專利名稱：：含有醋丁二氟龍的組合物的制作方法
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：本發(fā)明涉及一種含有醋丁二氟龍、油、水和一種乳化劑的液體組合物。特別是，本發(fā)明涉及一種含有醋丁二氟龍的液體組合物，這種組合物能使藥物分布均勻，較好地將醋丁二氟龍輸送到受傷部位，且很少有不適和外來感覺。醋丁二氟龍(6→，9→-二氟脫氫皮醇17-丁醇21-乙酸)是一種抗炎甾類化合物，已知經皮給藥時它具有較強的抗炎作用(美國專利Nos.3780177，3784692)。另外，有報道醋丁二氟龍經皮給藥和皮下給藥時具有較強的抗炎作用和抗過敏作用(藥物統(tǒng)計，29(3)，343-353(1985)，藥物統(tǒng)計，29(3)，355-362(1985)，)。因此，醋丁二氟龍主要在皮膚病的軟膏、乳劑等劑型中用作治療藥物。另一方面，醋丁二氟龍對眼、鼻、耳等局部給藥時，就需要液體劑型，比如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等。然而，由于醋丁二氟龍在水中的溶解性極低，難以制備用于治療的穩(wěn)定的含有效濃度醋丁二氟龍的滴眼液、滴鼻液、滴耳液，有人曾建議一種用于上述局部給藥的含水懸浮液劑型(美國專利No.5556848)。當把醋丁二氟龍的含水懸浮液用作滴眼液時，人們已經指出與含水眼部懸浮液有關的共同問題，也就是用滴注法難以使藥物持續(xù)均勻地分布，因固體進入眼中而致的不適感，以及無法完全消除外來感覺。此外，由于醋丁二氟龍是一種抗炎甾類化合物，它一方面能有效地治療炎性疾病、過敏性疾病等，但另一方面伴有副作用。因此，考慮到遠離滴注部位(如外眼處)的地方(如內眼處)出現(xiàn)炎癥的情況，需要找到一種能使有效量的醋丁二氟龍快速且均勻輸布、而副作用較少的劑型。根據以上所述，由于醋丁二氟龍具有較強的抗炎作用和抗過敏作用，它可用于預防和治療各種炎性疾病和過敏性疾病。當用于治療眼、鼻、耳等疾病時，需要配制成一種能在眼、鼻、耳等中滴注給藥的劑型。當醋丁二氟龍用于治療這些局部疾病的含水懸浮液中時，仍要解決由于藥物輸布至受傷部位所導致的上述問題，藥物的分布和使用中的感覺，例如不適感和外來感覺。因此本發(fā)明的目的是提供一種含有醋丁二氟龍的組合物，這種組合物能較好地將藥物輸布至受傷部位，具有給藥時藥物分布均勻，不適感和外來感覺較少，以及副作用較少的特點。根據本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種含有醋丁二氟龍、油、水和一種乳化劑的液體懸浮液劑型，當對眼、鼻、耳等局部給藥時，可出現(xiàn)大量醋丁二氟龍快速輸布，藥物分布均勻，不適感和外來感覺極少。由于可以平穩(wěn)地輸布醋丁二氟龍，給以小劑量就足以產生效果，因此可以減少副作用。也就是說，本發(fā)明提供下列(1)一種含有醋丁二氟龍、油、水和一種乳化劑的醋丁二氟龍液體組合物。(2)上述(1)的組合物，每重量份醋丁二氟龍，包含10-100,000重量份油，100-100,000重量份水，和10-100,000重量份乳化劑。(3)上述(1)的組合物，每重量份醋丁二氟龍，包含10-10,000重量份油，100-50,000重量份水，和10-10,000重量份乳化劑。(4)上述(1)的組合物，每重量份醋丁二氟龍，包含10-5,000重量份油，500-50,000重量份水，和10-5,000重量份乳化劑。(5)上述(1)的組合物，其中油包括甘油的脂肪酸酯。(6)上述(5)的組合物，其中甘油的脂肪酸酯是選自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油和中鏈脂肪酸甘油三酯的組中的一種。(7)上述(1)的組合物，其中乳化劑包括表面活性劑。(8)上述(7)的組合物，其中表面活性劑是一種非離子表面活性劑。(9)上述(8)的組合物，其中非離子表面活性劑是選自聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯的組中的一種。(10)上述(9)的組合物，其中聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯是選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇一硬脂酸酯的組中的一種。(11)上述(1)-(4)的任何一種組合物，是一種水包油型乳狀液。(12)上述(1)-(4)的任何一種組合物，其劑型為滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本發(fā)明的組合物包有醋丁二氟龍、油、水和一種乳化劑。用于本發(fā)明的油可以是任何能適用于眼睛且毒性低、對眼睛較少刺激的油。優(yōu)選使用含甘油脂肪酸酯的油，例如，蓖麻油，花生油，棉籽油，大豆油，橄欖油，中鏈脂肪酸甘油三酯(如，Miglyol，商標，由MitsubaBoeki制造)等。更為優(yōu)選的，可以使用蓖麻油，中鏈脂肪酸甘油三酯(如，Miglyol)，醋丁二氟龍極易溶于其中。在本發(fā)明中，象具有表面激活能力的非離子表面活性劑這樣的表面活性劑可以用作乳化劑。非離子表面活性劑的例子包括聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂防酸酯，優(yōu)選聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇一硬脂酸酯。本發(fā)明組合物中的上述各成分的比例沒有特別限定，優(yōu)選每重量份醋丁二氟龍，含油的比例為10-100,000重量份，水占100-100,000重量份，乳化劑為10-100,000重量份；優(yōu)選每重量份醋丁二氟龍，含油的比例為10-10,000重量份，水占100-50,000重量份，乳化劑為10-10,000重量份；特別優(yōu)選每重量份醋丁二氟龍，含油的比例為10-5,000重量份，水占500-50,000重量份，乳化劑為10-5,000重量份。水(一種介質)與油的重量比最佳優(yōu)選4∶1-99∶1。本發(fā)明的組合物可以包含一種增強乳化劑穩(wěn)定性的水溶性聚合物。水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽等。本發(fā)明的組合物可包含一種緩沖劑。緩沖劑的例子包括，醋酸鹽如醋酸鈉等，磷酸鹽如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，-氨基硼酸，氨基酸鹽如谷氨酸鈉等，硼酸及其鹽，檸檬酸及其鹽等。本發(fā)明的組合物可包含一種防腐劑。防腐劑的例子包括，季銨鹽如氯芐烷銨，氯化芐甲乙氧銨等；陽離子化合物如葡糖酸洗必太等；p-羥基苯甲酸酯如甲基p-羥基苯甲酸酯、丙基p-羥基苯甲酸酯等；醇化合物如氯代丁醇、芐醇等；脫氫乙酸鈉；乙基汞硫代乙楊酸鈉；山梨酸等。本發(fā)明的組合物可包含一種等滲劑。等滲劑的例子包括氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、三梨糖醇等。本發(fā)明的組合物也可包含各種添加劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、螯合劑、pH調節(jié)劑、增稠劑等?？寡趸瘎┑睦影箟难峒捌潲}、生育酚、硫代硫酸鈉、硫酸氫鈉、丙酮酸及其鹽等。螯合劑如乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸及其鹽等。pH調節(jié)劑的例子包括鹽酸、磷酸、醋酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水等。本發(fā)明組合物可以以水包油型(O/W)乳狀液、微滴乳狀液等含水制劑形式出現(xiàn)。本發(fā)明組合物的油滴平均粒徑優(yōu)選5-0.0001m，更好的優(yōu)選為1-0.001m，最佳優(yōu)選為1-0.01m。用測定粒子大小分布的儀器可測定平均粒徑。本發(fā)明組合物優(yōu)選pH3-8。更好的優(yōu)選為4-7，此時醋丁二氟龍更加穩(wěn)定。根據已知方法使用乳化劑將乳化油(醋丁二氟龍溶解在其中)和水制備成本發(fā)明組合物。比如，按需要將乳化劑和上述添加劑加入水中，用pH調節(jié)劑將pH調至3-8，再加入溶解有的油得到乳狀液。為了使乳化均勻，可以使用已知的工具如均混器、均化器、微量流體器、高壓均化器等。本發(fā)明組合物優(yōu)選用作對眼、鼻或耳局部給藥的制劑，更好的優(yōu)選是用作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本發(fā)明組合物具有較強的抗炎作用和抗過敏作用。另外，它能較好地輸布大量醋丁二氟龍，藥物分布均勻，且能使給藥時的不適感和外來感覺減少到最低限度。此外，給予小劑量此組合物就足以產生效果，因而可減少副作用。因此，它可用于預防和治療各種炎性疾病和過敏性疾病，例如過敏性結膜炎，春季結膜炎，瞼炎，卡他性結膜炎，眼色素層炎等，且對眼、鼻、耳局部給藥有效。本發(fā)明組合物可安全地用于哺乳動物(如人、狗、兔、牛、馬、猴、貓、羊，等)。本發(fā)明組合物的用量依據疾病的種類、癥狀、患者的年齡和體重的不同而改變，由于滴眼液約含0.005-0.1％醋丁二氟龍，當給成人用藥時，例如，根據病情優(yōu)選的用量是每只眼睛一次滴一至兩滴，用藥次數為一天二至四次。通過實施例和實驗例對本發(fā)明進行更詳細的描述，而不應視為對本發(fā)明進行限定。在下面的實施例和實驗例中，加入約2ml待測定的組合物，用測定粒子大小分布的ShimadzuSALD-2000激光衍射儀器測定平均粒徑(分散介質水，折射率1.70-0.20i)。實施例1醋丁二氟龍0.05g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2.0g醋酸鈉0.01g硼酸0.1g乙二胺四乙酸鈉0.02g山梨酸0.1g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH6.0)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、硼酸、乙二胺四乙酸鈉和山梨酸并溶解。用氫氧化鈉將pH調至6.0，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例2醋丁二氟龍0.005g蓖麻油1.0g多乙氧基醚0.5g濃縮甘油2.2g羥丙基甲基纖維素0.1g醋酸鈉0.05g氯代丁醇0.3g鹽酸適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH4.0)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、羥丙基甲基纖維素、醋酸鈉和氯代丁醇并溶解。用鹽酸將pH調至4.0，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例3醋丁二氟龍0.01gMiglyol10.0g多乙氧基醚5.0g濃縮甘油2.2g-氨基硼酸0.1g葡糖酸洗必太0.005g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH5.5)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、-氨基硼酸和葡糖酸洗必太并溶解。用氫氧化鈉將pH調至5.5，得到水相。另外，將Miglyol加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例4醋丁二氟龍0.1g蓖麻油20.0g聚氧乙烯氫化蓖麻油605.0g濃縮甘油2.2g谷氨酸鈉0.01g甲基p-羥基苯甲酸酯0.02g丙基p-羥基苯甲酸酯0.01g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH5.0)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的聚氧乙烯氫化蓖麻油60、濃縮甘油、谷氨酸鈉、甲基p-羥基苯甲酸酯和丙基p-羥基苯甲酸酯并溶解。用氫氧化鈉將pH調至5.0，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的中位數大小為實施例5醋丁二氟龍0.05g蓖麻油8.0g多乙氧基醚5.0g聚乙烯醇0.02g濃縮甘油2.2g醋酸鈉0.1g氯芐烷銨0.01g鹽酸適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH5.0)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、聚乙烯醇、濃縮甘油、醋酸鈉和氯芐烷銨并溶解。用鹽酸將pH調至5.0，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例6醋丁二氟龍0.01gMiglyol5.0g多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2.0g磷酸氫鈉0.05g乙二胺四乙酸鈉0.01g氯芐烷銨0.005g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH7.0)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、磷酸氫鈉、乙二胺四乙酸鈉和氯芐烷銨并溶解。用氫氧化鈉將pH調至7.0，得到水相。另外，將Miglyol加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例7醋丁二氟龍0.05g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2.2g醋酸鈉0.05g乙二胺四乙酸鈉0.02g硼酸0.1g山梨酸0.1g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH5.5)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸和山梨酸并溶解。用氫氧化鈉將pH調至5.5，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例8醋丁二氟龍0.01g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2.2g醋酸鈉0.05g乙二胺四乙酸鈉0.02g硼酸0.1g山梨酸0.1g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH5.5)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸和山梨酸并溶解。用氫氧化鈉將pH調至5.5，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實施例9醋丁二氟龍0.002g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g濃縮甘油2.2g醋酸鈉0.05g乙二胺四乙酸鈉0.02g硼酸0.1g山梨酸0.1g氫氧化鈉適量無菌凈化水加至總量為100ml(pH5.5)將無菌凈化水加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、濃縮甘油、醋酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸和山梨酸并溶解。用氫氧化鈉將pH調至5.5，得到水相。另外，將蓖麻油加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流，再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物中油滴的平均粒徑為實驗例1在單獨滴注醋丁二氟龍眼懸浮液和本發(fā)明組合物后，比較了它們之間進入兔的前房內的輸布(眼內輸布)。醋丁二氟龍眼懸浮液是一種甾類化合物試劑，已知它對兔實驗性眼色素層炎具有明顯的抑制作用。在本實驗中，比較了醋丁二氟龍眼懸浮液和本發(fā)明組合物之間進入前房的醋丁二氟龍的輸布(眼內輸布)，為的是提高醋丁二氟龍的眼內輸布。(1)實驗組合物按以下制備具有表1所示配方的本發(fā)明組合物和眼懸浮液?！脖景l(fā)明組合物〕將無菌凈化水(800ml)加熱至約70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚(40g)和濃縮甘油(26g)并溶解得到水相。另外，將蓖麻油(50g)加熱至約70℃，加入醋丁二氟龍(0.5g)并溶解得到油相。在用均混器攪勻水相的同時加入油相得到乳化原油，加入無菌凈化水以使總量為1000ml。最后將這種乳化原油在微量流體器中分流。再經過濾消毒得到本發(fā)明組合物。〔眼懸浮液〕將無菌凈化水(800ml)加熱至約70℃，再加入羥丙基甲基纖維素(2g)。經分散后，將混合物冷卻至約30℃，加入羥丙基甲基纖維素。然后，加入醋酸鈉(1g)、氯化鈉(8g)和氯芐烷銨溶液(10w/v％，0.5ml)并溶解。用鹽酸將pH調至5.0，再過濾消毒混合物。加入醋丁二氟龍(1g)使完全懸浮。再加入無菌凈化水使總量為1000ml，這樣便得到眼懸浮液。表1(100ml</tables>(HPMC羥丙基甲基纖維素)(2)實驗動物使用重約2kg、眼無疾病的雄性日本白化病兔。在室溫為23±3℃和相對濕度為55±10％的飼養(yǎng)房中飼養(yǎng)這些兔子。用固體食物(100g/天，LaboRG-RO，NIHONNOSANKOGYOK.K.)喂養(yǎng)兔子，并讓它們自由飲水。(3)實驗方法在眼中滴入實驗組合物(50μl)，一小時后，用戊巴比妥將兔子殺死。殺死后立即用生理鹽水沖洗前眼部分，取出眼房水。由于醋丁二氟龍在眼房水中21位被脫酯化且代謝為DFB(6→，9→-二氟脫氫皮醇17-丁醇)，用高性能液相色譜法(HPLC)測定DFB，計作前房的醋丁二氟龍濃度指數。HPLC條件如下。HPLC條件柱TSKgelODS-80Ts流動相10mMNaH2PO4·2H2O(pH7)/CH3CN＝55/45柱溫40℃流量1.3ml/min波長240nm注入量50μl單獨滴入實驗組合物一小時后兔子眼前房的DFB濃度如表2所示。表2眼房水中的DFB濃度每一值表示為均數±S.E.(N＝7-8)當將醋丁二氟龍制成本發(fā)明組合物時，盡管組合物中的藥物濃度是其在懸浮液中的一半，但它的眼內輸布的量為42.95±6.5ng/ml。這一值比懸浮液組的約大2.2倍，具有顯著性差異。上述結果表明本發(fā)明組合物即使是較小劑量也具有較懸浮液更強的功效。因此，本發(fā)明組合物具有較強的抗炎作用和抗過敏作用。另外，本發(fā)明組合物與含醋丁二氟龍的常規(guī)制劑相比，它能較好地輸布到受傷部位，且給藥時藥物分布均勻，這樣，只要較小劑量它就能發(fā)揮足夠的作用。本發(fā)明組合物與含醋丁二氟龍的常規(guī)制劑比較，還具有給藥時極少不適感和外來感覺的特點，且容易向眼、鼻、耳等局部給藥。本申請是以申請?zhí)枮?1807/1997的日本申請為依據的，其內容在此作為參考。權利要求1.一種醋丁二氟龍液體組合物，它含有醋丁二氟龍、油、水和一種乳化劑。2.根據權利要求1的組合物，每重量份醋丁二氟龍，含有10-100,000重量份油，100-100,000重量份水和10-100,000重量份乳化劑。3.根據權利要求1的組合物，每重量份醋丁二氟龍，含有10-10,000重量份油，100-50,000重量份水和10-10,000重量份乳化劑。4.根據權利要求1的組合物，每重量份醋丁二氟龍，含有10-5,000重量份油，500-50,000重量份水和10-5,000重量份乳化劑。5.根據權利要求1的組合物，其中油包括甘油的脂肪酸酯。6.根據權利要求5的組合物，其中甘油的脂肪酸酯是選自于蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油和中鏈脂肪酸甘油三酯的組中的一種。7.根據權利要求1的組合物，其中乳化劑包括表面活性劑。8.根據權利要求7的組合物，其中表面活性劑為非離子表面活性劑。9.根據權利要求8的組合物，其中非離子表面活性劑是選自聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯的組中的一種。10.根據權利要求9的組合物，其中聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯是選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇一硬脂酸酯的組中的一種。11.根據權利要求1-4中的任何一種組合物，它是一種水包油型的乳狀液。12.根據權利要求1-4中的任何一種組合物，其劑型為滴眼液、滴鼻液或滴耳液。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有醋丁二氟龍、油、水和一種乳化劑的液體組合物。本發(fā)明組合物具有較強的抗炎作用和抗過敏作用。與含有醋丁二氟龍的常規(guī)制劑相比,在給藥時本發(fā)明組合物具有向受傷部位較好的轉送性且藥物均勻分布性,這樣,只要較小劑量它就能發(fā)揮足夠的作用。與含有醋丁二氟龍的常規(guī)制劑比較,本發(fā)明組合物還具有給藥時極少不適和外來感覺的特點,且容易向眼、鼻、耳等局部給藥。文檔編號A61K9/00GK1200926SQ9810977公開日1998年12月9日申請日期1998年5月14日優(yōu)先權日1997年5月14日發(fā)明者木村圣子,安枝真一,稻田勝弘,山口正純申請人:千壽制藥株式會社,三菱化學株式會社