醋酸氟卡胺口服固體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸氟卡胺口服固體制劑及其制備方法。以重量表示，所述50mg規(guī)格的醋酸氟卡胺口服固體制劑由醋酸氟卡胺50mg，填充劑50～68mg，粘合劑6～25mg，崩解劑5～6mg和潤(rùn)滑劑1～2mg組成。首先將粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑預(yù)處理；將預(yù)處理的粘合劑與醋酸氟卡胺混勻，制得混合物1；將預(yù)處理的潤(rùn)滑劑和崩解劑與混合物1混勻，制得混合物2；將混合物2與填充劑混勻，得到總的混合物；按照常規(guī)方法將所得總的混合物進(jìn)行壓片，制成各種規(guī)格的醋酸氟卡胺片。利用本發(fā)明制備的醋酸氟卡胺片可有效用于治療心律失常，且生物利用度高，質(zhì)量穩(wěn)定，制劑批間差異小，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】醋酸氟卡胺口服固體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物劑型及其制備方法，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】；特別是涉及一種醋酸氟卡胺口服固體制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]醋酸氟卡胺由美國(guó)Riker公司研制開發(fā)，于1982年首次在德國(guó)上市。本品主要適用于室上性心動(dòng)過速，房室結(jié)或房室折返心動(dòng)過速，心房顫動(dòng)，兒童頑固性交界性心動(dòng)過速及伴有應(yīng)激綜合征者。
[0003]目前，關(guān)于醋酸氟卡胺的相關(guān)資料均以國(guó)外文獻(xiàn)為主，國(guó)外文獻(xiàn)公開的醋酸氟卡胺的制備方法主要有以下幾種:
(一)、以5-溴-2-氯-苯甲酸為起始原料，先與2，2，2-三氟乙醇反應(yīng)形成2，5-雙(2，
2.2-三氟乙氧基)苯甲酸，接著與氯乙腈制備出氰甲基_2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯；氰甲基-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯與2-氨甲基吡啶反應(yīng)，再經(jīng)還原形成氟卡胺，然后與乙酸成鹽制備出醋酸氟卡胺。
[0004](二)、以2-氯苯甲酸為起始原料，與2，2，2-三氟乙醇和溴化銅反應(yīng)制備出2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，再與溴反應(yīng)制備出5-溴-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；經(jīng)與
2.2.2-三氟乙醇反應(yīng)制 備出2，5_雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸；2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在SOCl2和甲醇存在下形成甲基2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯，再與2-氨甲基哌啶反應(yīng)形成氟卡胺，然后與乙酸成鹽制備出醋酸氟卡胺。
[0005](三)、以2，5_二溴甲苯為起始原料，與2，2，2_三氟乙醇反應(yīng)形成2，5_雙(2，2，2_ 二氣乙氧基)甲苯；在聞猛酸鐘存在下形成2, 5_雙(2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯甲酸；2,5_雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸先與氯甲酸乙酯反應(yīng)成酯，再與2-氨甲基吡啶反應(yīng)形成2，5-雙(2，2，2_三氟乙氧基)-(2-甲基吡啶)苯甲酰胺，經(jīng)還原后形成氟卡胺，再與乙酸反應(yīng)形成醋酸氟卡胺。
[0006](四)、以2，5-二羥基苯甲酸為起始原料，先于三氟甲磺酸_2，2，2-三氟乙酯反應(yīng)制備出2，5_雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸-2 '，2'，2'-三氟乙酯，再與2-氨甲基吡啶反應(yīng)制備出N- ( α -吡啶甲基)-2，5-雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酰胺，經(jīng)還原后形成氟卡胺，再與乙酸成鹽形成醋酸氟卡胺。
[0007]以上四種制備方法操作流程復(fù)雜，并且生產(chǎn)成本較高，反應(yīng)收率較低，所得產(chǎn)品純度較低。方法(二)中使用了有害物質(zhì)溴，方法(三)中使用二惡烷及吡啶等有害物質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是:提供一種醋酸氟卡胺口服固體制劑及其制備方法。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的醋酸氟卡胺片可有效用于治療心律失常，且生物利用度高，質(zhì)量穩(wěn)定，制劑批間差異小，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0009]為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:本發(fā)明提供一種醋酸氟卡胺口服固體制劑，以重量表示，所述50mg規(guī)格的醋酸氟卡胺口服固體制劑由醋酸氟卡胺50mg,填充劑50~68mg,粘合劑6~25mg,崩解劑5~6mg和潤(rùn)滑劑I~2mg組成。
[0010]根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，所述填充劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉或微晶纖維素。
[0011]根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，所述粘合劑為羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
[0012]根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
[0013]根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉。
[0014]一種醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:
a、預(yù)處理:首先將粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑分別進(jìn)行干燥、過篩處理；
b、稱量:然后上述醋酸氟卡胺口服固體制劑的原料組成比例稱取各原輔料，即稱取醋酸氟卡胺、填充劑和預(yù)處理后的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑；
C、混合:
第一次混合:將預(yù)處理后的粘合劑與醋酸氟卡胺混合均勻，制得混合物I ;
第二次混合:將填充劑和預(yù)處理后的崩解劑與混合物I混合均勻，制得混合物2 ； 第三次混合:將混合物2與潤(rùn)滑劑混合均勻，得到總的混合物；
d、壓片:按照常規(guī)方法將所得總的混合物進(jìn)行壓片，制成各種規(guī)格的醋酸氟卡胺片。
[0015]根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，所述干燥、過篩處理，其干燥時(shí)干燥溫度為100~110°C，干燥時(shí)間為I~2小時(shí)，粉碎過80目篩。
[0016]根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，所述醋酸氟卡胺片的片重為131~393mg，所得產(chǎn)品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量為50~150mg。
[0017]本發(fā)明的積極有益效果:
1、利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的醋酸氟卡胺片，可有效用于治療無(wú)器質(zhì)性心臟病患者的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、房室結(jié)或房室折返心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、兒童頑固性交界性心動(dòng)過速及伴有應(yīng)激綜合征。
[0018]2、利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的醋酸氟卡胺片，具有口服吸收效果好、半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，并且易于存放。
[0019]3、利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的醋酸氟卡胺片，具有較好的溶出特性，通過與進(jìn)口藥品對(duì)比，證實(shí)體外溶出與現(xiàn)有制劑一致，有效保證藥物的安全性和有效性。
[0020]4、利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的醋酸氟卡胺片，批間差異小，質(zhì)量穩(wěn)定可靠，操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0021]以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明的積極有益效果:
實(shí)驗(yàn)采用本發(fā)明實(shí)施例1制備的50mg醋酸氟卡胺片,通過藥典規(guī)定的藥物穩(wěn)定性考察方法進(jìn)行考察(參見中華人民共和國(guó)藥典2010版二部附錄)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明制備的醋酸氟卡胺片具有較高的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果相關(guān)數(shù)據(jù)詳見表1。
【權(quán)利要求】
1.一種醋酸氟卡胺口服固體制劑，其特征在于:以重量表示，所述50mg規(guī)格的醋酸氟卡胺口服固體制劑由醋酸氟卡胺50mg,填充劑50~68mg,粘合劑6~25mg,崩解劑5~6mg和潤(rùn)滑劑I~2mg組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，其特征在于:所述填充劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉或微晶纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，其特征在于:所述粘合劑為羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，其特征在于:所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固體制劑，其特征在于:所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉。
6.一種權(quán)利要求1所述醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: a、預(yù)處理:首先將粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑分別進(jìn)行干燥、過篩處理； b、稱量:然后按照權(quán)利要求1所述醋酸氟卡胺口服固體制劑的原料組成比例稱取各原輔料，即稱取醋酸氟卡胺、填充劑和預(yù)處理后的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑； C、混合: 第一次混合:將預(yù)處理后的粘合劑與醋酸氟卡胺混合均勻，制得混合物I ; 第二次混合:將填充劑和預(yù)處理后的崩解劑與混合物I混合均勻，制得混合物2 ； 第三次混合:將混合物2與潤(rùn)滑劑混合均勻，得到總的混合物； d、壓片:按照常規(guī)方法將所得總的混合物進(jìn)行壓片，制成各種規(guī)格的醋酸氟卡胺片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，其特征在于:所述干燥、過篩處理，其干燥時(shí)干燥溫度為100~110°C，干燥時(shí)間為I~2小時(shí)，粉碎過80目篩。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，其特征在于:所述醋酸氟卡胺片的片重為131~393mg，所得產(chǎn)品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量為.50 ~150mgo
【文檔編號(hào)】A61K31/4458GK103720670SQ201310708337
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】劉志慶, 王翠俠, 朱贊梅, 王娜, 苗海敏, 楊曉霞 申請(qǐng)人:鄭州大明藥物科技有限公司