一種醋酸氟輕松中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸氟輕松中間體即21-醋酸酯-9,11-環(huán)氧-17α-羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制備方法,以化合物I即11α-羥基-ADD為起始原料,經(jīng)消除反應(yīng),氰基取代反應(yīng),硅烷氧基保護(hù)反應(yīng),分子內(nèi)親核取代反應(yīng),溴代環(huán)氧反應(yīng)和置換反應(yīng)制得。本發(fā)明使用相對比較便宜的起始原料,各步反應(yīng)相對容易實現(xiàn),收率較高,使生產(chǎn)更加經(jīng)濟(jì)、安全,更適合工業(yè)生產(chǎn);通過線路設(shè)計優(yōu)化,避開了傳統(tǒng)工藝在有21位醋酸酯存在的情況下進(jìn)行9(11)位雙鍵環(huán)氧反應(yīng),避免了21醋酸酯的水解,極大的提高了該步中間體的質(zhì)量和收率,降低了整體生產(chǎn)成本。
【專利說明】一種醋酸氟輕松中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的化學(xué)合成方法,具體涉及一種醋酸氟輕松中間體即 21-醋酸酯_9, 11-環(huán)氧-17 α -羥基孕甾-1,4-二烯-3, 20-二酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸氟輕松,又名氟輕松,膚輕松,英文名Fluocinolone Acetonide,化學(xué)名為: 11β-羥基-16α,17_[(1-甲基亞乙基)_雙(氧)]-21_(乙酰氧基)-6α,9_二氟孕 甾-1,4-二烯-3, 20-二酮,其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,以化合物I即Ila-羥基-ADD為 起始原料,化合物I的化學(xué)式為:
包括以下步驟: a) 消除反應(yīng):將化合物I加入消除溶劑中,用鹵代試劑和消除試劑對11位α羥基進(jìn) 行消除,反應(yīng)得化合物II,化合物II的化學(xué)式為:
b) 氰基取代反應(yīng):將化合物II加入氰化溶劑中,在第一催化劑作用下與氰化試劑反 應(yīng),得化合物III,化合物III的化學(xué)式為:
c) 硅烷氧基保護(hù)反應(yīng):將化合物III加入保護(hù)溶劑中,在有機(jī)堿存在下與硅烷氧基試 劑反應(yīng),得化合物IV,化合物IV的化學(xué)式為:
d) 分子內(nèi)親核取代反應(yīng):將化合物IV加入取代溶劑中,與氨基堿金屬試劑反應(yīng),得化 合物V,化合物V的化學(xué)式為:
e) 溴化環(huán)氧反應(yīng):將化合物V加入環(huán)氧溶劑中,在第二催化劑作用下,與溴化劑和無機(jī) 堿反應(yīng),得化合物VI,化合物VI的化學(xué)式為:
f) 置換反應(yīng):將化合物VI加入置換溶劑中,與有機(jī)醋酸鹽反應(yīng)得化合物VII,即21-醋 酸酯-9, 11-環(huán)氧-17α-羥基孕留-1,4-二烯-3, 20-二酮,化合物VII的化學(xué)式為:
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,所述消除溶劑 為烷基胺類、吡啶類、咪唑類、吡咯類中的一種或多種;所述鹵代試劑為N-溴代丁二酰亞 胺、N-氯代丁二酰亞胺、三氯氧磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷中的一種或多種;所述消 除試劑為二氧化硫;所述消除反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70?20°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,所述氰化溶劑 為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮和水中的一種或多種;所述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化 鉀、氰化鈉中的一種或多種;當(dāng)氰化試劑為丙酮氰醇時,所述第一催化劑為氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或多種;當(dāng)氰化試劑為氰化鉀和/或氰化鈉 時,所述第一催化劑為冰醋酸、鹽酸、磷酸中的一種或多種;所述氰基取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度 為0?50°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,所述保護(hù)溶劑 為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低級芳香烴和丙酮中的一種或多種;所述有機(jī)堿為 4_二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一種或多種;所述硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基 氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一種或多種;所述硅烷氧基保護(hù)反 應(yīng)的反應(yīng)溫度為O?60°c。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,所述取代溶劑 為四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、環(huán)己烷、乙醚、苯、低級芳香烴中的一種或多種;所述氨基堿 金屬試劑為二異丙基胺基鋰;所述分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10?50°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,所述環(huán)氧溶劑 為丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種;所述第二催化劑為有機(jī)強(qiáng)酸、 無機(jī)強(qiáng)酸中的一種或多種;所述溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代 硫、二溴海因、溴化酮、溴化鈉、溴化鉀中的一種或多種;所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種;所述環(huán)氧反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10?60°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟輕松中間體的制備方法,其特征在于,所述置換溶劑 為冰醋酸、低級脂肪酮、DMF中的一種或多種;所述有機(jī)醋酸鹽為醋酸鉀、醋酸鈉中的一種 或兩種;所述置換反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇?80°C。
【文檔編號】C07J71/00GK104311625SQ201410623927
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日
【發(fā)明者】蔣青鋒, 楊坤, 應(yīng)正平, 蔣華容 申請人:江西贛亮醫(yī)藥原料有限公司