動(dòng)物是犬。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種逆轉(zhuǎn)患有心臟病的動(dòng)物的心臟電生理重塑的方法。更具體地，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給予β-腎上腺素受體阻滯劑。
文檔編號(hào)A61K31/353GK101909612SQ200880123180
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日
發(fā)明者A·施米特, G·貝迪斯 申請(qǐng)人:拜爾動(dòng)物保健有限責(zé)任公司