專利名稱：6,7－氧化的甾族化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾族化合物、特別是6,7-氧化的甾族化合物及其用途。
背景技術(shù)：
哮喘和過敏有著密切的關(guān)系，臨床研究有充分的證據(jù)表明在哮喘的嚴(yán)重程度和特應(yīng)性(過敏)程度之間有著強(qiáng)相關(guān)性。據(jù)信對過敏原的過敏是兒童和成人哮喘最為重要的危險(xiǎn)因素，約90％的哮喘病例表現(xiàn)出過敏。
過敏的特征在于血清IgE(抗體)水平的增加。在稱為致敏的過程中，通常需要反復(fù)接觸過敏原以引起足夠多的B細(xì)胞產(chǎn)生對給定的抗原或一系列抗原特異性的IgE來激發(fā)過敏以及隨后的哮喘或過敏反應(yīng)。B細(xì)胞與抗原接觸后，便會產(chǎn)生與肥大細(xì)胞表面結(jié)合的抗體?？乖瓕蓚€抗體的交聯(lián)造成一系列的反應(yīng)，引起去粒和釋放大量調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的介質(zhì)。在哮喘和過敏反應(yīng)中釋放或產(chǎn)生的介質(zhì)包括組胺、白三烯、前列腺素、細(xì)胞因子和類胰蛋白酶。
哮喘的特征在于導(dǎo)氣管的過度反應(yīng)、支氣管痙攣的發(fā)作期和肺的慢性炎癥。導(dǎo)氣管的阻塞可隨時(shí)間或藥物的治療而逆轉(zhuǎn)。表現(xiàn)出正常氣流的患者可能對多種天然刺激如冷空氣、運(yùn)動、化學(xué)物質(zhì)和過敏原反應(yīng)過度。引起哮喘反應(yīng)的最常見情況是對普通過敏原的速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏原包括豚草花粉、草花粉、各種真菌、塵螨、蟑螂和家畜。該疾病的癥狀包括胸部發(fā)緊、喘鳴、呼吸短促和咳嗽。該疾病的輕度形式在美國人群中的發(fā)生率高達(dá)10％，而在英國、澳大利亞和新西蘭報(bào)道的發(fā)病率則更高。盡管有了更先進(jìn)的治療方法，但哮喘的發(fā)生率和死亡率在全球范圍內(nèi)均在增加，在過去的20年中翻了一倍。
導(dǎo)氣管對過敏原的反應(yīng)是非常復(fù)雜的，包括早期哮喘反應(yīng)(EAR)，該反應(yīng)在接觸刺激后20-30分鐘達(dá)到高峰，其特征在于支氣管的收縮并且通常在1.5-2小時(shí)后消除。遲發(fā)哮喘反應(yīng)(LAR)通常在初始接觸3-8小時(shí)后發(fā)生，包括支氣管收縮以及在肺組織出現(xiàn)炎癥和水腫。該炎癥通常會成為慢性的，出現(xiàn)上皮損傷和炎癥細(xì)胞如嗜酸性細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞對肺的浸潤。
目前治療哮喘的方法糖皮質(zhì)激素(甾族化合物)是治療哮喘最有效的長期療法?？诜拮寤衔飳τ诳刂萍毙韵l(fā)作并不十分有效，并且由于吸入型甾族化合物的采用，其控制哮喘的慢性應(yīng)用也很少了。由于即使在輕度哮喘中也存在著導(dǎo)氣管的炎癥，因此，吸入型甾族化合物甚至在藥物治療的早期就開始使用了。雖然吸入型甾族化合物非常有效，但副作用限制了它的應(yīng)用，從而經(jīng)常采用聯(lián)合治療。聯(lián)合治療分成如下幾個部分抗炎藥(例如吸入和口服甾族化合物)、支氣管擴(kuò)張劑(例如β2-激動劑、黃嘌呤類化合物、抗膽鹼能藥物)和介質(zhì)抑制劑(例如色甘酸類化合物和白三烯拮抗劑)。
色甘酸類化合物(例如色甘酸二鈉和奈多羅米)可以在體外抑制組胺的釋放并防止支氣管的過度反應(yīng)，并且副作用很少。它們口服無效并且無支氣管擴(kuò)張作用。盡管只要在運(yùn)動前10分鐘給藥時(shí)色甘酸類化合物就能對運(yùn)動引起的哮喘產(chǎn)生有益效果，但通常需要慢性治療(數(shù)天)來達(dá)到最佳的抗炎效果。色甘酸類化合物對于中度至嚴(yán)重哮喘最多僅能算為有效。
糖皮質(zhì)激素(甾族化合物)對肺部炎癥非常有效，是目前用于治療哮喘和過敏的最為有效的藥物。它們可以在肥大細(xì)胞中抑制花生四烯酸代謝物(白三烯和前列腺素)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，對吸入型甾族化合物或全身性甾族化合物的反應(yīng)可在4小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，但也可能需要數(shù)天。當(dāng)未進(jìn)行正常的慢性治療時(shí)，癥狀通常會復(fù)發(fā)。連續(xù)使用吸入型甾族化合物的副反應(yīng)包括發(fā)音困難、局部刺激和口腔念珠菌病(一種真菌感染)。更高劑量的吸入型甾族化合物會造成HPA-軸的抑制，所述HPA-軸負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血清皮質(zhì)醇水平、代謝、應(yīng)激反應(yīng)、CNS功能和免疫。連續(xù)使用高劑量的吸入型甾族化合物或口服甾族化合物會引起更嚴(yán)重的副反應(yīng)HPA軸的嚴(yán)重抑制，造成對免疫系統(tǒng)的影響、高血壓、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、兒童生長遲緩、行為障礙、生殖障礙、白內(nèi)障和血液病。
β-激動劑可以逆轉(zhuǎn)在哮喘發(fā)作過程中產(chǎn)生的支氣管痙攣，對反應(yīng)的發(fā)作具有中等活性。該藥物的給藥途徑和作用持續(xù)時(shí)間可以不同。延長使用這些試劑會出現(xiàn)耐受性，從而造成對該治療本身反應(yīng)的減弱。這些化合物對于炎癥反應(yīng)本身沒有作用。
黃嘌呤類化合物是環(huán)AMP磷酸二酯酶的抑制劑，也用于支氣管擴(kuò)張療法。黃嘌呤雖然有效，但其活性受多種因素包括食物、年齡、吸煙等的影響。治療范圍相對較窄，其副反應(yīng)包括胃腸道疾病、CNS紊亂、頭痛、焦慮和心律失常。在哮喘和過敏中治療炎癥的重要性使得在治療中對黃嘌呤的應(yīng)用已越來越少。
抗膽鹼能藥物如異丙托溴銨用于阻斷由于釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿所引起的支氣管平滑肌的收縮。這些藥物對于治療慢性阻塞性肺疾病最為有效，在哮喘中僅報(bào)道了某些陽性效果。這些藥物的大量副反應(yīng)包括尿潴留、口干、心動過速、惡心、嘔吐、面紅和高血壓。
5-脂氧合酶抑制劑抑制白三烯的產(chǎn)生，而白三烯拮抗劑可以阻止白三烯發(fā)生作用，所述白三烯是哮喘反應(yīng)過程中釋放的強(qiáng)力支氣管痙攣的介質(zhì)。使用白三烯合成抑制劑會伴有肝臟酶的增加，這意味著需要在某些患者群中密切監(jiān)視肝臟的功能。白三烯抑制劑表現(xiàn)出與色甘酸類化合物相當(dāng)?shù)幕钚?，其活性相?dāng)于低劑量的皮質(zhì)激素。
總的來說，中度至嚴(yán)重的哮喘患者所能應(yīng)用的藥物非常少。安全的藥物效果較弱，而有效的藥物具有不利的副反應(yīng)并且需要對患者進(jìn)行廣泛監(jiān)測。因此，需要安全并能有效地緩解哮喘和過敏癥狀的治療劑。本發(fā)明提供了文中所述的這些有益效果。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被(a)和(b)兩者之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C17被(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)中任一種取代(c)=C(R2)(R3)，但C14被甲基取代時(shí)除外；(d)-R5和-OR6，只要當(dāng)C10被甲基取代，C5不直接與氧連接，其中R5和R6可一起形成直連鍵，從而C17為羰基，或者R5和R6與C17一起形成3-6元環(huán)醚或4-6元環(huán)內(nèi)酯；否則，R5為R4或-OR6,R6為R1或R4；(e)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6，只要滿足下述條件之一ⅰ)C5以α構(gòu)型被氫取代，C3不與氧連接；ⅱ)如果C10被甲基取代，A環(huán)為芳環(huán)，則C13和C14均不被甲基取代；ⅲ)如果C3和C4與氧原子連接，且C6-OR1取代基具有α構(gòu)型，并且C7-OR1取代基具有β構(gòu)型，則C17不被下述基團(tuán)中的任一個取代

ⅳ)C3和C4均與相同的氧原子連接，從而形成一個環(huán)氧乙烷環(huán)，條件是當(dāng)C5具有羥基或-OR1取代基時(shí)，C7不具有羰基取代基；(f)下述取代基中的兩種，其可獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1，只要上述條件ⅰ)、ⅱ)、ⅲ)或ⅳ)之一可以滿足；(g)下式的環(huán)結(jié)構(gòu)

其中，G為-C(=O)-、-CH(OR1)-、-C(R4)(OR1)-或-C(OR1)(OR1)-，只要C3和C4并不同時(shí)被羥基或保護(hù)的羥基取代；(h)兩個氫原子，只要C3不被羰基取代；(ⅰ)一個氫原子和一個選自C1-C30烴基和C1-C30鹵代烴基的基團(tuán)，不包括-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R2、R3和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10和C13彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C14為-X、-OR1或除甲基之外的-R4；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地完全飽和、部分飽和或完全不飽和；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R2、R3和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代
(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和R5和R6可一起形成直連鍵，從而C17為羰基，或者R5和R6與C17一起形成3-6元環(huán)醚或4-6元環(huán)內(nèi)酯；否則，R5為R4或-OR6，R6為R1或R4；和X代表氟、氯、溴和碘。
條件是，當(dāng)C10被甲基取代時(shí)，則C5不直接與氧原子連接。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C3被=C(R4)(R4)和-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-之一取代，其中n為1至約6，或者被-X和-R4中的兩個取代，條件是C3不與氧原子連接；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而攣位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；條件是(a)C10和C13不同時(shí)被甲基取代，并且(b)當(dāng)C10被甲基取代時(shí)，則C14不被甲基取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)，條件是A環(huán)為非芳環(huán)；R1為H或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R2、R3和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；條件是，C17不被下述基團(tuán)中的任一種取代

C5、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C8被-X或-R4取代，優(yōu)選不直接與氧連接；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；
R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；條件是，C3和C4不同時(shí)被羥基或保護(hù)的羥基取代，優(yōu)選不同時(shí)被氧原子取代；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；G為-C(=O)-、-CH(OR1)-、-C(R4)(OR1)-或-C(OR1)(OR1)-；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；
R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；條件是，當(dāng)C5具有羥基或-OR1取代基時(shí)，C7不具有羰基取代基。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12和C16彼此獨(dú)立地被(a)和(b)兩者之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5被氫原子取代；C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；和C17被(c)、(d)、(e)或(f)取代(c)兩個選自下述的取代基氫、鹵素、除-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2之外的C1-C30飽和烴基、鹵代C1-C30飽和烴基、C1-C30不飽和烴基、鹵代C1-C30不飽和烴基；(d)選自=C(R4)(R4)的取代基，條件是C14不被甲基取代；(e)至少一種含氧原子的取代基，其選自=O、-(O(C(R4)(R4))nO)-，-OH和-OR1，其中，n為1至約6；(f)至少一種含氮原子的取代基，其選自-N(R4)(R4)，其中，兩個R4基團(tuán)可與氮原子一起形成一個或多個環(huán)，從而含氮原子的取代基包括含氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；其中A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)，從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，連結(jié)在相鄰碳原子上的-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)兩個羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和R5；R5為C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R5基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含上述任一種化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，該化合物為下式化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C1、C2、C3、C4、C11、C12、C16和C17彼此獨(dú)立地被選自(a)或(b)的取代基取代，其中(a)代表下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)代表-X、-R4和-OR1中的兩個，每個都獨(dú)立地進(jìn)行選擇；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，C6和C7的-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)兩個羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和R5；R5為C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；條件是，C15不與氧原子相連。
另一方面，本發(fā)明提供了上述化合物(任何一種或其混合物)在生產(chǎn)用于治療哮喘、過敏、包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎癥和/或血栓形成，或用于治療與NFKB水平升高有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療哮喘的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的化合物或其鹽或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療過敏的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的化合物或其鹽或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療由于關(guān)節(jié)炎引起的炎癥的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的化合物或其鹽或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療血栓形成的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的化合物或其鹽或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療與NFKB水平升高有關(guān)的病癥的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述的化合物或其鹽或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種向6,7-二氧化甾族化合物中引入環(huán)外烯烴基團(tuán)的方法，包括提供一種式(10)的化合物，使式(10)化合物與式(11)的維蒂希試劑在堿存在下反應(yīng)，得到一種式(12)的烯烴化合物

其中，式(10)和式(12)化合物都包括其可藥用鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)，從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個Ra、Rb和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；其可在每一種情形下獨(dú)立地選擇。
另一方面，本發(fā)明提供了一種將6α,7β-二氧化基團(tuán)引入甾族化合物中的方法，包括提供一種在C7位置具有羰基并且在C5和C6位間具有雙鍵的式(13)的甾族化合物，將羰基還原為羥基，再將雙鍵硼氫化，在C6位得到羥基，從而C6位的羥基具有α-構(gòu)型，C7位的羥基具有β-構(gòu)型，

其中，式(13)和式(14)的化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于在甾核的C3位立體選擇性引入羥基的方法，該方法包括提供一種在C3位上具有羰基的式(15)的化合物，用還原劑將羰基還原成羥基，從而得到式(16)和(17)的至少一種化合物

其中，式(15)、(16)和(17)的化合物各包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；
(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及各種具有在文中詳細(xì)描述的特定功能基的甾族衍生物。本文所述的化合物顯示出抑制肥大細(xì)胞去粒、抑制過敏原引起的支氣管痙攣(急性期)和抑制過敏原引起的肺部炎癥(晚期)的作用，因此可作為哮喘和過敏性反應(yīng)的良好控制劑。這些化合物代表了一種新型系列的物質(zhì)，該物質(zhì)對于治療哮喘和過敏具有潛在的治療益處，具有高效力、廣譜活性和低副作用。
為便于識別本發(fā)明化合物的新特征，用專一數(shù)字標(biāo)識其每一個環(huán)碳原子的未取代的甾核如下結(jié)構(gòu)式1所示。這種編號系統(tǒng)將在本文中始終使用。
結(jié)構(gòu)式1

本發(fā)明的化合物至少包含兩個不對稱碳原子，因而存在對映體和非對映體異構(gòu)體。除非另有說明，本發(fā)明包括所有對映體和非對映體形式的上式化合物。純立體異構(gòu)體、對映體和/或非對映體的混合物以及上式不同化合物的混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本文描述的合成方法，特別是當(dāng)與本領(lǐng)域的普通常識結(jié)合時(shí)，向本領(lǐng)域的技術(shù)人員提供了有益指導(dǎo)，以合成、分離和純化本發(fā)明所述的優(yōu)選的化合物和其它相似化合物。如果需要的話，可按照公知的拆分方法，如形成非對映異構(gòu)體，再進(jìn)行重結(jié)晶，從不同形式的混合物中得到個別對映體。
上式的化合物可為溶劑化物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，如酸加成鹽。這種鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽和其它本領(lǐng)域公知的鹽。
本發(fā)明的化合物可通過與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組合以制備組合物。適宜的載體或稀釋劑包括生理鹽水。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以看出，本發(fā)明的組合物可包含一種以上的甾族化合物或一種或多種甾族化合物與一種或多種非甾族化合物進(jìn)行組合。
存在于許多種本發(fā)明甾族化合物上的特異性官能是在6位和7位均具有氧取代基。因此，本發(fā)明的某些甾族化合物具有如結(jié)構(gòu)式2所示的氧取代方式。某些這一類甾族化合物的另一個特征是其具有特定的立體化學(xué)。例如，如結(jié)構(gòu)式3所示，具有6α和7β氧取代的甾族化合物和如結(jié)構(gòu)式4所示，除具有6α和7β氧取代之外，還在5位上具有α氫的甾族化合物均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
結(jié)構(gòu)式2

結(jié)構(gòu)式3

結(jié)構(gòu)式4

在結(jié)構(gòu)式2、3和4中，與碳6和碳7連接的每一個氧原子同時(shí)與“R1”基團(tuán)相連。R1基團(tuán)是氫或羥基保護(hù)基。適宜的保護(hù)基在下述文獻(xiàn)中有述Greene，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，John wiley & Sons,NewYork NY(1981)。當(dāng)結(jié)構(gòu)式2-4的化合物包含鄰位-OR1基團(tuán)(即，在相鄰碳原子上的兩個-OR1基團(tuán))時(shí)，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)?？s酮為保護(hù)的鄰位-OR1基團(tuán)的實(shí)例。孿位-OR1基團(tuán)(即，在同一碳原子上的兩個-OR1基團(tuán))可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)?？s酮是這種環(huán)結(jié)構(gòu)的一個實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解，在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基，因此，在C6和C7位，R1可為氧原子和與氧原子相連的碳原子(C6或C7)間的直連鍵。
本發(fā)明的甾族化合物可在C8和/或C9位具有或者為α或者為β立體化學(xué)的取代基。在本發(fā)明甾族化合物C8位上的氫原子通常為β構(gòu)型。此外，本發(fā)明優(yōu)選的甾族化合物可在C10和/或C13位置具有β立體異構(gòu)的甲基取代基。當(dāng)C15不是酮時(shí)，本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有為α立體異構(gòu)的C14氫。在本發(fā)明優(yōu)選的在C17位具有取代基的甾族化合物中，C17取代基具有β立體異構(gòu)構(gòu)型。
按照結(jié)構(gòu)式2在β-環(huán)中具有6,7-二氧化基團(tuán)的甾族化合物可由許多市售的在A-環(huán)中具有α,β-不飽和羰基的甾族化合物前體來合成，包括4-雄甾烯-3,17-二酮(以下的化合物1)和脫氫表雄酮(以下的化合物247)。這些特異甾族化合物前體可從Steraloids Inc.,wilton,N.H.得到。其它適宜的具有C3氧官能團(tuán)及Δ5碳-碳雙鍵的甾族化合物前體可從例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI)得到。
從4-雄甾烯-3,17-二酮制備結(jié)構(gòu)式2化合物的舉例性合成順序概述于以下的反應(yīng)路線1。
反應(yīng)路線1

開始，通過羰基保護(hù)基保護(hù)4-雄甾烯-3,17-二酮的羰基功能基。如反應(yīng)路線1所示，這可通過使化合物1與(CH2OH)2和p-TsOH的苯溶液反應(yīng)，然后再將羰基轉(zhuǎn)化成縮酮基團(tuán)而完成。其它適宜的羰基保護(hù)基在下述文獻(xiàn)中有述Greene，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”，John Wi1ey &Sons,New,York,NY(1981)。在形成保護(hù)酮基團(tuán)的酸性條件下，會產(chǎn)生C4-C5碳-碳雙鍵向C5-C6位置的伴隨性遷移，最終形成化合物2。
對化合物2的C5-C6碳-碳雙鍵進(jìn)行烯丙型氧化，在C7位上引入羰基氧，從而形成化合物3。多種氧化劑和實(shí)驗(yàn)條件可用于烯丙型氧化反應(yīng)，包括三氧化鉻/3,5-二甲基吡唑配合物、氯代鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)或RuCl3加叔丁基過氧化氫。
形成的C7酮用適宜的還原劑進(jìn)行還原，得到C7位的羥基功能基，如化合物4所示。幾種金屬氫化物還原劑中的任一種可用于該目的，包括硼氫化鈉或LiAlH4。通常，通過氫負(fù)離子進(jìn)攻甾族化合物的最小受阻面，使C7酮還原而產(chǎn)生β-OH構(gòu)型。然后，C7羥基基團(tuán)最好用羥基保護(hù)基如叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)保護(hù)，得到被保護(hù)的烯丙醇，為化合物5。其它適宜的羥基保護(hù)基列于Greene，文獻(xiàn)出處同上。
在保護(hù)C7羥基之前或之后，通過諸如硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)或環(huán)氧化反應(yīng)，再通過開環(huán)反應(yīng)，可在C6上引入氧。例如，化合物的Δ5碳-碳雙鍵可用任一種包括間氯過苯甲酸、三氟過乙酸或3,5-二硝基過氧苯甲酸在內(nèi)的過酸進(jìn)行環(huán)氧化，得到如化合物6的環(huán)氧化物。通常，引入的環(huán)氧化物具有α-構(gòu)型，因?yàn)槭沁M(jìn)攻甾族化合物環(huán)結(jié)構(gòu)的最小受阻面。環(huán)氧化物的開環(huán)反應(yīng)可于60℃及酸性條件下進(jìn)行，如80％乙酸水溶液。粗混合物包含化合物7(在C6位具有烯丙醇，具有α-構(gòu)型)和其C7位甲硅烷基衍生物。將這種粗混合物用四丁基氟化銨(TBAF)的四氫呋喃(THF)溶液處理，得到單一化合物7。另外，采用適宜的硼烷配合物對Δ5碳-碳雙鍵進(jìn)行氫化，再使用諸如堿性過氧化氫的試劑進(jìn)行氧化也可在C6位引入α-構(gòu)型的羥基。
化合物7為具有結(jié)構(gòu)式2和3氧化形式的舉例性化合物。將化合物1轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式2和/或3化合物的方法通常適宜于各種在甾族化合物的A環(huán)中具有α,β-不飽和羰基基團(tuán)的化合物。其它結(jié)構(gòu)式2和/或3的化合物可通過對諸如化合物7的二羥基化合物進(jìn)行修飾得到。在此情形下，必須保護(hù)每一個C6和C7羥基，后面將會描述實(shí)現(xiàn)這種保護(hù)的方法。
化合物7或其類似物可轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式4的化合物。簡單地講，該過程可這樣實(shí)現(xiàn)保護(hù)C6和C7羥基以及C17羰基，然后將Δ4碳-碳雙鍵還原。在氨/THF中的鋰是適宜的還原劑的實(shí)例。這種還原過程得到一種烯醇鹽，其可采用適宜的親電試劑如三甲基甲硅烷基氯或氯代磷酸二乙基酯進(jìn)行捕獲。
這種轉(zhuǎn)化過程的實(shí)例示于反應(yīng)路線2中。因此，可用2,3-二甲氧基丙烷和催化量的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(CSA)進(jìn)行處理以實(shí)現(xiàn)化合物7的C6和C7上羥基的保護(hù)，得到丙酮化物8?；衔?的C17羰基可通過將其轉(zhuǎn)化成羥基進(jìn)行保護(hù)，然后再保護(hù)羥基?？墒褂眉状贾械呐饸浠c完成C17羰基的化學(xué)選擇性還原，得到化合物9，再使化合物9與適宜的羥基保護(hù)基如叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應(yīng)，得到甲硅烷基醚化合物10?；衔?0可與氨/THF中的鋰反應(yīng)，再與氯代磷酸二乙基酯反應(yīng)，得到化合物11?；衔?1具有5α氫以及C6和C7二羥基基團(tuán)，因此為代表性的結(jié)構(gòu)式4的化合物。
反應(yīng)路線2

按照本發(fā)明的一個方面，提供了在C17位具有環(huán)外烯烴和在C6和C7位均具有氧原子的烯烴甾族化合物。在一個實(shí)施方案中，這種烯烴甾族化合物具有結(jié)構(gòu)式5，包括其單獨(dú)的對映體或幾何異構(gòu)體，進(jìn)一步包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式5定義如下下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10和C13彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C14獨(dú)立地被-X、除甲基之外的-R4或-OR1之一取代；
A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地完全飽和、部分飽和或完全不飽和；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R2、R3和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
向C17上提供一種環(huán)外雙鍵的過程易于通過用C17羰基化合物為原料，由維蒂希反應(yīng)完成。具有C17羰基功能基的本發(fā)明甾族化合物易于得到，例如，如反應(yīng)路線1制備的化合物7，或者通過以下反應(yīng)路線3所概述的合成順序由化合物10制備(與反應(yīng)路線2比較)。
反應(yīng)路線3

可將化合物10的A環(huán)還原以使C3羰基成為A環(huán)的唯一功能基。反應(yīng)路線3說明了為實(shí)現(xiàn)該還原過程的兩步順序，其中化合物10用在液氨和醚溶劑如乙醚或THF中的鋰還原，得到化合物12與化合物13的混合物。然后，用適宜的氧化劑如PDC對該混合物進(jìn)行氧化，得到單一化合物13。再用LS-Selectride(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)或其它選擇性還原劑將化合物13還原，得到具有所示立體化學(xué)的化合物14。
然后，使用乙酸酐和吡啶將化合物14的3α-羥基以乙酸酯進(jìn)行保護(hù)得到化合物15。其它適宜的羥基保護(hù)基可用來代替乙酸基團(tuán)。在本領(lǐng)域公知的用于除去甲硅烷基保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如使用四丁基氟化銨(TBAF)，除去C17位的甲硅烷基保護(hù)基，得到C17羥基化合物如化合物16。在常規(guī)氧化條件下，如使用草酰氯的DMSO溶液和三乙胺，可將C17羥基氧化為羰基，得到酮化合物17。
化合物17可用于多種烯化反應(yīng)中，包括維蒂希型反應(yīng)中，以得到在C17位具有烯烴的結(jié)構(gòu)式5的化合物。例如，化合物17可與乙基三苯基溴化鏻反應(yīng)，得到亞乙基化合物18。其它原料酮可用于得到其它在C17位具有環(huán)外雙鍵的甾族化合物。
如前所述，在C17位包含羰基(或那些易于轉(zhuǎn)化成羰基的功能基)的化合物可通過維蒂?；瘜W(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成在C17位具有碳-碳雙鍵的化合物。例如，如下面的反應(yīng)路線4所列出的那樣，在一五步反應(yīng)中，化合物19可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的C17亞乙基化合物23?；衔?9的2α,3β-二羥基功能基可用羥基保護(hù)基保護(hù)(例如，使用2,2-二甲氧基丙烷和樟腦磺酸(CSA)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液)，得到如化合物20的化合物。C17羥基的脫保護(hù)可使用適用于具體羥基保護(hù)基的反應(yīng)條件(此處可使用于THF中的TBAF)，再將形成的羥基氧化(如使用于CH2Cl2中的PDC)，得到包含C17酮的化合物21。將化合物21與維蒂希試劑如乙基三苯基溴化鏻和叔丁氧化鉀的甲苯溶液反應(yīng)，得到化合物22。在烯烴22中的羥基脫保護(hù)后，得到四羥基化合物23。
反應(yīng)路線4

在某些情形下，在C17位衍生化之前需要保護(hù)步驟。例如，在化合物24(按照反應(yīng)路線14制備)中，C3酮應(yīng)首先在C17位發(fā)生轉(zhuǎn)變之前進(jìn)行保護(hù)(參見反應(yīng)路線5)。首先將化合物24還原(例如通過與硼氫化鈉的乙醇溶液反應(yīng))，再進(jìn)行乙?；磻?yīng)(例如，使用乙酸酐的吡啶溶液)，得到C3,C5-乙酰氧基衍生物25。與反應(yīng)路線4所述過程類似，進(jìn)行C17位的氧化和維蒂?；瘜W(xué)反應(yīng)，得到化合物27。隨后進(jìn)行C6和C7羥基的脫保護(hù)(通常采用80％乙酸以除去化合物27的縮酮基團(tuán))，得到化合物28，其包含環(huán)外Δ17烯烴。
反應(yīng)路線5


按照本發(fā)明的另一個方面，提供了具有C17氧化基團(tuán)和C6和C7位氧化基團(tuán)的甾族化合物。在一個實(shí)施方案中，這種甾族化合物具有結(jié)構(gòu)式6，包括其單獨(dú)的對映體或幾何異構(gòu)體，進(jìn)一步包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式6定義如下

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和R4和R6可一起形成直連鍵，從而C17為羰基，或者R5和R6與C17一起形成3-6元環(huán)醚或4-6元環(huán)內(nèi)酯；否則，R5為R4或-OR6,R6為R1或R4；和X代表氟、氯、溴和碘。
結(jié)構(gòu)式6的化合物的許多實(shí)例和其合成方法已在前面給出?；衔?、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、24、25和26為結(jié)構(gòu)式6的代表性化合物。許多結(jié)構(gòu)式6的其它化合物及其合成方法均在本文中結(jié)合本發(fā)明的其它化合物提供。因而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容制備許多種結(jié)構(gòu)式6的化合物。
結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C1位具有氧和/或烴基取代基。以下給出示于反應(yīng)路線6、7和8中的在結(jié)構(gòu)式6化合物的C1位提供氧和/或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C1位有氧和/或烴基取代基的化合物提供C1位的氧和/或烴基取代基。
如反應(yīng)路線6所示，首先在甾族化合物的A環(huán)中產(chǎn)生1-烯-3-酮功能基，再通過采用多種醇鹽陰離子中的任一種進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)在甾族化合物碳骨架的C1位引入氧功能基。例如，烯酮29可采用標(biāo)準(zhǔn)方法由化合物13制備。芐氧基化合物30可通過使烯酮29與芐醇和氫氧化鉀反應(yīng)生產(chǎn)。將化合物30的C3酮還原，將形成的仲醇以甲硅烷氧基衍生物進(jìn)行保護(hù)(得到化合物31)，再進(jìn)行催化氫化，得到C1羥基功能基的化合物32。再使用例如PDC的CH2Cl2溶液對這種仲醇進(jìn)行氧化，生產(chǎn)出具有C1酮的化合物33。
反應(yīng)路線6

同時(shí)在C1位包含烷基基團(tuán)和羥基基團(tuán)的化合物可通過使化合物33與烷基鋰試劑反應(yīng)得到。例如，化合物33與甲基鋰的醚溶液反應(yīng)將會得到叔醇，化合物34(反應(yīng)路線7)。
反應(yīng)路線7

邁克爾加成反應(yīng)與反應(yīng)路線6所述過程類似，可用于向C1位置加入烷基。該過程可通過使用包括R2CuLi(R可為烷基、乙烯基或芳基)在內(nèi)的多種試劑完成。例如，化合物29可與Me2CuLi的醚溶液反應(yīng)，得到C1甲基取代的衍生物35(反應(yīng)路線8)。
反應(yīng)路線8

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C2位具有氧和/或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C2位提供氧和/或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C2位有氧和/或烴基取代基的化合物提供C2位的氧和/或烴基取代基。
在C2位包含氧的化合物可以多種方式制備，包括如反應(yīng)路線9所示的甲硅烷基烯醇醚的硼氫化反應(yīng)。甲硅烷基烯醇醚可由烯酮29經(jīng)鋰/氨還原制備，再使用TMSCl對形成的烯醇鹽進(jìn)行捕獲，得到化合物36(或其它R3SiCl試劑以生產(chǎn)類似的甲硅烷基烯醇醚)。36中的碳-碳雙鍵的氫硼化反應(yīng)可給出2α,3β-二羥基官能化形式(化合物19)。使用PDC的CH2Cl2溶液對這種二羥基化合物進(jìn)行氧化可得到二酮38。
反應(yīng)路線9

例如可通過使包含C3酮功能基的化合物進(jìn)行α-烷基化反應(yīng)，生產(chǎn)出C2烴取代的化合物。例如，用鋰/氨還原烯酮29，再用烷基化試劑對形成的陰離子進(jìn)行捕獲，提供C22烷基化。用甲基碘處理形成的烯醇鹽可得到C2甲基化的化合物39(以下的反應(yīng)路線10)。這種方法可采用許多不同的烷基鹵用于各種不同的化合物。
反應(yīng)路線10

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C3位具有烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C3位提供烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C3位有烴基取代基的化合物提供C3位的烴基取代基。
對化合物13進(jìn)行維蒂希反應(yīng)，再將雙鍵還原或進(jìn)行其它修飾將提供在C3位具有烷基或二烷基的衍生物。例如，化合物13與甲基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀的甲苯溶液反應(yīng)可用于制備化合物40(反應(yīng)路線11)。用二碘甲烷與鋅-銅對化合物進(jìn)行Simmons-Smith反應(yīng)，再使用氫氣與乙醇中的Pd/C對環(huán)丙烷衍生物41進(jìn)行催化氫解，得到二烷基衍生物42(反應(yīng)路線11)。
反應(yīng)路線11


結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C4位具有烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C4位提供烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C4位有烴基取代基的化合物提供C4位的烴基取代基。
首先由化合物10烯酮生產(chǎn)烯醇鹽陰離子(例如用液氨中的鋰)，再用適宜的烷基鹵進(jìn)行處理，可得到C4烷基化，如反應(yīng)路線12所示。
反應(yīng)路線12

另外，結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C4位具有羰基功能基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C4位提供羰基功能基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C4位有羰基功能基的化合物提供C4位的羰基功能基。如下所述，在C4位的羰基功能基提供了合成在C4位具有叔醇和烴基的化合物的方便途徑。
在C4位具有酮(羰基)功能基的化合物可由化合物44制備(它又可從反應(yīng)路線44由乙酸酯脫乙酰反應(yīng)制備)，制備過程可通過選擇性甲硅烷基化反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)和環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)及形成的4β-羥基功能基的氧化反應(yīng)完成。例如，如反應(yīng)路線13所示，二醇44用在吡啶和DMF中的對甲苯磺酰氯進(jìn)行處理，再用叔丁醇鉀與形成的甲硅烷基化物45反應(yīng)可引入3β,4β-環(huán)氧化物(化合物46)。用Me2CuLi處理環(huán)氧化物，得到3α-甲基衍生物47，隨后，再用例如PDC的CH2Cl2溶液進(jìn)行氧化，得到所需的在C4位的酮(羰基)(化合物48)。使用叔丁醇鉀的叔丁醇溶液可對3β-甲基衍生物的差向異構(gòu)化作用，再用甲基鋰的THF溶液處理酮，得到C4位的叔醇(化合物49)。
反應(yīng)路線13

另外，結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C5位具有氧或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C5位提供氧或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C5位有氧或烴基取代基的化合物提供C5位的氧或烴基取代基。
將化合物10進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，再通過開環(huán)產(chǎn)生羥基，隨后進(jìn)行碳骨架的C5位的烷氧基取代。例如，化合物10中雙鍵的環(huán)氧化可產(chǎn)生相應(yīng)的環(huán)氧化物衍生物50，這種衍生物易于轉(zhuǎn)化成為叔羥基化合物24(以下的反應(yīng)路線14)。隨后，使用硼氫化鈉的THF溶液將化合物24還原，用甲基碘在叔丁醇鉀的THF溶液存在下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，可給出二乙酰氧基化合物51(以下的反應(yīng)路線15)。在C5位的烷基取代可使用適宜的烷基銅鋰試劑完成。例如，用Me2CuLi的乙醚溶液處理化合物10可生產(chǎn)出C5甲基衍生物52(反應(yīng)路線16)。
反應(yīng)路線14

反應(yīng)路線15

反應(yīng)路線16

結(jié)構(gòu)式6的化合物在C9位置可具有氧和/或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C9位提供氧或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C9位有氧或烴基取代基的化合物提供C9位的氧或烴基取代基。
如反應(yīng)路線17所示，通過Δ9.11烯烴化合物與間氯過苯甲酸反應(yīng)，再用LiAlH4進(jìn)行還原，可實(shí)現(xiàn)C9位的羥基化。例如，利用該過程，化合物53(由化合物60氫化制得；例如用氫化鈉、二硫化碳、甲基碘，并進(jìn)行加熱)可用作生產(chǎn)化合物54的原料，化合物54經(jīng)對環(huán)氧化物進(jìn)行還原可產(chǎn)生包含C9位羥基的衍生物55。以后，化合物55中的叔醇與在氫氧化鈉水溶液中的硫酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng)，可得到相應(yīng)的烷氧基衍生物，化合物56。
反應(yīng)路線17

另外，結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C9位具有烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C9位提供烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C9位有烴基取代基的化合物提供C9位的烴基取代基。
采用二碘甲烷和鋅-銅使化合物環(huán)丙烷化，再進(jìn)行催化氫化，可得到相應(yīng)的C9-烷基取代的化合物57(反應(yīng)路線18)。
反應(yīng)路線18

另外，結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C9位具有鹵素取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C9位提供鹵素取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C9位有鹵素取代基的化合物提供C9位的鹵素取代基。
可采用多種方式實(shí)現(xiàn)向C9位置引入鹵原子，包括使C9叔醇(參見，例如反應(yīng)路線17中的化合物55)與亞硫酰氯反應(yīng)。例如，化合物55與CH2C12中的亞硫酰氯反應(yīng)可用于提供氯代衍生物59，如反應(yīng)路線19所示。
反應(yīng)路線19

結(jié)構(gòu)式6的化合物優(yōu)選在C10位具有甲基取代基。但是，C10位可被衍生，以具有除甲基外的許多功能基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C10位提供氧或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C10位有氧或烴基取代基的化合物提供C10位的氧或烴基取代基。
C10位的衍生反應(yīng)可經(jīng)反應(yīng)路線20所示的路徑實(shí)現(xiàn)。采用亞硝酰氯(NOCl)的吡啶溶液對10β-羥基甾族化合物60(其制備例如以下的反應(yīng)路線22所示)進(jìn)行衍生，得到一種亞硝酸衍生物，如61。對這種亞硝酸衍生物61進(jìn)行輻照可得到肟62與63的混合物。通過用三氯化鈦的含水二噁烷溶液和乙酸處理，可將化合物63還原成相應(yīng)的亞胺64。采用亞硝酸鈉的乙酸水溶液對化合物64進(jìn)行處理，可生產(chǎn)半縮醛乙酸酯化合物65。這也可導(dǎo)致6,7-羥基基團(tuán)的脫保護(hù)。使粗產(chǎn)物與2,2-二甲氧基丙烷及樟腦磺酸反應(yīng)可再引入丙酮化物。通過堿性水解(氫氧化鈉，甲醇)，得到羥基醛66，再采用BnBr、NaH的DMF溶液對C11位仲醇作為芐基醚進(jìn)行保護(hù)，可得到化合物67。
反應(yīng)路線20

化合物67與CH3MgBr進(jìn)行格利雅反應(yīng)，再通過在CH2Cl2中進(jìn)行PDC氧化，再用間氯過苯甲酸的CH2Cl2溶液進(jìn)行Bayer-williger氧化反應(yīng)，得到C10乙酰氧基衍生物68。采用堿如甲醇鈉的甲醇溶液除去乙酸基團(tuán)，得到C10-β醇69。然后，再對C10的羥基進(jìn)行進(jìn)一步的衍生，例如使用氫化鈉的THF溶液，再用烷化劑如甲基碘處理，得到烷氧基化合物70。另外，可采用氯化劑如亞硫酰氯將化合物69中的C10羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氯化物衍生物71，如反應(yīng)路線21所示。
反應(yīng)路線21

結(jié)構(gòu)式6的化合物在C11位具有氧和/或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C11位提供氧和/或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C11位有氧或烴基取代基的化合物提供C11位的氧或烴基取代基。
包含C11位氧功能基的結(jié)構(gòu)式6化合物的制備過程可如反應(yīng)路線22所示路徑，由市售的原料72及相關(guān)化合物完成。
反應(yīng)路線22


如果用在A環(huán)上具有羥基的甾族化合物為原料，如化合物75(其可由市售化合物72制備(反應(yīng)路線22))，采用兩步過程可除去C3位的羥基，所述兩步過程包括采用氫化鈉、二硫化碳和甲基碘的THF溶液制備黃原酸甲酯，再用nBu3SnH進(jìn)行還原，脫保護(hù)(80％乙酸)，得到化合物77。采用硼氫化鈉的甲醇溶液，再用TBDMSCl和咪唑的DMF溶液對C17酮進(jìn)行還原及保護(hù)后，可采用許多種氧化條件如三氧化鉻和3,5-二甲基吡唑的CH2Cl2溶液或三氯化釕和tBuOOH的水與環(huán)己烷溶液實(shí)現(xiàn)C7位的氧化。然后，將C7位的酮還原(硼氫化鈉、三氯化鈰、THF-甲醇)及乙?；?，得到C7乙酰氧基衍生物80。將化合物80硼氫化，得到具有6α,7β,11β-羥基化形式的產(chǎn)物，即三醇81。在樟腦磺酸(CSA)存在下，采用2,2-二甲氧基丙烷對化合物81的6α,7β羥基進(jìn)行保護(hù)，再用PDC的CH2Cl2溶液進(jìn)行氧化，得到包含C11酮的化合物82。
結(jié)構(gòu)式6的化合物在C11位還可具有烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C11位提供烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C11位有烴基取代基的化合物提供C11位的烴基取代基。
可以按照反應(yīng)路線23所示過程，將C11酮基甾族化合物82轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的四烷基中心。
反應(yīng)路線23

可將C11酮基甾族化合物82的甲苯溶液加至甲基三苯基溴化與叔丁醇鉀的溶液中，得到具有Δ11碳-碳雙鍵的化合物83。用二碘甲烷、鋅-銅處理化合物83可得到環(huán)丙基衍生物84。將環(huán)丙烷環(huán)氫化(氫氣，鈀/炭催化劑，乙醇)，得到二烷基衍生物85。也可采用其它維蒂希試劑以制備類似的烷基取代的甾族化合物。
C11位的單烷基化反應(yīng)可通過如前所述對C11酮進(jìn)行維蒂希反應(yīng)，再直接進(jìn)行催化氫化完成(如反應(yīng)路線24)。例如，對化合物83的催化氫化(氫氣，鈀/炭催化劑，乙醇)得到C11甲基化甾族化合物86。
反應(yīng)路線24

結(jié)構(gòu)式6的化合物在C11位可具有鹵素取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C11位提供鹵素取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C11位有鹵素取代基的化合物提供C11位的鹵素取代基。
C11位的鹵化反應(yīng)可按照反應(yīng)路線25所示的途徑進(jìn)行。例如，用鹵化劑如亞硫酰氯的CH2Cl2溶液對化合物60進(jìn)行鹵化，得到相應(yīng)的11β-氯衍生物87。通常，羥基功能基可用作形成鹵素功能基的前體。
反應(yīng)路線25

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C12位具有氧和/或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C12位提供氧和/或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C12位有氧或烴基取代基的化合物提供C12位的氧或烴基取代基。
在C12位提供氧功能基的過程如反應(yīng)路線26所示。
反應(yīng)路線26

C11酮基甾族化合物如化合物82可與LDA的THF溶液反應(yīng)，再用(Me3N)2P(O)Cl捕獲烯醇陰離子，再采用鋰和乙胺對磷酸烯醇進(jìn)行還原，得到具有Δ11,12碳-碳雙鍵的化合物如化合物88。采用環(huán)氧化劑如mCPBA的CH2Cl2溶液進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，得到相應(yīng)的11α,12α-環(huán)氧化衍生物89。以后，用LiAlH4對環(huán)氧化物進(jìn)行還原，得到相應(yīng)的12α-羥基衍生物90，采用適宜的氧化劑如重鉻酸吡啶(PDC)的CH2Cl2溶液將衍生物90氧化，得到所需的C12酮基甾族化合物91。
結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C12位具有烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C12位提供烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C12位有烴基取代基的化合物提供C12位的烴基取代基。
按照如下所示的反應(yīng)路線27可在C12位上引入烷基如甲基。C11酮基甾族化合物82(如按照反應(yīng)路線22制備)與強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰的THF溶液合并，用烷化劑如甲基碘處理，得到C12烷基化產(chǎn)物92。在此步驟中，C11酮可采用多種方法除去，包括反應(yīng)路線26所述的那些，從而得到單甲基化產(chǎn)物93。進(jìn)一步用強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰及用烷化劑如甲基碘處理，得到C12二甲基化產(chǎn)物94。同樣，可將該化合物置于還原條件下，除去C11酮基，從而得到C12二甲基衍生物95。
反應(yīng)路線27

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C12位具有氧和烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C12位提供氧和烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C12位有氧和烴基取代基的化合物提供C12位的氧和烴基取代基。
反應(yīng)路線28給出了由相應(yīng)的C12酮制備C12位叔醇的方法。在反應(yīng)路線28中，C12酮91用烷基鋰試劑如甲基鋰的乙醚溶液處理，得到所需的叔醇96。
反應(yīng)路線28

結(jié)構(gòu)式6的化合物可具有與C13相連的碳、氧或鹵素，這里只提及少數(shù)原子。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C13位提供這種取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C13位有這種取代基的化合物提供C13位的相同或類似的取代基。
在C13位的取代基可按照以下的反應(yīng)路線29引入。以與前述反應(yīng)路線20類似的方式，C13位可用烴氧基如甲氧基取代。例如，采用三氯化鈦的含水二烷溶液與乙酸進(jìn)行處理，可將肟衍生物62(如按照反應(yīng)路線20制備)還原成相應(yīng)的亞胺97。用亞硝酸鈉的含水乙酸溶液處理化合物97可得到半縮醛乙酸酯化合物98。通過堿性水解(氫氧化鈉，甲醇)，得到羥基醛99，再采用BnBr、NaH的DMF溶液對C11位的仲醇作為芐基醚進(jìn)行保護(hù)，可得到化合物100。
反應(yīng)路線29

可對化合物100進(jìn)行格利雅反應(yīng)以在C13上引入另一個功能基。例如，用CH3MgBr處理化合物100，再對形成的仲醇進(jìn)行氧化，得到C13位的甲基酮取代基。將其再用間氯過苯甲酸的CH2Cl2溶液進(jìn)行Bayer-Williger氧化反應(yīng)，得到C13乙酰氧基衍生物101。采用堿如甲醇鈉的甲醇溶液對這種酯進(jìn)行處理，得到叔醇102。然后，醇與氫化鈉的THF溶液進(jìn)行反應(yīng)，用甲基碘處理，產(chǎn)生C13甲氧基甾族化合物103。其它烷化劑可用于制備其它的烴氧基衍生物。通過醇102與亞硫酰氯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成鹵化物如氯化物，從而得到C13氯甾族化合物104，如反應(yīng)路線30所示。
反應(yīng)路線30

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C14位具有烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C14位提供烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C14位有烴基取代基的化合物提供C14位的烴基取代基。
例如，向甾族化合物碳骨架的C14位引入烷基可通過C14位的烷基化反應(yīng)來完成。一種方法是采用反應(yīng)路線31所示的烷基化反應(yīng)。開始時(shí)，可通過對化合物105進(jìn)行脫保護(hù)(TBAF、THF)，再用PDC的CH2Cl2溶液對仲醇進(jìn)行氧化，得到C17酮衍生物106，再制備烯酮107。采用乙酸異丙烯基酯和pTsOH產(chǎn)生中間體烯醇乙酸酯，再如反應(yīng)路線31所示試劑產(chǎn)生烯酮，可實(shí)現(xiàn)將酮106轉(zhuǎn)化為烯酮107。此后，再通過使烯酮107與二乙基氨化鋰的THF溶液反應(yīng)，再將形成的陰離子與三氟甲磺酸三異丙基甲硅烷基酯(TIPSOTf)反應(yīng)，將烯酮107轉(zhuǎn)化成甲硅烷基烯醇醚108。然后，采用二碘甲烷和鋅-銅由甲硅烷基醚108制備環(huán)丙烷衍生物109。采用TBAF的THF溶液，再通過tBuOK的DMSO溶液及含水后處理過程進(jìn)行甲硅烷基烯醇醚脫保護(hù)及使環(huán)丙烷環(huán)裂解。
反應(yīng)路線31


結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C15位具有氧和/或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C15位提供氧和/或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C15位有氧或烴基取代基的化合物提供C15位的氧或烴基取代基。
例如，采用任一種烷氧陰離子通過邁克爾加成類型的反應(yīng)完成甾族化合物碳骨架的C15位上氧功能基的引入。如反應(yīng)路線32所示，通過使烯酮107與4-甲氧基芐基醇及堿(如粉末KOH)反應(yīng)可產(chǎn)生4-甲氧基芐氧基化合物111(為本發(fā)明代表性的C15-烴氧基甾族衍生物，其中，4-甲氧基芐氧基(MPMO)用作羥基保護(hù)基團(tuán))。4-甲氧基芐基保護(hù)基可在氧化條件下除去，例如采用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)進(jìn)行氧化，得到C15羥基(化合物112)。當(dāng)該過程后氧化仲醇(例如使用PDC的CH2Cl2溶液)時(shí)，可產(chǎn)生相應(yīng)的C15酮(化合物113)。
反應(yīng)路線32

在C15位包含烷基的化合物也可由邁克爾型共軛加成反應(yīng)產(chǎn)生。例如，使化合物107與有機(jī)銅酸鋰(如Me2CuLi)的乙醚溶液反應(yīng)，用來產(chǎn)生甲基衍生物114，如反應(yīng)路線33所示。
反應(yīng)路線33

在C15位上既包含烴基(如烷基)又包含烴氧基(如烷氧基)的化合物可通過對化合物117進(jìn)行格利雅反應(yīng)而產(chǎn)生，如反應(yīng)路線34所示?；衔?17以三步驟反應(yīng)來制備，所述步驟包括將由C17羥基類似化合物111制備的黃原酸甲酯用nBu3SnH進(jìn)行還原得到甾族化合物115，再氧化除去(例如使用DDQ)MPM保護(hù)基以產(chǎn)生仲醇衍生物116。隨后，將化合物116氧化成相應(yīng)的酮化合物117。采用烷基溴化鎂試劑(如CH3MgBr)的醚溶液對化合物117進(jìn)行格利雅反應(yīng)，產(chǎn)生叔醇118。在堿(如碳酸鉀)存在下，用烷化劑(如甲基碘(注意在反應(yīng)路線34及本文中具有烷化劑的所有反應(yīng)路線中，也可用酰化劑代替烷化劑))對118中的叔醇進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到叔甲氧基化合物119。
反應(yīng)路線34

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C16位具有氧和/或烴基取代基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C16位提供氧和/或烴基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C16位有氧或烴基取代基的化合物提供C16位的氧或烴基取代基。
如反應(yīng)路線35所示，對化合物121進(jìn)行格利雅反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)甾族化合物碳骨架的C16位叔羥基的引入。酮121可通過對化合物308(如反應(yīng)路線35由化合物106制備)進(jìn)行烯烴氫化(例如使用Sia3BH的THF溶液，再用氫氧化鈉、過氧化氫)產(chǎn)生。然后，例如使用PDC的CH2Cl2溶液對C16上的仲醇進(jìn)行氧化產(chǎn)生所需的C16酮功能基，得到化合物121。將酮121用格利雅試劑如CH3MgBr的乙醚溶液還原，用來產(chǎn)生相應(yīng)的叔醇衍生物，在該實(shí)例中為化合物122。相應(yīng)的烷氧基衍生物123可直接由化合物122使用適宜的堿和烷基鹵產(chǎn)生。
反應(yīng)路線35

C16位的烷氧基可直接由相應(yīng)的羥基化合物產(chǎn)生。例如，化合物124可通過使化合物120與如甲基碘及堿如碳酸鉀的試劑反應(yīng)而產(chǎn)生，見反應(yīng)路線36。
反應(yīng)路線36

C16烷基可通過對包含C17羰基的化合物進(jìn)行直接烷基化反應(yīng)而引入。例如，化合物106與甲基碘及LDA(其它強(qiáng)堿和烷化劑也可使用)的THF溶液反應(yīng)產(chǎn)生C16甲基的化合物125，如反應(yīng)路線37所示。
反應(yīng)路線37

結(jié)構(gòu)式6的化合物可在C17位具有氧和/或烴基取代基，包括叔醇和羥基功能基。以下給出在結(jié)構(gòu)式6化合物的C17位提供叔醇和羥基取代基的舉例性合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，可采用相同或類似的合成方法以向結(jié)構(gòu)式5-12的任一種希望C17位有叔醇和羥基取代基的化合物提供C17位的叔醇和羥基取代基。
與反應(yīng)路線34類似的格利雅反應(yīng)可用于向C17位置上加入叔醇功能基。例如，如反應(yīng)路線38所示，化合物106可直接與CH3MgBr的乙醚溶液反應(yīng)產(chǎn)生叔醇衍生物126。將形成的叔醇進(jìn)行甲基化，得到相應(yīng)的C17甲氧基化合物127。當(dāng)然，其它烷化劑也用于提供各種烴氧基化合物。
反應(yīng)路線38

本發(fā)明的一個方面，提供了在C6和C7位羥基化、具有5α氫及C3未連接氧原子的C5立體構(gòu)型確定的甾族化合物。在一個實(shí)施方案中，該立體構(gòu)型確定的族化合物具有結(jié)構(gòu)式7，包括其單獨(dú)的對映體或幾何異構(gòu)體，進(jìn)一步包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式7定義如下下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C3被=C(R4)(R4)和-C(R4)(R4)(C(R4(R4))n-取代，其中n為1至約6，或者被-X與-R4中的兩個取代，條件是C3不與氧原子相連；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
結(jié)構(gòu)式7的化合物在C6和C7處具有羥基并具有5C氫。在反應(yīng)路線2中已提出了用于制備具有這些結(jié)構(gòu)特征的化合物的合成路線，顯示了化合物11的制備過程。由于該化合物具有與C3相連的氧原子，因而化合物11不是結(jié)構(gòu)式7的代表性化合物，可將化合物11轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式7的化合物。如反應(yīng)路線39所示，液氨中的鋰/叔丁醇可用于得到所需還原產(chǎn)物?；衔?28的氫化可提供化合物105，其在C3位具有-CH2-基團(tuán)，同樣見反應(yīng)路線39。
反應(yīng)路線39

如反應(yīng)路線40所示，也可將化合物128轉(zhuǎn)化成另一種結(jié)構(gòu)式7的化合物。例如，可將化合物128的C17保護(hù)的羥基脫保護(hù)以產(chǎn)生化合物129，然后，再將化合物129的C17羥基氧化成C17羰基，如化合物106所示。
反應(yīng)路線40

在C3位包含亞甲基的結(jié)構(gòu)式7的化合物可由在C3位具有羥基、保護(hù)的羥基或酮功能基的化合物制得?？刹捎孟嗤蝾愃频暮铣煞椒▉碇苽淦渲蠧3位需要亞甲基的任一種結(jié)構(gòu)式5-12的化合物。
例如，上述反應(yīng)路線39描述了采用如前所述反應(yīng)將化合物11轉(zhuǎn)化成化合物105的方法。因此，與本發(fā)明各反應(yīng)路線相聯(lián)系的各反應(yīng)可擴(kuò)展至包括各種在C3位含有亞甲基而非羥基或羰基的化合物。但是，在某些情形下，首先要求一系列保護(hù)和/或脫保護(hù)步驟。
反應(yīng)路線41顯示了一個實(shí)例，其中，C3甲硅烷氧基功能基必須在脫氧反應(yīng)之前首先進(jìn)行脫保護(hù)。在化合物31中的TBDMS基團(tuán)可采用TBAF的THF溶液除去。使用氫化鉀、二硫化碳和甲基碘制備黃原酸甲酯衍生物即化合物130，再通過nBu3SnH還原，得到在C3位包含亞甲基并在C1位包含保護(hù)的羥基的化合物131。然后，通過除去C1保護(hù)基，再使用適宜的氧化劑如PDC的CH2Cl2溶液可氧化成C1酮，得到化合物132。
反應(yīng)路線41

具有C3烷基功能基、包括結(jié)構(gòu)式7在內(nèi)的結(jié)構(gòu)式5-12的化合物可通過維蒂希反應(yīng)獲得(如反應(yīng)路線11所述由C3酮制備)。各種維蒂希試劑可用于該目的，從而產(chǎn)生各種鏈長及支鏈情形的取代基。
本發(fā)明的一個方面，提供了在C6和C7位具有氧和/或烴基取代基，但在C10和C13并不都具有甲基的脫甲基化甾族化合物。在一個實(shí)施方案中，脫甲基化甾族化合物具有結(jié)構(gòu)式8，包括其單獨(dú)的對映體或幾何異構(gòu)體，進(jìn)一步包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式8定義如下下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；條件是(a)C10和C13不同時(shí)具有甲基取代基，和(b)當(dāng)C10被甲基取代時(shí)，則C14不被甲基取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子由硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和
X代表氟、氯、溴和碘。
在C10或C13包含除甲基之外的取代基的一些化合物實(shí)例已結(jié)合本文中反應(yīng)路線20、29和30進(jìn)行了描述。取代基包括羰基、羥基亞甲基、甲氧基、縮酮、內(nèi)酯羰基、醛、羥基等。在C10和/或C13位不包含取代基(即僅被氫取代)的化合物未在反應(yīng)路線20、29和30中描述。以下為討論產(chǎn)生19-去甲-6α,7β-二氧化甾族化合物的合成方法的實(shí)例。
許多本發(fā)明各式化合物的合成方法已結(jié)合化合物1和247進(jìn)行了詳細(xì)描述，化合物1和247均為市售的原料。但是，類似化合物如僅是缺乏C10甲基取代基的化合物141的制備過程可按照以下的反應(yīng)路線42完成。
在反應(yīng)路線42中，原料為市售的19-去甲-睪酮133(Steraloids Inc.,Wilton,NH或Aldrich Chemical Company,Milwaukee,WI)。采用硼氫化鈉的乙醇溶液對化合物133進(jìn)行還原，得到包含3β-羥基的化合物134。在采用TBDMSCl和咪唑的DMF溶液保護(hù)3β-羥基后，對形成的二保護(hù)化合物135進(jìn)行烯丙型氧化，得到烯酮衍生物136。如前文(反應(yīng)路線1)所述的還原和乙酰化后，再采用BH3-THF進(jìn)行硼氫化和氧化處理過程(過氧化氫，30％氫氧化鈉)，得到包含6α,7β,17β-羥基化形式的化合物138。采用2,2-二甲氧基丙烷和樟腦磺酸對6α,7β-羥基進(jìn)行保護(hù)，再用PDC的CH2Cl2溶液對C17羥基進(jìn)行氧化，得到包含C17酮功能基的化合物140?；衔?40和由乙基三苯基溴化與tBuOK的甲苯溶液制備的維蒂希試劑反應(yīng)得到亞甲基衍生物，其可在乙酸中脫保護(hù)，得到三羥基化合物141，它與化合物333是相同的，只是缺乏C10甲基取代基。
反應(yīng)路線42

本發(fā)明的一個方面，提供了在C3、C4、C6和C7位每一位置上均具有氧和/或烴基取代基，其中在C6位上的氧和/或烴基取代基具有α立體異構(gòu)而在C7位上的氧和/或烴基取代基具有β立體異構(gòu)的多氧化甾族化合物。在一個實(shí)施方案中，該多氧化甾族化合物具有結(jié)構(gòu)式9，包括其單獨(dú)的對映體或幾何異構(gòu)體，進(jìn)一步包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式9定義如下具有下式的化合物

化合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；條件是，C17述基團(tuán)中的任一種取代

C5、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C8被-X或-R4取代，優(yōu)選不直接與氧連接；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
結(jié)構(gòu)式9所示的具有氧和/或烴基取代基的化合物可由化合物142制備，而化合物142可按照下述反應(yīng)路線52所述過程制備。如反應(yīng)路線43所述，化合物142可用任一種環(huán)氧化條件進(jìn)行環(huán)氧化處理，如采用間氯過苯甲酸的CH2Cl2溶液，得到環(huán)氧化化合物143。環(huán)氧化物的開環(huán)采用弱有機(jī)酸(如無水乙酸，它也是優(yōu)選的酸)，得到化合物144，其是結(jié)構(gòu)式9的代表性化合物。
反應(yīng)路線43

從化合物144開始，可制備多種其它結(jié)構(gòu)式9的化合物。例如，如反應(yīng)路線43所示，可將化合物144脫乙?；缘玫剿牧u基酮化合物145。在C17位上的酮基可進(jìn)行如前所述的維蒂希反應(yīng)，得到一大類結(jié)構(gòu)式9的四羥基烯烴化合物。
具有3,4,6,7-四氧化形式的結(jié)構(gòu)式9還可包括含氧取代基。例如，結(jié)構(gòu)式9的化合物可在C11位處具有一個氧原子。引入C11氧原子的合成方法可通過如反應(yīng)路線44完成或通過與反應(yīng)路線44相類似的反應(yīng)完成，該合成方法可用于制備包括結(jié)構(gòu)式9在內(nèi)的結(jié)構(gòu)式5-12的化合物。
例如，不使用市售的具有C11羥基功能基或Δ9,11碳-碳雙鍵的原料，而在形成間二氯碘基芐基甲酰酯后通過光解產(chǎn)生所需的在位置△9,11的不飽和鍵(化合物149)?；衔?46中的C6和C7羥基(按照反應(yīng)路線61制備)可采用2,2-二甲氧基丙烷和樟腦磺酸進(jìn)行保護(hù)以得到化合物147。隨后，化合物147與間二氯碘基芐基甲酰氯的吡啶溶液反應(yīng)，再通過四氯化碳中進(jìn)行光分解得到化合物149。保護(hù)A環(huán)的羥基后通過硼氫化/氧化得到C11羥基衍生物151。采用80％乙酸進(jìn)行完全脫保護(hù)得到六醇152。
反應(yīng)路線44

本發(fā)明的一個方面，提供了在C17側(cè)鏈上具有吡喃或δ內(nèi)酯環(huán)的甾族酮化合物。在一個實(shí)施方案中，該甾族酮化合物具有結(jié)構(gòu)式10，包括其單獨(dú)的對映體或幾何異構(gòu)體，進(jìn)一步包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式10定義如下具有下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中
C1、C2、C3、C4、C6、C7、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；條件是，C3、C4、C6和C7不同時(shí)被羥基或保護(hù)的羥基取代，優(yōu)選不同時(shí)被氧原子取代；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；G為-C(=O)-、-CH(OR1)-、-C(R4)(OR1)-或-C(OR1)(OR1)-；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
在結(jié)構(gòu)式10化合物中引入C17側(cè)鏈的方便方法是從L-香芹酮開始，如反應(yīng)路線45所示。
反應(yīng)路線45

L-香芹酮(153)可按照文獻(xiàn)中給出的方法轉(zhuǎn)化成化合物154，例如，參見四面體通訊(Tetrahedron Letters)25(41):4685-4688(1984)。然后，通過例如轉(zhuǎn)化為乙酸酯對化合物154中的伯醇進(jìn)行保護(hù)。采用酸性條件除去化合物155中的縮酮保護(hù)基團(tuán)，得到醛156。
如反應(yīng)路線46所示，化合物156可提供結(jié)構(gòu)式10化合物的C17側(cè)鏈。如反應(yīng)路線43制備的化合物145可用葉立德處理，得到化合物157(用作反應(yīng)路線46的原料)，所述葉立德是由乙基三苯基溴化鏻與堿制備的。然后，四個羥基基團(tuán)可被轉(zhuǎn)化成保護(hù)的羥基基團(tuán)，例如芐氧基，如化合物158所示。然后，在路易斯酸存在下，使化合物158與醛156(反應(yīng)路線45)偶合，得到化合物159。此后，用堿對C29的乙酰氧基進(jìn)行脫保護(hù)，得到二醇化合物160，化合物160可被氧化為δ-內(nèi)酯化合物161。對化合物161進(jìn)行烯丙型氧化可在C15位引入羰基，同時(shí)將芐基(Bn)氧化成苯甲酸酯(Bz)基團(tuán)，形成化合物162。
將化合物162的D環(huán)中的共軛的Δ16碳-碳雙鍵還原，得到化合物163。用堿性條件(例如，甲醇鈉的甲醇溶液)除去163中的苯甲酸酯基團(tuán)，同時(shí)對C14進(jìn)行差向異構(gòu)化，得到產(chǎn)物164，該產(chǎn)物包括含有順C/D環(huán)連接和反C/D環(huán)連接的化合物的差向異構(gòu)體混合物。最后，保護(hù)C15的酮，再將δ-內(nèi)酯轉(zhuǎn)化成乳醇，并脫保護(hù)(80％乙酸)，得到22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(化合物165)和其C14位的差向異構(gòu)體22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14α-豆甾烷-15-酮。
反應(yīng)路線46


結(jié)構(gòu)式10的化合物可具有C15酮和C22,29環(huán)氧功能基。事實(shí)上，可采用下述組合方法來產(chǎn)生除C15酮和側(cè)鏈半縮醛外，在A-D環(huán)中含有各種功能基的化合物。
例如，如反應(yīng)路線47所示，可使用如下所述方法產(chǎn)生在C3位含有亞甲基、在C15位含有羰基并含有側(cè)鏈半縮醛的化合物176。C15酮和側(cè)鏈半縮醛可采用如上詳細(xì)說明的方法引入(結(jié)合反應(yīng)路線45和46)。
反應(yīng)路線47


如反應(yīng)路線47所示，化合物76可采用氫氣、乙醇中的鈀/炭進(jìn)行脫保護(hù)，以得到包含C11羥基功能基的化合物，將該化合物在POCl3和吡啶中加熱，可產(chǎn)生包含Δ9,11雙鍵的化合物167及其 Δ11,12異構(gòu)體。采用mCPBA對化合物167進(jìn)行環(huán)氧化，再用LiAlH4進(jìn)行還原，可得到包含C9羥基功能基的化合物169。將該羥基進(jìn)行保護(hù)，再除去縮酮保護(hù)基，并進(jìn)行維蒂希反應(yīng)，可得到烯烴產(chǎn)物171。采用本文描述的標(biāo)準(zhǔn)方法可將化合物171轉(zhuǎn)化成乳醇176。
第二個實(shí)例涉及制備衍生物186，該化合物包含C15酮和側(cè)鏈半縮醛以及C1羥基功能基?？捎墒惺鄣脑?77經(jīng)多步過程制備化合物186，如反應(yīng)路線48所示。第一步包括采用諸如乙二醇、pTsOH的苯溶液保護(hù)化合物178。隨后，采用例如芐醇和氫氧化鉀進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，得到C1芐氧基衍生物179。對酮179進(jìn)行LS-Selectride還原，再對形成的醇以芐氧基衍生物進(jìn)行保護(hù)，得到化合物180。然后，采用反應(yīng)路線47所述的方法及在其它前述實(shí)例中詳述的方法可將化合物180轉(zhuǎn)化成乳醇186。
反應(yīng)路線48


因此，這里所述的方法可用于產(chǎn)生在甾環(huán)結(jié)構(gòu)的碳上具有功能基以及具有C15酮功能基及側(cè)鏈半縮醛的化合物。
本發(fā)明還提供了一種在C6和C7位具有氧化基團(tuán)，在C17位具有含吡喃-或δ-內(nèi)酯側(cè)鏈的甾族化合物。在一個實(shí)施方案中，該甾族化合物具有結(jié)構(gòu)式11，包括單獨(dú)的對映體或其幾何異構(gòu)體，還包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式11定義如下具有下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；
條件是，C3和C4不同時(shí)被羥基或保護(hù)的羥基取代，優(yōu)選不同時(shí)被氧原子取代；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；G為-C(=O)-、-CH(OR1)-、-C(R4)(OR1)-或-C(OR1)(OR1)-；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
結(jié)構(gòu)式12化合物的制備可采用本文中許多地方提出的方法。例如，化合物196(反應(yīng)路線49)和207(反應(yīng)路線50)可由化合物30和55在多步驟方法中合成。用于將化合物30中的C17甲硅烷氧基轉(zhuǎn)化成烯烴190的方法與前述實(shí)例中詳細(xì)描述的方法類似，如用于將化合物190轉(zhuǎn)化成化合物196的方法。分別將化合物55轉(zhuǎn)化成化合物200及從化合物200轉(zhuǎn)化成化合物207也是如此。
反應(yīng)路線49


反應(yīng)路線50

在如上反應(yīng)路線49和50中所述的反應(yīng)僅僅是本發(fā)明所討論的方法如何應(yīng)用于產(chǎn)生含6,7-二氧化形式及半縮醛或δ-內(nèi)酯側(cè)鏈的化合物的兩個實(shí)例。因此，前述的方法可用于產(chǎn)生具有C2、C4、C8等功能基的化合物。
本發(fā)明還提供了甾族化合物的環(huán)氧化物。在一個實(shí)施方案中，甾族化合物環(huán)氧化物具有結(jié)構(gòu)式12，包括單獨(dú)的對映體或其幾何異構(gòu)體，還包括其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式12定義如下具有下式的化合物

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；
每個R4獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；條件是，當(dāng)C5具有羥基或-OR1取代基時(shí)，C7不具有羰基取代基。
如前述實(shí)例，采用本文所述方法可在結(jié)構(gòu)式12的含3,4-環(huán)氧基團(tuán)的甾族化合物環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)各位置引入功能基。例如，如反應(yīng)路線51所示，經(jīng)Δ9,11雙鍵的環(huán)氧化，氧原子可被置于C9和/或C11位置處。
因此，LS-Selectride還原后，采用如前所述試劑對諸如化合物10在內(nèi)的化合物進(jìn)行遠(yuǎn)端(remote)氧化，可得到烯烴化合物208(反應(yīng)路線51)。采用標(biāo)準(zhǔn)方法可轉(zhuǎn)化為Δ9,11烯烴， Δ3,4和Δ9,11雙鍵同時(shí)反應(yīng)，得到所需的在C3-C4及C9-C11間的環(huán)氧化物。然后，用PDC的CH2Cl2溶液氧化C3羥基，得到所需的不飽和A-環(huán)(并且，對環(huán)氧環(huán)進(jìn)行任選性開環(huán)，得到3,6,7,9-多羥基化甾族化合物215)。
反應(yīng)路線51

采用如前所述類似的反應(yīng)也可在C16位引入烷基。在下述實(shí)例(反應(yīng)路線52)中，通過使D-環(huán)烯醇鹽與甲基碘縮合在該位置引入甲基。該方法與反應(yīng)路線37所示方法類似。如反應(yīng)路線52所示，烷基化的環(huán)氧化物218可置于環(huán)氧化物開環(huán)條件下，得到3,4,6,7-四羥基甾族化合物220。
反應(yīng)路線52

在前面已詳細(xì)討論了具有6α,7β-羥基化形式的化合物。另外，如下面將會討論的那樣，也可產(chǎn)生包含其它C6和C7位立體異構(gòu)的化合物。例如，采用pTsCl的吡啶溶液對化合物221(按照反應(yīng)路線73制備)進(jìn)行選擇性甲苯磺?；磻?yīng)，再用碳酸鉀處理，得到環(huán)氧化的化合物223。隨后，采用含水酸進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，可得到具有6β,7α立體異構(gòu)的化合物，如反應(yīng)路線53所示。
反應(yīng)路線53

具有6α,7α立體異構(gòu)的化合物可從市售的原料制備，如反應(yīng)路線54所示。膽甾醇醋酸酯可用RuCl3和tBuOOH的CH2Cl2溶液氧化，得到含烯酮的化合物229。將3的保護(hù)基交換為tBDMS衍生物，再用鋰/氨還原，用(MeO)2PCl捕獲烯醇鹽陰離子，得到烯醇磷酸酯231。第二次鋰-氨還原得到Δ6,7雙鍵，將其用OsO4氧化，得到含3β,6α,7α-三羥基化形式的化合物233。
反應(yīng)路線54

本發(fā)明中所用的指定碳原子數(shù)范圍的術(shù)語“有機(jī)殘基”是指原子的穩(wěn)定排列，所述原子是由至少1個碳原子并且不超過所提出范圍的最大碳原子數(shù)，通常不超過約30個碳原子以及任意數(shù)量的非碳原子組成。
C1-C30有機(jī)殘基可為飽和或不飽和烴基。本發(fā)明的飽和烴基定義為任何僅由碳和氫組成的基團(tuán)，其中，僅采用單鍵連接碳原子。因此，任何至少具有1個碳原子的穩(wěn)定排列的碳和氫原子均在本發(fā)明飽和烴基的定義范圍內(nèi)。以下將討論用于指稱特定碳原子排列的某些特定的命名法。
碳原子可形成烷基，即可為支鏈或非支鏈(直鏈)的碳原子無環(huán)鏈。甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基是具有1-4個碳原子的烷基(通常被稱之為低級烷基)，它們也是本發(fā)明烷基的實(shí)例。碳原子可形成環(huán)烷基，即碳原子的環(huán)狀排列，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基是本發(fā)明具有3-5個碳原子的環(huán)烷基。本發(fā)明所定義“環(huán)烷基”范圍內(nèi)的其它基團(tuán)為下面將定義的多環(huán)烷基。
多環(huán)烷基是一種碳原子的排列方式，其中，至少一個碳原子是至少兩個分開的可區(qū)別的環(huán)的一部分。多環(huán)烷基可包含兩個碳原子間的橋鍵，其中，代表性實(shí)例為雙環(huán)[1.1.0]丁基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[5.2.0]壬基、三環(huán)[2.2.1.01]庚基、降冰片烷基(norbornyl)和蒎烷基(pinanyl)。多環(huán)烷基可包含一個或多個稠合環(huán)體系，其中，代表性實(shí)例為十氫萘基(源于十氫萘)和全氫蒽基。多環(huán)烷基可包含螺接，其中單一一個原子為兩個環(huán)的唯一共有成員。代表性實(shí)例是螺[3.4]辛基、螺[3.3]庚基和螺[4.5]癸基。
此外，飽和烴基可由兩種或多種上述基團(tuán)任意組合而成，即烷基與環(huán)烷基的任意組合。因此，R4或R5基團(tuán)可為帶有環(huán)烷基(如環(huán)己基)取代基的烷基(如甲基)，因而，R4或R5為環(huán)己基甲基。另一個實(shí)例中，R4或R5基團(tuán)可為具有兩個烷基取代基(如甲基和乙基取代基)的環(huán)烷基(如環(huán)辛基)，因而，R4或R5為甲基乙基環(huán)辛基。作為最后一個實(shí)例，R4或R5可為帶有烷基取代基的環(huán)烷基，其中，烷基取代基被多環(huán)烷基取代基取代。
如上所述，R4或R5可為不飽和烴基。這種R4或R5基團(tuán)定義為具有如前對飽和烴基所提出的碳排列，附加特征是任何兩個碳原子間的至少一個鍵不是單鍵。具有一個雙鍵的烴基被稱為鏈烯基，而具有多于一個雙鍵的烴基被稱為鏈多烯基(alkapolyenyl)，其具體實(shí)例為鏈二烯基(2個雙鍵)和鏈三烯基(3個雙鍵)。具有一個叁鍵的烴基被稱為鏈炔基，而具有多于一個叁鍵的烴基被稱為鏈多炔基，其具體實(shí)例為鏈二炔基(2個叁鍵)和鏈三炔基(3個叁鍵)。
類似地，環(huán)烴基可具有一個或多個雙鍵或叁鍵，它們也包括在本發(fā)明的不飽和烴基之內(nèi)。環(huán)烯基和環(huán)炔基是環(huán)中分別具有一個雙鍵和一個叁鍵的單一碳環(huán)基團(tuán)的通稱。環(huán)二烯基為在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有兩個雙鍵的環(huán)烴基。雙鍵可為環(huán)外雙鍵，例如，環(huán)碳原子可具有=CH2基團(tuán)(即，亞甲基)或更高級的與之相連的同系物。
環(huán)的不飽和程度可至芳香程度，它們?nèi)园ㄔ诓伙柡蜔N基范圍內(nèi)。因此，芳基如苯基和萘基包括在這種烴基范圍之內(nèi)。上述的任何組合方式也包括在不飽和烴基范圍內(nèi)，R4或R5包括芳烷基(R4或R5為至少具有一個芳基取代基的烷基，如芐基)和烷芳基(R4或R5為至少具有一個烷基取代基的芳基，如甲苯基)。本發(fā)明有機(jī)殘基的優(yōu)選實(shí)例為C6芳基。
R4或R5包括含有雜原子的有機(jī)殘基。本發(fā)明的雜原子為除碳和氫原子之外的任一種原子。優(yōu)選的雜原子為天然存在的原子(除碳原子和氫原子之外)。另一類優(yōu)選的雜原子是非金屬原子(除碳原子和氫原子之外)。另一類優(yōu)選的雜原子由硼、氮、氧、硅、磷、硫、硒和鹵素(即氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯)組成。另一類優(yōu)選的雜原子由氮、氧、硫和鹵素組成。另一類優(yōu)選的雜原子由氮、氧和硫組成。氧是優(yōu)選的雜原子。氮是優(yōu)選的雜原子。
例如，R4或R5可為如前定義的烴基，其至少具有一個含至少一個雜原子的取代基。在這一段，R4將用于代表R4和R5。也就是說，R4可為如前定義的烴基，其中，至少一個氫原子被一個雜原子代替。例如，如果雜原子為氧，則取代基可為羰基，即在一個碳原子上的兩個氫被氧代替，形成酮或醛基團(tuán)。另外，一個氫原子可被一個氧原予以下述基團(tuán)形式代替，所述形式為羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基(其中，烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基可統(tǒng)稱為烴氧基)、雜芳氧基、OC(O)R4、縮酮、縮醛、半縮酮、半縮醛、環(huán)氧化和-OSO3M。雜原子可為鹵原子。雜原子可為氮，其中氮成為下述基團(tuán)的一部分氨基(-NH2、-NHR4、N(R4)2)、烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、烷芳基酰氨基、硝基、-N(R4)SO3M或氨基羰基酰胺基團(tuán)。雜原子可為硫，其中，硫形成硫醇、硫代羰基、-SO3M、磺?；被酋；蚧酋ｋ禄囊徊糠帧ｋs原子可為含碳取代基如甲?；?、氰基、-C(O)OR4、-C(O)OM、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、氨基甲酸酯、碳酰肼和碳異羥肟酸的一部分。
在上述含雜原子取代基示例中，M代表質(zhì)子或金屬離子。優(yōu)選的金屬離子與抗衡離子組合形成生理上的可耐受的鹽。由其可得到優(yōu)選金屬離子的金屬包括堿金屬[例如鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、銣(Rb)和銫(Cs)]、堿土金屬(例如，鎂(Mg)、鈣(Ca)和鍶(Sr))、錳(Mn)、鐵(Fe)、鋅(Zn)或銀(Ag)。堿金屬或堿土金屬是優(yōu)選的M基團(tuán)。鈉、鉀、鎂和鈣是優(yōu)選的M基團(tuán)。鈉和鉀是優(yōu)選的M基團(tuán)。
另一類本發(fā)明的有機(jī)殘基是如前定義的烴基，其中，至少一個碳原子被至少一個雜原子取代。這種有機(jī)殘基的實(shí)例為雜環(huán)烷基(至少具有一個碳原子被至少一個雜原子代替的環(huán)烷基)、雜環(huán)烯基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜芳烯基等?？傮w而言，這類有機(jī)殘基可被稱為雜烴基。另一類這種有機(jī)殘基的實(shí)例具有一個雜原子，該雜原子橋連(a)與有機(jī)殘基相連的基團(tuán)和(b)有機(jī)殘基的其它部分。其實(shí)例包括烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、和烷基芳氧基，它們在本文中統(tǒng)稱為烴氧基。因此，本發(fā)明R4基團(tuán)的一個實(shí)例是-OR4。另一個實(shí)例為-NHR4。
亞雜環(huán)烷基的實(shí)例為亞吡咯烷基、亞哌啶基、亞四氫呋喃基、亞二氫吡喃基和亞四氫吡喃基。雜環(huán)烷基的實(shí)例為由下述物質(zhì)衍生的基團(tuán)吡咯烷、咪唑烷、噁唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪和嗎啉。雜環(huán)烯基取代基的實(shí)例為由2-和3-吡咯啉、噁唑啉、2-和4-咪唑啉和2-和3-吡唑啉去除一個氫后衍生的基團(tuán)。
有機(jī)殘基可具有至多約30個碳原子，優(yōu)選本發(fā)明的有機(jī)殘基具有小于30個碳原子，例如至多約25個碳原子，優(yōu)選至多約20個碳原子。有機(jī)殘基可具有至多約15個碳原子，或至多約12或10個碳原子。優(yōu)選的有機(jī)殘基具有至多約8個或6個碳原子。
以下是舉例性的R4和R5有機(jī)殘基，其中，R4或R5通過碳原子連接至甾核上烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烯氧基羰基、芳氧羰基、雜環(huán)基氧基羰基、羧酸、氰基和甲酰基。
以下是舉例性的R4和R5有機(jī)殘基，其中，R4或R5通過氧原子連接至甾核上羥基、氧代、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、芳氧基、烷基羰基氧基、鏈烯基羰基氧基、鏈炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、芳基羰基氧基和雜環(huán)基氧基。
R4和R5可包含一個氮原子，通過該氮原子，R4或R5有機(jī)殘基連接至甾核上。其實(shí)例為硝基，式NL2L3的有機(jī)殘基，其中L2和L3彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、甲?；㈦s環(huán)基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基和雜環(huán)基羰基，從而，L2和L3一起可為亞烷基或亞鏈烯基，與和其相連的氮原子組合，形成3-元至8-無飽和或不飽和環(huán)。
以下是舉例性的R4和R5有機(jī)殘基，其中，R4或R5通過硫原子連接至甾核上烷硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、芳硫基、雜環(huán)硫基、烷基羰基硫基、鏈烯基羰基硫基、鏈炔基羰基硫基、環(huán)烷基羰基硫基、環(huán)烯基羰基硫基、芳基羰基硫基、雜環(huán)基羰基硫基，和下式的基團(tuán)-S(O)nH、-S(O)nL4、-S(O)mOH、-S(O)mOL4、OS(O)mOL4和-O(S)mOH,L4選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基。
在以上的R4和R5有機(jī)殘基中，烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基(統(tǒng)稱為R4或R5烴基)可被全部鹵化或部分鹵化，和/或用至多五個L5基團(tuán)取代。類似地，雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、雜環(huán)基羰基氧基(統(tǒng)稱為R4雜環(huán)基)可被全部鹵化或部分鹵化，和/或用至多五個L5基團(tuán)取代。
L5基團(tuán)包含碳、氧、氮或硫原子，通過這些原子，它們與R4或R5烴基的碳原子相連，或者與R4或R5雜環(huán)基的碳或氮原子相連。
以下是舉例性的L5基團(tuán)，其中，L5的碳原子與R4烴基或雜環(huán)基相連烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烯氧基羰基和芳氧基羰基。
以下是舉例性的L5基團(tuán)，其中，L5的氧原子與R4烴基或雜環(huán)基相連羥基、氧代、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、芳氧基、烷基羰基氧基、鏈烯基羰基氧基、鏈炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基和芳基羰基氧基。
L5基團(tuán)可包含氮原子，通過該氮原子，L5基團(tuán)與R4或R5烴基或雜環(huán)基相連。其實(shí)例包括硝基和式-NL6L7的含氮基團(tuán)，其中L6和L7獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、甲?；⑼榛驶?、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基和芳基羰基，L6和L7可一起為亞烷基或亞鏈烯基，從而和與之相連的氮原子組合形成3-至8-元飽和或不飽和環(huán)。
以下是舉例性的L5基團(tuán)，其中，L5的硫原子與R4或R5烴基或雜環(huán)基相連烷硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、芳硫基、烷基羰基硫基、鏈烯基羰基硫基、鏈炔基羰基硫基、環(huán)烷基羰基硫基、環(huán)烯基羰基硫基、芳基羰基硫基，和下式的基團(tuán)-S(O)nL8、-S(O)mOH、-S(O)mOl8、OS(O)mOL8和-O(S)mOH,L8選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基。
在舉例性的R4和R5有機(jī)殘基中，形成L5部分的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基(統(tǒng)稱為L5烴基)可全部鹵化或部分鹵化，和/或用至多三個L9基團(tuán)取代。類似地，雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、雜環(huán)基羰基氧基(統(tǒng)稱為L5雜環(huán)基)可全部鹵化或部分鹵化，和/或用至多三個L9基團(tuán)取代。
L9基團(tuán)包含碳、氧、氮或硫原子，通過這些原子，它們與L5烴基或L5雜環(huán)基相連。
以下是舉例性的L9基團(tuán)，其中，L9的碳原子與L5烴基或雜環(huán)基相連烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烯氧基羰基、芳氧基羰基和雜環(huán)基氧基羰基。
以下是舉例性的L9基團(tuán)，其中，L9的氧原子與L5烴基或雜環(huán)基相連羥基、氧代、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、烷基羰基氧基、鏈烯基羰基氧基、鏈炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、芳基羰基氧基和雜環(huán)基羰基氧基。
L9基團(tuán)可包含氮原子，通過該氮原子，L9基團(tuán)與L5烴基或雜環(huán)基相連。這種含氮L9基團(tuán)的實(shí)例包括硝基和式-NL10L11的基團(tuán)，其中L10和L11獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、甲?；⑼榛驶?、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基和雜環(huán)基羰基，L10和L11可一起為亞烷基或亞鏈烯基，從而和與之相連的氮原子組合形成3-至8-元飽和或不飽和環(huán)。
以下是舉例性的L9基團(tuán)，其中，L9的硫原子與L5烴基或雜環(huán)基相連烷硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、芳硫基、雜環(huán)基硫基、烷基羰基硫基、鏈烯基羰基硫基、鏈炔基羰基硫基、環(huán)烷基羰基硫基、環(huán)烯基羰基硫基、芳基羰基硫基、雜環(huán)基羰基硫基，和下式的基團(tuán)-S(O)nL12、-S(O)mOH、-S(O)mOL12、OS(O)mOL12和-O(S)mOH,L12選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基。
在R4和R5有機(jī)殘基的實(shí)例中，形成L9部分的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基(統(tǒng)稱為L9烴基)可全部鹵化或部分鹵化，和/或用至多三個L13基團(tuán)取代。類似地，雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、雜環(huán)基羰基氧基(統(tǒng)稱為L9雜環(huán)基)可全部鹵化或部分鹵化，和/或用至多三個L13基團(tuán)取代。
L13基團(tuán)包含碳、氧、氮或硫原子，通過這些原子，L13與L9烴基或L9雜環(huán)基相連。
以下是舉例性的L13基團(tuán)，其中，L13的碳原子與L9烴基或雜環(huán)基相連烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烯氧基羰基、芳氧基羰基和雜環(huán)基氧基羰基。
以下是舉例性的L13基團(tuán)，其中，L13的氧原子與L9烴基或雜環(huán)基相連羥基、氧代、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、烷基羰基氧基、鏈烯基羰基氧基、鏈炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、芳基羰基氧基和雜環(huán)基羰基氧基。
L13基團(tuán)可包含氮原子，通過該氮原子，L13基團(tuán)與L9烴基或雜環(huán)基相連。這種含氮L13基團(tuán)的實(shí)例包括硝基和式-NL14L15的基團(tuán)，其中L14和L15獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、甲?；?、烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、芳基羰基和雜環(huán)基羰基，L14和L15可一起為亞烷基或亞鏈烯基，從而和與之相連的氮原子組合形成3-至8-元飽和或不飽和環(huán)。
以下是舉例性的L13基團(tuán)，其中，L13的硫原子與L9烴基或雜環(huán)基相連烷硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、芳硫基、雜環(huán)基硫基、烷基羰基硫基、鏈烯基羰基硫基、鏈炔基羰基硫基、環(huán)烷基羰基硫基、環(huán)烯基羰基硫基、芳基羰基硫基、雜環(huán)基羰基硫基，和下式的基團(tuán)-S(O)nL14、-S(O)mOH、-S(O)mOL14、OS(O)mOL14和-O(S)mOH,L14選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基。
在上述基團(tuán)中，m獨(dú)立地為l或2,n獨(dú)立地為0、1或2。
某些R4和R5取代基可包含不對稱碳原子。因而，包含這種取代基的化合物存在對映體和非對映異構(gòu)體形式及其外消旋混合物。所有這些形式均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。外消旋體或外消旋混合物并不意味著為50∶50的立體異構(gòu)體混合物。
按照說明書有關(guān)R4或R5有機(jī)殘基的舉例性描述，除非另有說明，下述術(shù)語具有如下含義。
烷基、鏈烯基和鏈炔基是指分別不具有不飽和鍵、具有至少一個雙鍵或至少具有一個叁鍵的、包含1-30個碳原子(鏈炔基至少包含2個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。
環(huán)烷基和環(huán)烯基是指包含3-8個碳原子的環(huán)烴基，其中，環(huán)烷基是飽和的，環(huán)烯基具有至少一個環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)的雙鍵。適宜的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
芳基是指至少包含一個具有共軛π電子體系的環(huán)的芳族基團(tuán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基。
碳環(huán)芳基是指芳環(huán)的環(huán)原子均為碳原子的芳基。碳環(huán)芳基包括苯基、萘基和茚基。
雜環(huán)芳基是指包含約5-約12個碳原子的單或雙環(huán)體系，其中，每個單環(huán)具有0-約4個雜原子，每個雙環(huán)具有約0-約5個雜原子，雜原子選自N、O和S，條件是所述的雜原子并非鄰位氧和/或硫原子。這種單和雙環(huán)體系的實(shí)例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并吡唑、香豆素、異喹啉、吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、吡唑、噻唑、喹啉、嘧啶、吡啶、吡啶酮、吡嗪、噠嗪、異噻唑、異噁唑和四唑。
聯(lián)芳基是指如前所述的被碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基取代的苯基，取代位置可在苯環(huán)連接點(diǎn)的鄰位、間位或?qū)ξ弧?br> 雜環(huán)基是指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或者7-至10-元雙雜環(huán)體系，任一環(huán)可為飽和或不飽和的，其由碳原子和1-3個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，其中，氮和硫原子可任選性地被氧化，氮雜原子可任選性地被季銨化，并且包含任一種上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。雜環(huán)可通過雜環(huán)上的任一種雜原子或碳原子與甾核連接，只要形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這種雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁惡唑烷基、異噁惡唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉亞砜、硫嗎啉砜和噁二唑基基。嗎啉代(morpholino)與嗎啉基(morpholinyl)相同。
雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基羰基分別是指通過氧原子或羰基與一個或多個甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連的雜環(huán)基。
雜環(huán)基氧基羰基是指通過羰基與一個或多個甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連的雜環(huán)基氧基。
雜環(huán)基羰基氧基是指通過氧原子與一個或多個甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連的雜環(huán)基羰基。
烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基和芳基羰基是指如下的基團(tuán)其中羰基(C=O)提供碳原子，通過所述碳原子，所述基團(tuán)與甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連，并且烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基也分別與羰基相連。
烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、鏈炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烯氧基羰基和芳氧基羰基是指如下的基團(tuán)其中羰基(C=O)提供碳原子，通過所述碳原子，所述基團(tuán)與甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連，并且烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基或芳氧基也分另與羰基相連。
烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基和芳氧基是指如下的基團(tuán)其中，氧分別與烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基相連，并且氧也與甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連。
烷基羰基氧基、鏈烯基羰基氧基、鏈炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基和芳基羰基氧基是指如下的基團(tuán)其中，氧分別與烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基或芳基羰基，相連并且氧也與甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連。
烷硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基硫基和芳基硫基是指如下的基團(tuán)其中，硫分別與烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基相連，并且硫也與甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連。
烷基羰基硫基、鏈烯基羰基硫基、鏈炔基羰基硫基、環(huán)烷基羰基硫基、環(huán)烯基羰基硫基和芳基羰基硫基是指如下的基團(tuán)其中，硫分別與烷基羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基或芳基羰基相連，并且硫也與甾核、R4烴基、L5烴基或L9烴基之一相連。
亞烷基是指具有1-5個碳原子的直鏈橋，它可被1-3個低級烷基或者全部或部分鹵代的低級烷基取代。
亞鏈烯基是指具有2-5個碳原子并具有1個或2個雙鍵的直鏈橋，它可被1-3個低級烷基或者全部或部分鹵代的低級烷基取代。
亞鏈炔基是指具有2-5個碳原子并具有1個或2個叁鍵的直鏈橋，它可被1-3個低級烷基或者全部或部分鹵代的低級烷基取代。
低級烷基是指C1-C5烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、正戊基、異戊基等。
鹵素是指氟、氯、溴和碘，鹵代基團(tuán)是指連接有至少1個鹵原子的碳原子。
甲?；侵?C(=O)H；羥基是指-OH；氧代是指構(gòu)成羰基部分的氧原子。
藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。
酸加成鹽是指由本發(fā)明的甾族化合物與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如為乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
堿加成鹽包括由本發(fā)明的甾族化合物與無機(jī)堿形成的鹽，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。適宜的鹽包括由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿得到的銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽，包括下述物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然取代的胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、trimethamine、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺青霉素G(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含如上所述的6,7-二氧化甾族化合物及與其混合或以其他方式結(jié)合的一種或多種惰性載體以及需要時(shí)的任選成分。一種藥物組合物，其包含一種化合物及一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，該化合物具有下式

包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4和-OR1取代；C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被選自下述(a)或(b)的取代基取代(a)代表下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)代表下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；
A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，C6和C7的-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)兩個羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和R5；R5為C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴或碘；條件是，C15不與氧原子相連。
在優(yōu)選的組合物中C17被烴基取代；如C1-C7烷基；或如式=C(R4)(R4)的烯烴基團(tuán)，其中，優(yōu)選R4為氫或C1-C10烷基；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，C17烴基排除-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2。在其它優(yōu)選的組合物中，C17被兩個獨(dú)立地選自氫和鹵原子的原子取代；或C17被至少一個氧原子取代；或C17被羥基或保護(hù)的羥基取代；或C17被羰基或保護(hù)的羰基取代；或C17被烷氧基取代。在優(yōu)選的組合物中，在C17上的取代基排除

在其它優(yōu)選的組合物中，C15被兩個氫原子取代；和/或C4被氫和-X、-R4或-OR1之一取代；和/或C5被氫取代；和/或C4與至少一個氫原子相連，從而當(dāng)C4與兩個氫原子相連時(shí)，則C3不與氧原子或不與兩個氫原子相連。在另一個優(yōu)選的組合物中，僅當(dāng)C3不與氧原子相連，也不與兩個氫原子相連時(shí)，C4與兩個氫原子相連。在另一個優(yōu)選的組合物中，僅當(dāng)C4不與兩個甲基或甲?；噙B時(shí)，C4與甲基相連。在其它優(yōu)選的組合物中，化合物具有一個在C5位置上為α構(gòu)型的氫。在另一個優(yōu)選的組合物中，化合物具有一個在C6位置上為α構(gòu)型的-OR1基團(tuán)。在另一個優(yōu)選的組合物中，化合物具有一個在C7位置上為β構(gòu)型的-OR1基團(tuán)。在另一個優(yōu)選的組合物中，化合物具有一個在C6位置上為α構(gòu)型的-OR1基團(tuán)，具有一個在C7位置上為β構(gòu)型的-OR1基團(tuán)。在另一個優(yōu)選的組合物中，化合物中C3和C4至少一個與氧原子相連，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，C3和C4都與氧原子相連。在另一優(yōu)選的組合物中，化合物的C10被甲基取代；和/或化合物的C13被甲基取代；或化合物的C10和C13都被甲基取代。在優(yōu)選的組合物中，C6和C7均與氫原子相連。在另一個優(yōu)選的組合物中，至少C1、C2、C3、C4、C5、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16和C17之一僅被氫原子取代，更優(yōu)選C1和C2僅被氫原子取代；和/或C11和C12僅被氫原子取代；和/或C15和C16僅被氫原子取代。在優(yōu)選的組合物中，化合物具有飽和的A環(huán)；和/或飽和的B環(huán)；和/或飽和的C環(huán)；和/或飽和的D環(huán)。優(yōu)選具有飽和A環(huán)化合物的組合物，更優(yōu)選具有全部飽和A、B、C和D環(huán)化合物的組合物。在另一個優(yōu)選的組合物中，化合物的A環(huán)不包含雙環(huán)結(jié)構(gòu)。在另一個優(yōu)選的組合物中，化合物的C3和C4并不時(shí)同僅被氫原子取代。這些組合物可用于治療哮喘、過敏、包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎癥以及血栓形成。這些組合物也可配制成藥品，所得藥品例如可用于治療哮喘、過敏、包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎癥以及血栓形成。
這些組合物例如可用作分析標(biāo)準(zhǔn)物，大量運(yùn)輸?shù)姆奖阈问交蛩幬锝M合物。本發(fā)明化合物的可分析量為按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù)易于測量的量。以整個組合物的重量計(jì)，本發(fā)明化合物的可分析量通常為約0.001-約80wt％。惰性載體包括任何不會降解或不會與本發(fā)明的化合物發(fā)生共價(jià)反應(yīng)的物質(zhì)。惰性載體的適宜實(shí)例為水；含水緩沖液，如通常用于高效液相色譜(HPLC)分析的那些；有機(jī)溶劑，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和藥學(xué)上可接受的載體。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物或獸藥組合物(以下，簡稱為藥物組合物)，其包含如上所述的6,7-二氧化甾族化合物及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含有效量的如前所述的6,7-二氧化甾族化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物可為任何可使組合物被患者服用的形式。例如，組合物可為固體、液體或氣體(氣溶膠)形式。一般給藥方法包括但不限于口服、局部給藥、非腸胃給藥、舌下給藥、直腸給藥、陰道給藥、鼻內(nèi)給藥。本文中術(shù)語非腸胃給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或滴注。本發(fā)明藥物組合物應(yīng)配制成使包含于其中的活性成分在使組合物給藥于患者后具有生物可利用性。向患者給藥的組合物可采用一次劑量或多次劑量單位，例如，片劑可為單一劑量單位，而以氣溶膠形式的甾族化合物的容量可容納多次劑量單位。
用于制備藥物組合物的物質(zhì)應(yīng)在所采用的量下為藥物純并且無毒。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以看出，藥物組合物中活性成分的最佳劑量將會取決于多種因素。相關(guān)因素包括但不限于患者的類型(如人類)、活性成分的具體形式、給藥方式以及所采用的組合物。
通常，藥物組合物包括如前所述的活性6,7-二氧化甾族化合物以及一種或多種載體。所述載體可為顆粒狀，從而使組合物可形成例如片劑或粉劑形式。如果組合物制成口服糖漿或可注射液體，則載體可為液體。此外，載體可為氣態(tài)，以便提供一種氣溶膠組合物用于例如吸入給藥。
當(dāng)打算口服給藥時(shí)，組合物最好固體或液體形式，半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式均包含在本文視為固體或液體形式的范圍內(nèi)。
作為用于口服給藥的固體組合物，組合物可配制成粉末、顆粒、壓片、藥丸、膠囊、口香糖、糯米紙囊劑等形式。這種固體組合物通常將包含一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，還可加入一種或多種下述輔劑粘合劑如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑如藻酸、藻酸鈉、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑動劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙香精，以及著色劑。
當(dāng)組合物為膠囊如明膠膠囊時(shí)，除了上述物質(zhì)外，組合物可包含一種液體載體如聚乙二醇或脂肪酸。
組合物可為液體形式，如酏劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑或懸浮劑。液體可通過口服給藥或注射給藥。當(dāng)準(zhǔn)備口服給藥時(shí)，除了本發(fā)明的化合物外，組合物優(yōu)選包含一種或多種甜味劑、防腐劑、染料和/或著色劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑。在準(zhǔn)備通過注射給藥的組合物中，可包含一種或多種表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑。
溶液、懸浮液或其它類似形式的本發(fā)明液體藥物組合物可包含一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，優(yōu)選生理鹽水，林格氏溶液，等滲氯化鈉，以及可用作溶劑或懸浮介質(zhì)的不揮發(fā)油如合成單酸甘油酸或二酸甘油酯，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它溶劑；殺菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；調(diào)節(jié)滲透壓的試劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸胃制劑可包封在安瓿中。一次性注射器或多次劑量小瓶可由玻璃或塑料制成。生理鹽水為優(yōu)選的輔劑。注射用藥物組合物最好為無菌的。
非腸胃給藥或口服給藥的液體組合物應(yīng)包含一定量的本發(fā)明化合物，從而得到適當(dāng)?shù)膭┝?。通常，以組合物重量計(jì)，所述含量至少為0.01wt％的本發(fā)明化合物。當(dāng)口服給藥時(shí)，以組合物重量計(jì)，所述含量為0.01-約70wt％。優(yōu)選口服組合物包含約4-約50wt％的活性甾族化合物。制備本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑使非腸胃給藥劑量單位包含0.01-1wt％的活性化合物。
藥物組合物可局部給藥，在此情形下，載體可適當(dāng)?shù)匕ㄈ芤?、乳液、軟膏或凝膠基質(zhì)。例如，凝膠基質(zhì)可包括一種或多種下述成分凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油，稀釋劑如水和乙醇，乳化劑和穩(wěn)定劑。用于局部給藥的藥物組合物中還可包含增稠劑。如果打算用于透皮給藥，組合物可包含一種透皮貼片或離子滲入裝置。局部給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的濃度可為約0.1-10％(w/v)(每單位體積的重量)。
本發(fā)明的組合物可用于直腸給藥，例如以栓劑形式給藥，所述栓劑會在直腸內(nèi)熔化而釋放出藥物。用于直腸給藥的組合物可包含一種油狀的基質(zhì)作為適宜的無刺激性賦形劑。這種基質(zhì)包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明的組合物可包含各種改善固體或液體劑量單位物理形式的物質(zhì)。例如，組合物可包含能圍繞活性成分形成包衣層的物質(zhì)。形成包衣層的物質(zhì)一般是惰性的，可選自例如糖、紫膠、和其他腸衣劑。另外，活性成分可包封在明膠膠囊中。
固體或液體形式的組合物可包含與活性甾族化合物組分結(jié)合從而有助于活性組分傳送的試劑。適宜的可用于此目的的試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)體。
本發(fā)明的藥物組合物可由氣體劑量單位組成，例如，其可為氣溶膠形式。術(shù)語氣溶膠用于表示膠體狀態(tài)的體系至加壓包裝構(gòu)成的體系。傳送可通過液化氣體或壓縮氣體或通過一種適宜的用于分配活性成分的泵系統(tǒng)來完成。本發(fā)明化合物的氣溶膠可以一相、兩相、三相體系傳送以傳送活性成分。氣溶膠的傳送包括必要的容器、活化劑、閥及分容器等，它們可組合在一起形成一個成套裝置。優(yōu)選的氣溶膠可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，無需進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)。
不論是固體、液體或氣體形式，本發(fā)明的藥物組合物均可包含一種或多種已知的用于治療哮喘、過敏、炎癥(包括關(guān)節(jié)炎)或血栓形成的藥理活性試劑。
藥物組合物可按照藥物領(lǐng)域公知的方法制備。各種甾族化合物目前已廣泛用作用于治療用途的藥物組合物中的活性成分，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，它們也在制備該組合物中是熟知的。本發(fā)明的甾族化合物可以類似的方式配制成藥物組合物。
打算通過注射給藥的組合物的制備過程是使6,7-二氧化甾族化合物與水合并而形成溶液?？杉尤氡砻婊钚詣┮岳谛纬删鶆虻娜芤夯驊腋∫?。表面活性劑是與甾族化合物不會發(fā)生共價(jià)作用的化合物，從而便于甾族化合物在含水傳送體系中的溶解或均勻懸浮。
上述化合物和組合物在治療過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎和/或血栓形成中具有實(shí)用性。如上所述的化合物和組合物也可用于治療與NFKB值升高相關(guān)的病癥，其中，使需要治療的患者服用降低NFKB活性有效用量的化合物(或包含化合物的組合物)。本文中，“治療過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎和/或血栓形成”是指不僅可用于治療過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎和/或血栓形成，而且可用于預(yù)防過敏反應(yīng)、支氣管收縮、炎癥以及由于血栓形成而引起的血塊形成以及相關(guān)病癥的發(fā)展。本文中，NFKB活性是指直接或間接歸因于NFKB族蛋白質(zhì)的任一成員與所有由該族蛋白質(zhì)識別的DNA序列結(jié)合的基因轉(zhuǎn)錄活性的增加或降低。
本發(fā)明有效量的化合物或組合物可用于治療恒溫動物如人類的過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎或血栓形成。有效量的抗過敏劑、抗哮喘劑、抗關(guān)節(jié)炎劑和抗血栓形成劑進(jìn)行給藥的方法是本領(lǐng)域公知的，包括吸入給藥、口服給藥或非腸胃給藥。這種劑量形式包括但不限于非腸胃溶液、片劑、膠囊、緩釋植入物和經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)；或者吸入劑量體系采用干粉吸入劑或加壓多劑量吸入裝置。通常，口服或靜脈內(nèi)注射是優(yōu)選用于治療關(guān)節(jié)炎和血栓形成的方式。而口服或吸入/鼻內(nèi)給藥為優(yōu)選用于治療哮喘和過敏的方式。劑量和使用頻率均可選擇，以產(chǎn)生試劑的有效劑量，同時(shí)無有害作用。通常，當(dāng)口服給藥或靜脈內(nèi)給藥用于抗過敏、抗哮喘、抗關(guān)節(jié)炎或抗血栓形成治療時(shí)，劑量范圍為約0.1-100mg/kg/天，優(yōu)選約0.1-10mg/kg/天。同樣，當(dāng)通過吸入或鼻內(nèi)給藥以用于抗過敏和抗哮喘治療時(shí)，劑量范圍通常為約0.01-1mg/kg/天。
在對本發(fā)明化合物或組合物進(jìn)行給藥時(shí)，可同時(shí)對其它藥劑進(jìn)行給藥。例如，希望給予支氣管擴(kuò)張藥或糖皮質(zhì)激素試劑以治療哮喘，給予糖皮質(zhì)激素試劑以治療關(guān)節(jié)炎，或者給予抗組胺藥用于治療過敏。非甾族化合物可與本發(fā)明的甾族化合物一起共同給藥，和/或非甾族化合物可用于與本發(fā)明的甾族化合物組合使用以提供一種用于哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎和血栓形成中一種或多種的治療方法。
下述實(shí)施例用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但它們并不限制本發(fā)明。
除非另有說明，快速層析法和柱色譜法可使用Merck硅膠60(230-400目)完成?？焖賹游隹砂凑障率鑫墨I(xiàn)所述過程進(jìn)行“實(shí)驗(yàn)室化學(xué)品的純化”，第3版，Butterworth-Heinemann Ltd.,Oxford(1988)，由D.D.Perrin和W.L.F.Armarego編輯，第23頁。柱色譜是指通過填充物質(zhì)的洗脫液流速由重力決定的方法。在所有情形下，快速層析法和徑向色譜法可交替使用。徑向色譜法采用Chromatotron Model#7924T(Harrison Research,Palo Alto,California)上的硅膠進(jìn)行。
常規(guī)用于反應(yīng)混合物的后處理過程涉及用有機(jī)溶液(乙酸乙酯或乙醚)稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)混合物，再用飽和氯化鈉洗滌。然后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，將混合物過濾，真空下將濾液蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物可進(jìn)一步純化或不進(jìn)行純化。
常規(guī)用于維蒂希反應(yīng)的后處理過程首先涉及滴加水以使反應(yīng)停止。然后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用氯化鈉洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干。
常規(guī)用于硼氫化反應(yīng)的后處理過程涉及將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉溶液(200ml)中，用CH2Cl2對含水漿液進(jìn)行萃取，然后，用25％的硫代硫酸鈉水溶液對合并后的有機(jī)層進(jìn)行洗滌。再用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)至干。
反應(yīng)過程通常可采用薄層色譜(TLC)進(jìn)行監(jiān)測，采用硅膠60 F254板(EM Science,Gibbstown,New Jersey)和適宜的溶劑系統(tǒng)。薄層色譜法可按照下述文獻(xiàn)所述過程進(jìn)行“實(shí)驗(yàn)室化學(xué)品的純化”，第3版，Butterworth-Heinemann Ltd.,Oxford(1988),由D.D.Perrin和W.L.F.Armarego編輯，第30頁。在完成洗脫后，將TLC板干燥，輕微噴上10％硫酸的乙醇溶液，然后進(jìn)行加熱，直至相應(yīng)于化合物的斑點(diǎn)出現(xiàn)。除非另有說明，過濾過程采用Whatman(I型)濾紙。
實(shí)施例第1部分3,4,6,7-多羥基化甾族化合物的合成與化合物237(如下結(jié)構(gòu)式所示)具有相同或非常相關(guān)的羥基化形式的甾族化合物可以從多種甾族前體開始合成，所述前體包括4-雄甾烯-3,17-二酮(1)及其它具有C3氧功能基和Δ5碳-碳雙鍵的化合物如去氫表雄酮(247)。

237(3β,4α,6α,7β,17β)其中R1=R3=R4=H,R2=R5=OH例如，將雄甾烯-3,17-二酮(1)(實(shí)施例1，反應(yīng)路線55)的酮功能基用許多適宜羰基保護(hù)基的任意一種保護(hù)并同時(shí)將碳-碳雙鍵遷移后，通過烯丙型氧化引入C7氧。該氧化步驟可以使用多種氧化劑以及實(shí)驗(yàn)條件，包括但不限于三氧化鉻/3,5-二甲基吡唑配合物、氯代鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)以及叔丁基過氧化氫加RuCl3。將生成的酮用適宜的還原劑還原在C7位生成羥基功能基。該過程可使用多種金屬氫化物，包括硼氫化鈉和氫化鋰鋁。通常，C7羰基的還原通過氫化物從甾體位阻最小的一側(cè)進(jìn)攻而生成βOH構(gòu)型。
將C7羥基用適宜的保護(hù)基保護(hù)后，可通過例如硼氫化/氧化反應(yīng)或環(huán)氧化作用并隨后開環(huán)而引入C6氧。可將Δ5碳-碳雙鍵用任意一種過酸環(huán)氧化，所述過酸包括間氯過苯甲酸、三氟過乙酸或3,5-二硝基過氧苯甲酸。通常，引入的環(huán)氧化物具有α構(gòu)型，這是由于從甾體環(huán)結(jié)構(gòu)位阻最小的一側(cè)進(jìn)攻而形成的。隨后可以在酸性條件例如在80％含水乙酸中于60℃下使環(huán)氧化物開環(huán)。由此在C6位生成具有α構(gòu)型的烯丙醇。或者，將Δ5雙鍵用適宜的硼烷配合物硼氫化并隨后用堿性過氧化氫等試劑氧化也可以在C6位引入α構(gòu)型的羥基。
可以從A-環(huán)4-烯-3-酮功能基形式開始在C3和C4位引入羥基。α,β-不飽和酮的還原可用溶于液氨的鋰來完成。生成的烯醇鹽可用親電試劑如三甲基甲硅烷基氯或氯代磷酸二乙酯來捕獲。將硅烷基烯醇醚進(jìn)行硼氫化-氧化反應(yīng)而在C4引入氧。該方法生成3β,4α羥基構(gòu)型。或者，將磷酸烯醇酯用液氨中的鋰進(jìn)行第二次還原產(chǎn)生Δ3碳-碳雙鍵。將Δ3雙鍵用過酸如間氯過苯甲酸環(huán)氧化生成α-環(huán)氧化物?？刹捎枚喾N酸性或堿性條件使該環(huán)氧化物開環(huán)。例如，將化合物238(實(shí)施例3，反應(yīng)路線61)中的3α,4α-環(huán)氧功能基用冰乙酸處理可生成3α-羥基，4β-乙酰氧基形式。用任意一種試劑如碳酸鉀(或甲醇鈉)在甲醇中脫除乙?；?α,4β-羥基化形式。
實(shí)施例1甾體3β,4α,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷(237)可以根據(jù)反應(yīng)路線55所示的反應(yīng)順序合成反應(yīng)路線55

注(ⅰ)p-TsOH,(CH2OH)2，苯(ⅱ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅲ)NaBH4,CeCl3,THF-MeOH(ⅳ)TBDMSCl,咪唑,DMF(ⅴ)m-CPBA,二氯甲烷(ⅶ)80％AcOH(ⅶ)TBAF,THF(ⅷ)2,2-二甲氧基丙烷，CSA,DMF(ⅸ)NaBH4,MeOH(ⅹ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅹⅰ)1.Li/NH3-THF,2.TMSCl,Et3N(ⅹⅱ)1.BH3-THF配合物，2.30％NaOH,30％H2O2,THF(ⅹⅲ)TBAF,THF(ⅹⅳ)p-TsOH,H2O,THF。
于氮?dú)庀禄亓鞯臈l件下，將可購買到的4-雄甾烯-3,17-二酮(1)(20.0g,62.8mmol)和乙二醇(10ml)以及催化量的對甲苯磺酸(1.0g,5.2mmol)一起在苯(500ml)中攪拌26小時(shí)(反應(yīng)路線56)。在此期間，用迪安斯塔克設(shè)備除去反應(yīng)所生成的水。然后將混合物冷卻至室溫并加入乙醚。混合物用碳酸氫鈉洗滌，然后用水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到淺黃色固體，將其用甲醇洗滌得到白色粉末狀的二縮酮2(14.6g,39.0mmol,62％)。從濾液中回收單縮酮副產(chǎn)物(5.13g,15.0mmol)并循環(huán)使用。考慮到副產(chǎn)物，二縮酮的總收率為86％。
用三氧化鉻-3,5-二甲基吡唑配合物在二氯甲烷中對二縮酮2的C7位進(jìn)行烯丙型氧化生成化合物3(反應(yīng)路線56)。氮?dú)庀?，向燒瓶中加入三氧化鉻(46.7g,467mmol)和無水二氯甲烷(450ml),然后用干冰-氯化鈣溶液冷卻至-20℃。加入3,5-二甲基吡唑(44.9g,467mmol)并將該混合物于-20至-30℃攪拌1.5小時(shí)。隨后加入二縮酮2(7.00g,18.7mmol)并在-20℃下繼續(xù)攪拌7小時(shí)。用水終止反應(yīng)并過濾。將濾液用水洗滌，將體積濃縮至200ml然后用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到深棕色油，將其用硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化得到烯酮3，收率68％(4.95g,12.8mmol)。
用硼氫化鈉和七水合氯化鈰(Ⅲ)在THF和甲醇中將烯酮3還原成烯丙醇4(反應(yīng)路線56)。氮?dú)庀?，向含有烯?(15.3g,39.4mmol)和CeCl3·7H2O(16.0g,42.9mmol)的燒瓶中加入新蒸的THF(200ml)和甲醇(50ml)。分批加入硼氫化鈉(3.20g,84.6mmol)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入二氯甲烷，將混合物依次用氫氧化鈉溶液(0.6N)和水洗滌，然后將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到白色固體狀化合物4(14.1g,36.1mmol,92％)。
反應(yīng)路線56


然后以甲硅烷基醚的形式將醇4的C-7羥基部分進(jìn)行保護(hù)(反應(yīng)路線57)。將化合物4(14.1g,36.1mmol)溶于無水DMF(50ml)，然后加入咪唑(5.9g,86.7mmol)和TBDMSCl(6.7g,44.5mmol)并將該混合物于氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。加入二氯甲烷，將混合物用水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到淡黃色固體，將其用甲醇重結(jié)晶得到白色固體狀化合物5，收率61％(11.2g,22.2mmol)。
隨后用間氯過苯甲酸(m-CPBA)將化合物5環(huán)氧化(反應(yīng)路線57)。將化合物5(0.72g,1.4mmol)溶于無水甲醇(5ml)，加入m-CPBA(0.50g,2.9mmol)并將混合物劇烈攪拌20分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液并將該含水漿液用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液依次用碳酸鈉溶液、水、10％硫代硫酸鈉和水洗滌。干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮得到白色固體，將其用快速層析進(jìn)行純化得到化合物6，收率77％(0.57g,1.1mmol)。
將化合物6用酸處理將C3和C17酮脫保護(hù)并使環(huán)氧化物部分開環(huán)生成6-羥基-7-甲硅烷氧基化合物310(反應(yīng)路線57)。向含有化合物6的燒瓶中加入乙酸水溶液(80％,1ml)。將化合物于65℃加熱5小時(shí)，冷卻并倒入二氯甲烷中。將化合物用碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，將得到的粗產(chǎn)物310不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
室溫及氮?dú)庀?，將化合?10(2.30mg,5.32mmol)的THF(10ml)溶液用四丁基氟化銨(TBAF)(8ml,1M的THF溶液)處理10分鐘以脫除甲硅烷基保護(hù)基(反應(yīng)路線57)。將反應(yīng)混合物濃縮，然后通過快速層析(3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化得到化合物7(1.37mg,4.31mmol),收率81％。
反應(yīng)路線57

通過用2,2-二甲氧基丙烷和催化量的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(CSA)處理將化合物7的6,7-二醇進(jìn)行保護(hù)，生成丙酮化物8(反應(yīng)路線58)。將化合物7(1g,3.14mmol)和催化量的CSA溶于無水DMF(2ml)和2,2-二甲氧基丙烷(10ml)。將混合物于100℃下加熱0.5小時(shí)。加入二氯甲烷并將該混合物用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到化合物8(1.10g,3.07mmol,98％),該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將C-17羰基部分進(jìn)行化學(xué)選擇性還原(反應(yīng)路線58)，隨后根據(jù)需要將生成的醇以甲硅烷基醚的形式進(jìn)行保護(hù)。將化合物8(83mg,0.23mmol)在氮?dú)庀氯苡诩状?250ml)并于1.5小時(shí)內(nèi)分批加入硼氫化鈉(15mg)。30分鐘后，用乙酸終止反應(yīng)，然后用碳酸氫鈉中和。蒸除甲醇，將殘余物回收在二氯甲烷中。將混合物用水洗滌并用硫酸鎂干燥。經(jīng)快速層析(2∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到主要產(chǎn)物化合物9(72mg,0.20mmol,87％)。
將C17羥基以甲硅烷基醚的形式進(jìn)行保護(hù)生成化合物10，隨后用液氨鋰-THF將A-環(huán)中的α,β-不飽和酮還原，用三甲基甲硅烷基氯捕獲烯醇鹽(反應(yīng)路線58)。-78℃下，將化合物10(75.2mg,0158mmol)在叔丁醇(0.020ml)和THF(1.5ml)中的溶液轉(zhuǎn)移到含有金屬鋰的無水液氨溶液(11.4mg,10ml)的燒瓶中。-78℃下20分鐘后，加入異戊二烯(0.5ml)以破壞過量的鋰。然后將該混合物升溫至室溫并真空蒸除溶劑。將殘余物溶于THF(5ml)，冷卻至-78℃并加入三乙胺(1.1ml,0.30mmol)和TMSCl(0.80ml,0.30mmol)。移走冷卻浴并將混合物攪拌15分鐘。加入飽和碳酸氫鈉并將含水層用乙醚和二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過徑向色譜法純化得到化合物235，收率67％(58.5mg,0.10mmol)。
通過將甲硅烷基烯醇醚235硼氫化-氧化引入C4羥基(反應(yīng)路線58)。將化合物235(58.5mg,0.106mmol)溶于無水THF(15ml)并在冰浴中冷卻。加入硼烷(1.0M THF配合物0.32ml,0.32mmol)，將該混合物升溫至室溫并攪拌45分鐘。再次加入BH3-THF配合物(0.16ml)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將混合物在冰浴中冷卻并加入15％NaOH(0.5ml)和30％H2O2(0.5ml)。繼續(xù)劇烈攪拌2小時(shí)。然后將水層依次用二氯甲烷和乙醚萃取，將合并的有機(jī)萃取液依次用1O％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。將粗產(chǎn)物通過徑向色譜法進(jìn)行純化得到化合物236(34.0mg,0.0688mmol,65％)和相應(yīng)的3β-甲硅烷基醚(11.8mg,0.0208mmol,20％)。
將化合物236先用TBAF在THF中脫保護(hù)，然后用含水的酸-THF脫保護(hù)，生成3β,4α,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷(237)。
反應(yīng)路線58

實(shí)施例2甾體3α,4α-環(huán)氧-6α,7β,17β-三羥基-5α-雄甾烷(239)可以根據(jù)反應(yīng)路線59所示的反應(yīng)順序合成反應(yīng)路線59

注(ⅰ)p-TsOH,(CH2OH)2,苯(ⅱ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅲ)NaBH4,CeCl3,THF-MeOH(ⅳ)TBDMSCl,咪唑,DMF(ⅴ)m-CPBA,二氯甲烷(ⅵ)80％AcOH(ⅶ)TBAF,THF(ⅷ)2,2-二甲氧基丙烷，CSA,DMF(ⅸ)NaBH4,MeOH(ⅹ)TBDMSCl,咪唑,DMF(ⅹⅰ)1．Li/NH3-THF,2．Cl(O)P(OEt)2(ⅹⅱ)Li/NH3，叔丁醇(ⅹⅲ)m-CPBA,二氯甲烷(ⅹⅳ)TBAF,THF(ⅹⅴ)p-TsOH,THF,H2O。
3α,4α-環(huán)氧-6α,7β,17β-三羥基-5α-雄甾烷(239)可以從合成3β,4α,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷(258)的中間體10(反應(yīng)路線60)制得。-78℃及氬氣下，將化合物10(111mg,0.234mmol)的THF(4ml)溶液轉(zhuǎn)移到含有金屬鋰液氨溶液(6.4mg,10ml)的燒瓶中。-78℃下30分鐘后，加入異戊二烯(0.5ml)以破壞過量的鋰。將混合物升溫至室溫并真空蒸除溶劑。將殘余物溶于THF(5ml)，冷卻至-78℃，加入Cl(O)P(OEt)2(0.044ml,0.30mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。加入水和二氯甲烷，將混合物酸化，將水層用二氯甲烷和乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。將粗產(chǎn)物通過徑向色譜法純化得到化合物11，收率59％(85.1mg,0.139mmol)。
將化合物11用鋰的液氨溶液在叔丁醇存在下還原生成烯烴128。-30℃及氬氣下，將化合物11(85.1mg,0.139mmol)和叔丁醇(0.05ml)的THF(6ml)溶液轉(zhuǎn)移到含有金屬鋰(16mg)的液氨溶液的燒瓶中。30分鐘后，使氨蒸發(fā)，然后加入水。用鹽酸酸化后，將混合物依次用乙醚和乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機(jī)層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。將粗產(chǎn)物通過徑向色譜法純化得到化合物128，收率78％(50.3mg,0.109mmol)。
將128用間氯過苯甲酸(m-CPBA)在二氯甲烷中環(huán)氧化生成環(huán)氧化物238。將化合物128(50.3mg,0.109mmol)溶于無水二氯甲烷(1.5ml)并加入m-CPBA(43.0mg)。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用10％Na2S2O3、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)濾液以78％的收率(52.0mg,0.109mmol)得到化合物228，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將化合物238先用TBAF在回流的THF中脫保護(hù)，然后用酸性THF水溶液脫保護(hù)生成化合物239。
反應(yīng)路線60


實(shí)施例3甾體3α,4β,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷(241)可以根據(jù)以下反應(yīng)順序(反應(yīng)路線61)合成反應(yīng)路線61

注(ⅰ)p-TsOH,(CH2OH)2，苯(ⅱ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅲ)NaBH4,CeCl3,THF-MeOH(ⅳ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅴ)m-CPBA，二氯甲烷(ⅵ)80％AcOH(ⅶ)TBAF,THF(ⅷ)2,2-二甲氧基丙烷，CSA,DMF(ⅸ)NaBH4,MeOH(ⅹ)TBDMSCl,咪唑,DMF(ⅹⅰ)1.Li/NH3-THF,2.Cl(O)P(OEt)2(ⅹⅱ)Li/NH3-THF,叔丁醇(ⅹⅲ)m-CPBA,二氯甲烷(ⅹⅳ)乙酸，60℃(ⅹⅴ)碳酸鉀，MeOH,回流(ⅹⅵ)TBAF,THF回流。
采用與合成3α,4α-環(huán)氧-6α,7β,17β-三羥基-5α-雄甾烷(239)相同的條件，從中間體238合成3α,4β,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷(241)。隨后通過與冰乙酸一起加熱將環(huán)氧化物開環(huán)并同時(shí)脫除丙酮化物功能基(反應(yīng)路線62)得到在C4含有乙酰氧基功能基的化合物146。向含有化合物238(18.5mg,0.038mmol)的燒瓶中加入乙酸(0.3ml)。將該混合物加熱至60℃攪拌24小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?天。真空蒸除乙酸得到化合物146，收率93％(18mg,0.036mmol)。
用碳酸鉀在回流的甲醇中將C4羥基脫保護(hù)，然后用TBAF將C17羥基脫保護(hù)得到五羥基化合物241。
反應(yīng)路線62

實(shí)施例43β,4α,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷6,7-丙酮化物(246)甾體3β,4α,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷6,7-丙酮化物(246)可以根據(jù)反應(yīng)路線63所描述的反應(yīng)順序合成。
反應(yīng)路線63

注(ⅰ)80％AcOH(ⅱ)TESCl，咪唑，DMF(ⅲ)1.Li/NH3-THF,2.TMESCl，三乙胺(ⅳ)1.BH3-THF,2.30％NaOH,30％H2O2(ⅴ)2,2-二甲氧基丙烷，CSA,DMF(ⅵ)TBAF,THF。
化合物10按照第1部分、實(shí)施例1中的描述制備。用80％乙酸溶液對6、7和17羥基部分脫保護(hù)，經(jīng)適當(dāng)?shù)暮筇幚砗?，將這些基團(tuán)以甲硅烷基醚衍生物的形式重新保護(hù)得到242。將化合物10溶于80％乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)后該混合物真空濃縮。將殘余物加入含有咪唑和TBDMSCl的無水DMF中并在氮?dú)夥諊率覝財(cái)嚢?0小時(shí)。加入乙醚能將該混合物依次用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)混合物用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜純化得到化合物242。
用液氨鋰-THF將A-環(huán)中的α,β-不飽和酮還原，用三甲基甲硅烷基氯捕獲烯醇鹽。-78℃下，將化合物242在1∶4叔丁醇一THF混合物中的溶液轉(zhuǎn)移到含有金屬鋰的無水液氨溶液的燒瓶中。-78℃下20分鐘后，加入異戊二烯(0.5ml)以破壞過量的鋰。然后將該混合物升溫至室溫并真空蒸除溶劑。將殘余物溶于THF，冷卻至-78℃，加入三乙胺和TMSCl。移走冷卻浴并將混合物攪拌15分鐘。加入飽和碳酸氫鈉并將水層用乙醚和二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過徑向色譜法純化得到化合物243。
通過將甲硅烷基烯醇醚243硼氫化-氧化引入C4羥基。將化合物243溶于無水THF并在冰浴中冷卻。加入硼烷(1.0M THF配合物)，將該混合物升溫至室溫并攪拌45分鐘。再次加入BH3-THF配合物并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將混合物在冰浴中冷卻并加入30％NaOH和30％H2O2。繼續(xù)劇烈攪拌12小時(shí)。然后將水層依次用二氯甲烷和乙醚萃取，將合并的有機(jī)萃取液依次用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。將粗產(chǎn)物通過徑向色譜法進(jìn)行純化得到化合物244。
通過用2,2-二甲氧基丙烷和催化量的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(CSA)處理將化合物244的2,3-二醇進(jìn)行保護(hù)，生成丙酮化物245。將化合物244和催化量的CSA溶于無水DMF和2,2-二甲氧基丙烷。將混合物于100℃下加熱0.5小時(shí)。加入二氯甲烷并將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到化合物245，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
然后用TBAF將化合物245轉(zhuǎn)變成三醇246。將三甲硅烷基醚245溶于THF并用四丁基氟化銨(TBFA)(1M的THF溶液)于室溫及氮?dú)庀绿幚?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入二氯甲烷中并用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將殘余物通過快速層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化得到化合物246。
第2部分22,29-環(huán)氧-15-酮甾族化合物的合成與22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(165)相關(guān)的、存在C15酮基并且在甾體側(cè)鏈上帶有半縮醛功能基(即C22羥基功能基與C29醛功能基縮合形成一個四氫吡喃環(huán)和C29羥基)的甾族化合物可以通過多種方法合成。關(guān)鍵步驟包括C15氧的引入、適宜側(cè)鏈的合成(第3部分中有描述)和側(cè)鏈的偶聯(lián)。可使用多種市售的在C17含有酮基或乙?；溺拮寤衔?例如孕烯醇酮(C17乙?；?、4-雄甾烯-3,17-二酮(C17酮)、去氫表雄酮(C17酮))作為原料。

在其中的一種方法(實(shí)施例5，反應(yīng)路線64)中，將C17酮用維蒂希試劑處理以引入(Z)-17(20)亞乙基部分，所述維蒂希試劑通過將乙基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀在THF中反應(yīng)制得。將維蒂希產(chǎn)物與含醛的化合物如5-乙酰氧基-3-(1’-甲基乙基)戊醛(156，第3部分，實(shí)施例8，反應(yīng)路線71)在Lewis酸存在下反應(yīng)生成含有所需C22氧(以羥基功能基的形式存在)的產(chǎn)物，C29氧以乙酸酯的形式保護(hù)。該烯化反應(yīng)生成在C22的兩種異構(gòu)體，異構(gòu)體的比例取決于反應(yīng)條件以及原料醛的選擇。因此，通過采用化合物156的3R或3S異構(gòu)體可以合成在C22和C24具有不同構(gòu)型的四種可能的非對映異構(gòu)體。
上述烯化反應(yīng)生成Δ16碳-碳雙鍵，該雙鍵可用來通過烯丙型氧化反應(yīng)引入C15氧。例如，將烯化產(chǎn)物的C22羥基用適宜的保護(hù)基如叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)后，用三氧化鉻/3,5-二甲基吡唑配合物等試劑進(jìn)行烯丙型氧化反應(yīng)，在C15位引入酮功能基。將Δ16碳-碳雙鍵還原生成與22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(165)具有相同D-環(huán)功能基的甾族化合物。
脫除C29保護(hù)基(通常為乙酸酯基)，隨后將生成的伯醇氧化在C29形成所需的醛。脫除C22保護(hù)基(通常為叔丁基二甲基甲硅烷基)形成與化合物165中相同的側(cè)鏈半縮醛部分。
生成所需半縮醛側(cè)鏈和C15酮功能基的第二種方案涉及在側(cè)鏈偶聯(lián)前引入C15氧(實(shí)施例6，反應(yīng)路線67)。在該方法中，第一步包括，通過用乙酸異丙烯酯和對甲苯磺酸處理將甾族化合物中間體的C17酮功能基轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜嵯┐减ァＨ缓笥靡宜徕Z和三丁基錫甲醇鹽處理將乙酸烯醇酯轉(zhuǎn)變?yōu)棣?β-不飽和酮。

然后用從對甲氧基芐醇衍生的醇鹽在氫氧化鉀的存在下對烯酮進(jìn)行邁克爾加成引入C15氧。然后可對該功能基進(jìn)行選擇性的脫保護(hù)并將生成的醇氧化成C15酮。
將C17酮功能基轉(zhuǎn)變成乙酰基的過程首先是用乙炔陰離子進(jìn)攻。為此，可使用市售的乙炔鋰-乙二胺配合物。將產(chǎn)物脫水生成帶有共軛的Δ16碳-碳雙鍵的化合物。采用例如汞浸滲的Dowex樹脂等試劑在甲醇、THF和水中將乙炔部分水合在C17生成乙?；?Δ16,C20酮)。將Δ16碳-碳雙鍵用連二亞硫酸鈉和碳酸氫鈉在相轉(zhuǎn)移條件下還原。
然后通過用從三甲基碘化锍和正丁基鋰在THF中制得的葉立德處理將甲基酮轉(zhuǎn)變成環(huán)氧化物。然后將該環(huán)氧化物用Lewis酸如溴化鎂乙醚合物進(jìn)行立體選擇性地開環(huán)生成C22醛。通過鋰-鹵素交換反應(yīng)從適宜的鹵化物如碘化物284(實(shí)施例9，反應(yīng)路線72)制得烷基陰離子，然后用該烷基陰離子進(jìn)攻甾族化合物醛生成與化合物165中相同的保護(hù)形式的側(cè)鏈。將C29醛脫保護(hù)得到所需的側(cè)鏈。
實(shí)施例5和6中給出了以上兩種方案的詳細(xì)內(nèi)容。
實(shí)施例522,29-環(huán)氧-3,29-二羥基-14β-豆甾烷-15-酮(260)作為第2部分所介紹的第一種方法的例子，甾體22,29-環(huán)氧-3,29-二羥基-14β-豆甾烷-15-酮(260)可以根據(jù)反應(yīng)路線64中描述的反應(yīng)順序合成。
反應(yīng)路線64

注(ⅰ)H2,Pd/C,乙酸乙酯(ⅱ)EtPh3PBr，叔丁醇鉀，THF(ⅲ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅳ)156,Me2AlCl，二氯甲烷(ⅴ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅵ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅶ)H2,Pd/C，乙酸乙酯(ⅷ)碳酸鉀，甲醇(ⅸ)PCC,乙酸鈉,二氯甲烷(ⅹ)TBAF,THF(ⅹⅰ)KOH，甲醇。
22,29-環(huán)氧-3,29-二羥基-14β-豆甾烷-15-酮(260)的合成可以從去氫表雄酮(247)開始通過10步來完成。將化合物247中的Δ5碳-碳雙鍵催化氫化生成含有反式稠合A/B環(huán)系的化合物250。將化合物247溶于乙酸乙酯并加入10％Pd/C。將該混合物在氫氣下室溫?cái)嚢柽^夜。用硅藻土過濾并濃縮得到化合物250，該產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)。
用從乙基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀在THF中制得的磷葉立德對化合物250進(jìn)行維蒂希反應(yīng)得到化合物251。將乙基三苯基溴化鏻以懸浮液的形式在THF中攪拌。于氮?dú)饬飨录尤胧宥〈尖洸⒒旌衔锸覝財(cái)嚢?小時(shí)。將化合物250以THF溶液的形式加入到所形成的陰離子中。將混合物在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，然后冷卻至室溫并滴加水終止反應(yīng)。加入飽和氯化銨溶液并將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物251，將其通過硅膠快速層析進(jìn)行純化，用己烷和乙酸乙酯進(jìn)行階段梯度洗脫。
用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中對3β-羥基進(jìn)行保護(hù)得到252。將化合物251溶于DMF并加入咪唑。加入TBDMSCl后，將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入二氯甲烷并將混合物用水洗滌，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物252，該產(chǎn)物可不經(jīng)純化直接使用。
然后將化合物252與醛156在適宜的Lewis酸存在下偶聯(lián)得到化合物253上。將醛156溶于二氯甲烷并于-78℃下加入Me2AlCl(1.0M的己烷溶液)。5分鐘后，加入化合物252的二氯甲烷溶液。然后將該混合物在16小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。然后將其冷卻至-78℃并用甲醇/水混合物終止反應(yīng)。分層并將水相用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)至干后，將C22異構(gòu)體用硅膠快速層析分離得到化合物253a和253b。
將化合物253a(或253b)溶于無水DMF并加入咪唑。加入TBDMSCl并將該混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后于60℃下攪拌3小時(shí)。將混合物用乙醚稀釋，用水洗滌后用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫得到化合物254。
在化合物254的C15用三氧化鉻和3,5-二甲基吡唑在二氯甲烷中進(jìn)行烯丙型氧化反應(yīng)得到化合物255。將三氧化鉻和二氯甲烷加入到燒瓶中并冷卻至-20℃，然后于該溫度下攪拌15分鐘。加入3,5-二甲基吡唑，然后將反應(yīng)液攪拌1.5小時(shí)。加入化合物254的二氯甲烷溶液并將該混合物于-20℃下放置5天。然后將該混合物升溫至室溫并用硅膠過濾，用乙酸乙酯洗滌。蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物，將其用快速層析(乙酸乙酯/己烷)純化得到純凈的化合物255。
可以用氫氣和鈀炭在乙酸乙酯中將化合物255中的Δ16碳-碳雙鍵還原。將化合物255溶于乙酸乙酯并加入催化量的10％Pd/C。將混合物于氫氣氛下攪拌過夜，然后用硅藻土過濾并濃縮，純化后得到化合物256。
可用碳酸鉀在甲醇中(或用甲醇鈉在甲醇)中脫除化合物256中側(cè)鏈上的乙酸酯保護(hù)基得到化合物257。將化合物256溶于甲醇并加入碳酸鉀。將混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫并倒入二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉水溶液(10％)并分液。將水層用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)并純化得到化合物257。
可用PCC將生成的伯醇257氧化成醛258。將化合物257和乙酸鈉在二氯甲烷中攪拌并加入PCC。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用硅藻土過濾。將濾液濃縮并將殘余物通過快速層析純化得到化合物258。
可用四丁基氟化銨將化合物258中兩個羥基部分的保護(hù)基在一步內(nèi)同時(shí)脫除。將化合物258溶于THF并加入四丁基氟化銨的THF溶液。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空濃縮并純化得到22,29-環(huán)氧-3,29-二羥基-14α-豆甾烷-15-酮(248)。
將化合物248用氫氧化鉀的甲醇溶液在C14位進(jìn)行差向異構(gòu)化作用得到22,29-環(huán)氧-3,29-二羥基-14β-豆甾烷-15-酮(260)。將化合物248溶于甲醇并加入氫氧化鉀的甲醇溶液(25mg/ml)。將混合物回流15分鐘，然后冷卻至室溫。加入水，將該含水漿液用氯仿萃取并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到含有化合物248和260的差向異構(gòu)體混合物的粗產(chǎn)物?？捎弥V將248和260分離。
合成化合物260的另一條路線(反應(yīng)路線65)涉及制備側(cè)鏈δ-內(nèi)酯并隨后進(jìn)行Dibal-H還原得到含有C29半縮醛功能基的化合物。例如，將化合物251中的3β-羥基以芐氧基的形式進(jìn)行保護(hù)，隨后進(jìn)行實(shí)施例5所述的常規(guī)的烯化反應(yīng)。然后用甲醇鈉在甲醇中對C29乙酰氧基進(jìn)行脫保護(hù)。然后將生成的二醇263用吸附于硅藻土上的碳酸銀在回流的苯中氧化得到δ-內(nèi)酯。將化合物263溶于苯并加入吸附在硅藻土上的碳酸銀，然后將混合物回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)并將殘余物通過快速層析純化得到內(nèi)酯264。將化合物264用三氧化鉻和3,5-二甲基吡唑在二氯甲烷中進(jìn)行烯丙型氧化在C15引入羰基部分(化合物265)。用氫氣和鈀炭在乙酸乙酯中將共軛的Δ16碳-碳雙鍵還原并隨后用甲醇鈉在1∶1氯仿/甲醇中脫除苯甲酸酯基團(tuán)得到產(chǎn)物266。最后，將C15酮以乙二醇縮酮的形式保護(hù)，然后用DIBAL于-78℃下將δ-內(nèi)酯選擇性地還原成內(nèi)半縮醛并用80％乙酸水溶液脫保護(hù)得到化合物260。
反應(yīng)路線65

注(ⅰ)H2,Pd/C,1∶1乙酸乙酯/乙醇(ⅱ)EtPh3PBr，叔丁醇鉀，甲苯(ⅲ)BnBr,NaH,DMF(ⅳ)156,(CH3)2AlCl，二氯甲烷(ⅴ)甲醇鈉，甲醇(ⅵ)Ag2CO3/硅藻土，苯(ⅶ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅷ)1．H2,Pd/C,乙酸乙酯2．甲醇鈉，甲醇(ⅸ)1．HOCH2CH2OH,pTsOH，苯2．DIBAL，二氯甲烷，-78℃,3．80％乙酸。
實(shí)施例6如本節(jié)的開始部分所述，引入C15氧的第二種方法涉及使用Cantral等，有機(jī)化學(xué)雜志，29:64,1963中所述的邁克爾加成反應(yīng)。需要選擇性脫除保護(hù)基并隨后將形成的仲醇氧化成C15上的酮。Horita等，四面體(Tetrahedron),42(11):3021-3028,1986中證實(shí)，對-甲氧基芐基保護(hù)基可以在多種其它保護(hù)基包括芐基的存在下用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)脫除。因此，從對甲氧基芐醇在KOH中制得醇鹽并用該醇鹽代替Cantral等所用的類似的芐氧基醇鹽。下述反應(yīng)路線66給出了生成烯酮化合物270的該化學(xué)反應(yīng)的例子，所述化合物270用Takahashi等，四面體，41(24):5747-5754,1985中所述的方法從反脫氫雄甾酮(247)制得。
反應(yīng)路線66

反應(yīng)路線67中所述的邁克爾加成的反應(yīng)過程如下。將化合物270溶于對甲氧基芐醇并加入氫氧化鉀粉末。將混合物于氮?dú)庀率覝財(cái)嚢?小時(shí)。將混合物用乙醚稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物用快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷階段梯度洗脫得到化合物271。
反應(yīng)路線67

可用如上所述(實(shí)施例5)的維蒂希/烯化方法，或采用涉及在C17含有甲基酮的化合物如酮275的方法在含有C17酮功能基的化合物上完成側(cè)鏈的連接。含有C17酮功能基的化合物向甲基酮衍生物的轉(zhuǎn)變可以通過文獻(xiàn)中所述的方法分四步完成。反應(yīng)路線68說明了該方法的一個例子。
反應(yīng)路線68

上述方法的第一步包括用乙炔鋰-乙二胺配合物將化合物271轉(zhuǎn)變?yōu)槿泊蓟衔?72。將乙炔鋰配合物懸浮在THF中，冷卻至-20℃后，加入化合物271的THF溶液。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至0℃后用水終止反應(yīng)。將混合物用二氯甲烷萃取，然后將合并的有機(jī)萃取液用鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，將殘余物用硅膠快速層析(1∶6乙酸乙酯/己烷)純化得到化合物272。
將化合物272脫水在化合物273的D環(huán)中得到共軛的碳-碳雙鍵。將化合物272溶于無水吡啶并加入磷酰氯。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后倒入冰水中。將含水漿液用二氯甲烷萃取并將合并的有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(1∶6乙酸乙酯/己烷)純化得到化合物273。
然后用汞(2+)浸滲的Dowex-50w樹脂在甲醇、THF和水的溶劑混合物中從化合物273制備共軛的甲基酮274。將化合物273溶于甲醇/THF(2∶1)并加入2滴水。加入Hg2+/Dowex樹脂并將混合物于60℃下攪拌過夜。過濾并濃縮得到殘余物，將其通過硅膠快速層析(1∶2乙酸乙酯/己烷)純化得到甲基酮274。
將化合物274中的Δ16碳-碳雙鍵用連二亞硫酸鈉還原。將化合物274的甲苯溶液加入到連二亞硫酸鈉和碳酸氫鈉混合物的水溶液中。加入相轉(zhuǎn)移催化劑Aliquat336并將混合物回流3小時(shí)。將混合物用二氯甲烷萃取并將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。過濾并將濾液真空濃縮得到含有化合物275的粗品。
在本節(jié)或在偶聯(lián)了適宜的側(cè)鏈后，可根據(jù)Horita等(四面體，1986,42(11),3021-3028)所述的方法將化合物275的C15羥基選擇性地脫保護(hù)，所述方法包括將對甲氧基芐基醚用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)在二氯甲烷和水中氧化。然后，可用多種方法、包括用PCC在二氯甲烷中將生成的C15羥基氧化成酮功能基。
實(shí)施例7如本節(jié)的介紹部分所述，化合物如165中的半縮醛側(cè)鏈功能基可用Grignard方法引入。首先經(jīng)過兩步反應(yīng)將C17的甲基酮功能基轉(zhuǎn)變成含C22醛的化合物。有許多工作組對用于該轉(zhuǎn)變的方法(如反應(yīng)路線69所述)進(jìn)行了描述，包括Koreeda等，四面體，19,1641-1644,1978。
反應(yīng)路線69

所需側(cè)鏈與甾族醛278的偶聯(lián)(反應(yīng)路線70)通過碳陰離子的親核進(jìn)攻來完成?；衔?80通過用叔丁基鋰在乙醚中于-78℃下處理碘化物284就地制備(參見第3部分，實(shí)施例9，反應(yīng)路線72)，然后向其中加入醛278的乙醚溶液。將該混合物于-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后升溫至室溫并加入乙酸乙酯。將有機(jī)層依次用水、1N鹽酸和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化得到化合物281。用常規(guī)方法，例如用80％乙酸水溶液于60℃下處理將側(cè)鏈脫保護(hù)得到所需的側(cè)鏈半縮醛。
反應(yīng)路線70

第3部分用于與甾核偶聯(lián)的各種側(cè)鏈碳骨架的合成化合物165以及所列類似物的合成是匯聚合成(即，將高度功能基化的側(cè)鏈與功能基化的甾核偶聯(lián))。第2部分描述了用于將側(cè)鏈碳骨架與甾體環(huán)結(jié)構(gòu)偶聯(lián)的兩種方法。以下描述的是用于偶聯(lián)反應(yīng)的側(cè)鏈碳骨架的制備。
第一種方法涉及從伯醇154(從L-香芹酮制得，L-香芹酮可以從例如Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI得到)合成5-乙酰氧基-3-(1’-甲基乙基)-戊醛(156)和相關(guān)的醛。該反應(yīng)順序生成的是具有S-構(gòu)型的化合物165。具有R-構(gòu)型的化合物從D-香芹酮合成。還應(yīng)當(dāng)注意的是，可使用任何適宜的醇保護(hù)基來代替乙酸酯，以生成適于通過烯化類型的反應(yīng)和化合物252或相關(guān)的甾族化合物偶聯(lián)的醛化合物。
第二種方法(反應(yīng)路線72)涉及從羧酸化合物282合成化合物284和相關(guān)的烷基鹵化物。該反應(yīng)順序也生成具有S-構(gòu)型的產(chǎn)物(280)。同樣，化合物280的對映體從D-香芹酮合成。同樣，可用任何適宜的醛保護(hù)基代替280中的縮酮功能基，用于生成偶聯(lián)反應(yīng)中所用的碳陰離子(通過鋰/鹵化物交換反應(yīng)從相應(yīng)的烷基鹵化物制得)。
實(shí)施例85-乙酰氧基-3-(1’-甲基乙基)-戊醛(156)在前述各部分所描述的維蒂希反應(yīng)中所用的中間體5-乙酰氧基-3-(1’-甲基乙基)-戊醛(156)可以根據(jù)反應(yīng)路線71中所示的反應(yīng)順序合成。
反應(yīng)路線71

按照文獻(xiàn)中的方法(四面體通訊，1984,25(41),4685-4688)將L-香芹酮(153)轉(zhuǎn)變成化合物154。通過轉(zhuǎn)變成乙酸酯對化合物154中的伯醇進(jìn)行保護(hù)。將化合物154(207mg,1.10mmol)溶于吡啶(2ml)并加入DMAP(10mg)和乙酸酐(2ml)。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后用乙醚稀釋。將混合物依次用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(1∶4乙酸乙酯/己烷)純化得到化合物155(249mg,1.08mmol)，收率98％。
用80％乙酸脫除縮酮155中的縮酮保護(hù)基得到所需的醛156。將化合物155(150mg,0.652mmol)懸浮在80％乙酸(5ml)中并將該混合物于70℃下加熱2小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物加入乙醚(50ml)中。將該混合物用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)濾液得到純凈的化合物156(110mg,0.591mmol)，收率91％。
實(shí)施例9在前述各部分所描述的偶聯(lián)反應(yīng)中所用的中間體280可以根據(jù)反應(yīng)路線72中所描述的反應(yīng)順序合成。
反應(yīng)路線72

首先用常規(guī)的文獻(xiàn)方法(四面體通訊,25(41),4685-4688,1984)合成化合物282，然后通過三步反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變成280。將化合物282(1.04g,5.12mmol)溶于無水四氯化碳(120ml)，加入I2(2.57g)和碘苯二乙酸酯(IDBA)(3.28g)。將混合物回流并用100瓦的燈泡照射10分鐘。冷卻至室溫后，加入5％Na2S2O3水溶液(300ml)直至溶液變?yōu)闊o色，然后分液。將有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鎂干燥。經(jīng)純化得到純凈的化合物283(657mg,2.30mmol,收率45％)。
使用2,2-二甲基-1,3-丙二醇并用對甲苯磺酸作為催化劑，通過交換醛保護(hù)基從化合物283制得化合物284。將化合物283(42mg,0.18mmol)溶于苯(5ml)并加入2,2-二甲基-1,3-丙二醇(300mg)和對甲苯磺酸(3mg)。將該混合物加熱回流過夜，然后冷卻并真空蒸發(fā)至干。將殘余物用硅膠快速層析(19∶1二氯甲烷/己烷)純化得到化合物284(40mg,0.14mmol,80％)。
最后，用叔丁基鋰在THF中將284進(jìn)行鋰-碘交換反應(yīng)得到所需產(chǎn)物280。-78℃下，將叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，0.25ml)加入到化合物284(52.1mg,0.160mmol)的無水乙醚(2.0ml)溶液中。將該溶液于-78℃下攪拌，直至GC分析表明不再有原料存在。該溶液直接用于和醛278(實(shí)施例7，反應(yīng)路線70)的偶聯(lián)反應(yīng)。
第4部分3,4,6,7-多羥基-22,29-環(huán)氧-15-酮甾族化合物的合成具有22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(165)中所含的C15酮和側(cè)鏈半縮醛功能基之一或兩者的多羥基化甾族化合物可用第一和第二部分中所描述的方法的組合來合成?？梢韵葘和B環(huán)官能化，然后將D環(huán)官能化并偶聯(lián)側(cè)鏈，或者采用相反的順序。在含有C15酮和/或C29半縮醛的化合物中，A/B環(huán)可以在碳3、4、6和/或7以任意組合以及構(gòu)型的任意組合含有2、3或4個羥基。
以下描述了22,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基-14β-豆甾烷-15-酮(304)和22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(165)以及相應(yīng)的H14α差向異構(gòu)體的合成。這些是通過第一和第二部分所描述的合成轉(zhuǎn)變反應(yīng)得到的含有C15酮和側(cè)鏈C29半縮醛的化合物的例子，該方法還可用于產(chǎn)生在A/B環(huán)系的碳3、4、6和7含有其它羥基化形式的化合物。
以下還包括了22,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基豆甾烷醇(306)的合成路線，該化合物含有化合物165中所含的多羥基化的A/B環(huán)系和半縮醛側(cè)鏈，但不含C15酮功能基。
實(shí)施例1022,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基-14β-豆甾烷-15-酮(304)
甾體22,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基-14β-豆甾烷-15-酮(304)可以根據(jù)反應(yīng)路線73進(jìn)行合成。
反應(yīng)路線73

注(ⅰ)p-TsOH,(CH2OH)2，苯(ⅱ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅲ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅳ)NaBH4,CeCl3,THF-MeOH(ⅴ)乙酸酐，吡啶(ⅵ)BH3-THF配合物,然后是H2O2,OH-,(ⅶ)NaH,DMF，芐基溴(ⅷ)TBAF,THF(ⅸ)PDC，二氯甲烷(ⅹ)LS-Selectride,THF(ⅹⅰ)NaH,DMF，芐基溴(ⅹⅱ)乙酸，水，丙酮。
反應(yīng)路線73(續(xù))

(ⅹⅲ)EtPh3Br，叔丁醇鉀，THF(ⅹⅳ)156,Me2AlCl，二氯甲烷(ⅹⅴ)甲醇鈉，甲醇(ⅹⅵ)Ag2CO3/硅藻土，苯(ⅹⅶ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，DMF(ⅹⅷ)H2,Pd/C，乙酸乙酯/乙醇(ⅵⅹ)氫氧化鉀，甲醇(ⅹⅹ)1．(CH2OH)2,p-TsOH，苯，2．DIBAL,甲苯，3．80％乙酸。
甾體22,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基-14β-豆甾烷-15-酮(304)可以從可購買到的甾體去氫表雄酮(247)合成。首先用乙二醇和催化量的對甲苯磺酸在回流的苯中處理將化合物247的C17酮以縮酮的形式保護(hù)。然后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中將3β羥基以甲硅烷基醚的形式保護(hù)得到化合物286。將化合物286用三氧化鉻和3,5-二甲基吡唑進(jìn)行烯丙型氧化在C7位引入羰基(化合物287)。將該酮用硼氫化鈉和氯化鈰在THF-甲醇溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行化學(xué)選擇性的1,2-還原得到烯丙醇288。
可用實(shí)施例1所述的順序引入C6醇，或用硼烷-THF配合物硼氫化，然后用堿性過氧化氫氧化水解引入C6醇。在第二種方法中，將化合物288中的烯丙醇首先用乙酸酐和吡啶以乙酸酯的形式保護(hù)，然后將產(chǎn)物289溶于無水THF并在0℃下加入1.0M硼烷的THF溶液。將該混合物于0℃下攪拌30分鐘，然后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后依次滴加3N氫氧化鈉溶液和30％過氧化氫水溶液。將混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后倒入飽和氯化鈉溶液中。將該含水的漿液用氯仿萃取并將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物，將其通過快速硅膠色譜純化得到化合物221。
然后將鄰位6,7-二醇221用芐基溴和氫化鈉在二甲基甲酰胺中以二芐氧基衍生物的形式保護(hù)。將化合物221溶于二甲基甲酰胺并加入氫化鈉。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入芐基溴。繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)，然后加入水終止反應(yīng)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物用乙醚萃取，然后依次用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將得到的粗產(chǎn)物用快速層析純化得到化合物291。
用TBAF在THF中回流2小時(shí)將化合物291中的C3醇脫保護(hù)得到化合物292。隨后用PDC氧化得到酮293。為完成該轉(zhuǎn)變，將粗產(chǎn)物292溶于二氯甲烷并加入PDC。將混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液并用快速層析純化得到白色固體狀的產(chǎn)物酮293。
將293選擇性還原以83％的收率在C3生成α-羥基。為此，將化合物293的THF溶液冷卻至-78℃并緩慢加入LS-Selectride，然后在氮?dú)庀掠?78℃攪拌1小時(shí)。加入甲醇并將反應(yīng)混合物升溫至室溫。經(jīng)常規(guī)后處理后通過快速層析純化以大約80％的收率得到化合物294。以約10％的收率得到3β-差向異構(gòu)體。將化合物294中的α-羥基以芐氧基衍生物的形式保護(hù)。為此，將化合物294溶于二甲基甲酰胺并加入氫化鈉。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入芐基溴。繼續(xù)攪拌16小時(shí)，然后緩慢加入水終止反應(yīng)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物用乙醚萃取，然后依次用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將得到的粗產(chǎn)物用快速層析純化得到化合物295。
用乙酸、水和丙酮(2∶1∶2)的混合物回流14小時(shí)將化合物295中的C17縮酮脫保護(hù)，純化后以99％的收率得到化合物296。將乙基三苯基溴化鏻用叔丁醇鉀在THF中處理制得葉立德，用該葉立德將化合物296轉(zhuǎn)變成烯烴297。用醛156(反應(yīng)路線45)和Lewis酸、二甲基氯化鋁在二氯甲烷中完成側(cè)鏈碳結(jié)構(gòu)的偶聯(lián)，純化后得到C22差向異構(gòu)體298a和298b。然后用甲醇鈉在甲醇中將C29乙酰氧基脫保護(hù)。然后將生成的二醇299用吸附于硅藻土上的碳酸銀在回流的苯中氧化成δ-內(nèi)酯。將化合物299溶于苯，加入吸附于硅藻土上的碳酸銀并將該混合物回流12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)并將殘余物通過快速層析純化得到內(nèi)酯300。將化合物300用三氧化鉻和3,5-二甲基吡唑在二氯甲烷中進(jìn)行烯丙型氧化，在C15引入羰基(化合物301)。用氫氣和鈀炭在乙酸乙酯中將共軛的Δ16碳-碳雙鍵還原得到化合物302。脫除酯302中的苯甲酸酯基團(tuán)并同時(shí)使C14差向異構(gòu)化得到含有順C/D環(huán)連接的三羥基產(chǎn)物303以及含有反C/D環(huán)連接的三羥基產(chǎn)物，這兩種產(chǎn)物通過色譜法分離。最后，將C15酮以乙二醇縮酮的形式保護(hù)((CH2OH)2,p-TsOH，苯)并隨后用DIBAL于-78℃下將δ-內(nèi)酯選擇性還原成內(nèi)半縮醛并脫保護(hù)(80％乙酸)得到22,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基-14β-豆甾烷-15-酮(304)。
或者，可將化合物221用例如80％的乙酸處理以脫除所有的保護(hù)基。然后，將B-環(huán)中的羥基選擇性地進(jìn)行保護(hù)。為此，可使用2,2-二甲氧基丙烷和樟腦磺酸。然后，可通過維蒂希反應(yīng)，例如用乙基三苯基溴化鏻、叔丁醇鉀和THF將C17的酮基轉(zhuǎn)變成環(huán)外雙鍵，在C17上形成亞乙基取代基。然后，可用例如草酰氯、DMSO、三乙胺在二氯甲烷中將C3羥基氧化成羰基，隨后將形成的C3羰基用LS-Selectride(AldrichChemical Co.,Milwaukee,WI)還原得到3α羥基。然后將B-環(huán)中的羥基脫保護(hù)得到化合物330。反應(yīng)路線79描述了這種合成化合物330的替代方法。
實(shí)施例11化合物306可根據(jù)反應(yīng)路線74中的反應(yīng)順序從化合物300合成。
反應(yīng)路線74

注(ⅰ)H2,Pd/C,乙酸乙酯/乙醇(ⅱ)DIBAL，甲苯，-78℃。
化合物306可用兩步法從化合物300合成，第一步是將羥基用氫氣和鈀炭在乙酸乙酯和乙醇中脫保護(hù)并同時(shí)將Δ16碳-碳雙鍵還原。將上述混合物室溫?cái)嚢?2天，過濾并通過快速層析純化得到305。然后按照下述方法將δ-內(nèi)酯選擇性還原成內(nèi)半縮醛。將化合物305溶于THF并冷卻至-78℃，加入DIBAL并將該混合物于-78℃攪拌3小時(shí)。經(jīng)常規(guī)的后處理并用硅膠快速層析純化得到22,29-環(huán)氧-3,6,7,29-四羥基豆甾烷醇(306)。
實(shí)施例12可將前述各部分中所描述的反應(yīng)條件用于合成反應(yīng)路線75中所述的化合物165。
反應(yīng)路線75

注(ⅰ)p-TsOH,(CH2OH)2，苯(ⅱ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅲ)NaBH4,CeCl3,THF-MeOH(ⅳ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅴ)m-CPBA，二氯甲烷(ⅵ)80％乙酸(ⅶ)TBAF,THF(ⅷ)2,2-二甲氧基丙烷，CSA,DMF(ⅸ)NaBH4，甲醇(ⅹ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅹⅰ)1．Li/NH3-THF,2．Cl(O)P(OEt)2(ⅹⅱ)Li/NH3,叔丁醇反應(yīng)路線75(續(xù))

注(ⅹⅲ)TBAF,THF(ⅹⅳ)草酰氯，DMSO,三乙胺(ⅹⅴ)m-CPBA，二氯甲烷(ⅹⅵ)乙酸(ⅹⅶ)碳酸鉀，甲醇(ⅹⅷ)EtPPh3Br，叔丁醇鉀，THF(ⅹⅸ)BnBr,NaH,DMF(ⅹⅹ)156,Me2AlCl，二氯甲烷(ⅹⅹⅰ)甲醇鈉，甲醇，THF(ⅹⅹⅱ)Ag2CO3/硅藻土，苯(ⅹⅹⅲ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷。
反應(yīng)路線75(續(xù))

注(ⅹⅹⅳ)H2,Pd/C,乙酸乙酯(ⅹⅹⅴ)KOH，甲醇(ⅹⅹⅵ)1．(CH2OH)2,pTsOH，苯，2．DIBAL,甲苯，-78℃3．80％乙酸。
22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(165)可以從可購買到的甾體4-雄甾烯-3,17二酮(1)合成。從化合物1合成中間體128已在合成3α,4β,6α,7β,17β-五羥基-5α-雄甾烷醇(241)時(shí)進(jìn)行了描述(實(shí)施例3，反應(yīng)路線61)。
用于如下實(shí)施例(實(shí)施例16，反應(yīng)路線79)中所述側(cè)鏈偶聯(lián)方法的化合物128的D-環(huán)的制備從脫除甾體128 C17上的甲硅烷基開始。將化合物128溶于THF并加入TBAF(1.0M的THF溶液)。將該混合物加熱回流2小時(shí)后真空濃縮。將殘余物通過快速層析純化得到醇129。
用草酰氯在二氯甲烷中將醇129的羥基部分轉(zhuǎn)變成酮。將化合物129溶于二氯甲烷并于-78℃下加入草酰氯的二氯甲烷溶液。于-78℃下攪拌15分鐘后，加入三乙胺并繼續(xù)攪拌5分鐘。經(jīng)常規(guī)的后處理和純化得到白色固體狀的化合物142。
用與實(shí)施例3(反應(yīng)路線61)中所描述的將化合物128轉(zhuǎn)變成化合物241相同的方法將化合物142轉(zhuǎn)變成化合物145。將化合物142用m-CPBA在二氯甲烷中進(jìn)行環(huán)氧化作用生成環(huán)氧化物143，隨后用乙酸進(jìn)行環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)生成3,6,7-三羥基-4-乙酰氧基化合物144。用碳酸鉀在甲醇中脫除連接在C4氧上的乙酸酯基團(tuán)得到化合物145。
用前述各部分中所描述的相同類型的反應(yīng)從化合物145合成化合物165。用乙基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀在THF中制得葉立德，用該葉立德將化合物145轉(zhuǎn)變成亞乙基化合物157。然后將四個羥基用芐基保護(hù)得到四芐氧基化合物158。用醛156(反應(yīng)路線71)和Lewis酸如二甲基氯化鋁在二氯甲烷中完成側(cè)鏈的偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物159。然后用甲醇鈉在甲醇中將C29乙酰氧基脫保護(hù)。然后將生成的二醇用吸附于硅藻土上的碳酸銀在苯中將其氧化成δ-內(nèi)酯161。將化合物161用三氧化鉻和3,5-二甲基吡唑在二氯甲烷中進(jìn)行烯丙型氧化，在C15引入羰基并同時(shí)將芐基氧化成苯甲酸酯基團(tuán)(化合物162)。用氫氣和鈀炭在乙酸乙酯和乙醇中將共軛的Δ16碳-碳雙鍵還原得到化合物163。在堿性條件下(例如氫氧化鉀的甲醇溶液)脫除酯163中的苯甲酸酯基團(tuán)并同時(shí)使C14差向異構(gòu)化得到產(chǎn)物164，該產(chǎn)物為含有順式C/D環(huán)連接的化合物和反式C/D環(huán)連接的化合物的差向異構(gòu)體混合物。最后，將C15酮以乙二醇縮酮的形式保護(hù)((CH2OH)2,p-TsOH，苯)并隨后用DIBAL于-78℃下將δ-內(nèi)酯選擇性還原成內(nèi)半縮醛并脫保護(hù)(80％乙酸)得到22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14β-豆甾烷-15-酮(165)和其C14差向異構(gòu)體22,29-環(huán)氧-3,4,6,7,29-五羥基-14α-豆甾烷-15-酮。
第5部分具有生物學(xué)活性的新型多羥基甾族化合物的其它合成實(shí)施例除前述各部分中所描述的化合物外，還制得了大量具有生物學(xué)活性的相關(guān)化合物。這些化合物包括，具有3α,6α,7β-羥基化形式并且在C17位帶有各種功能基的化合物，以及具有3β,6α,7β-羥基化形式并且在C17位帶有各種功能基的化合物。以下實(shí)施例中描述了用于制備這些化合物的方法。
實(shí)施例13可從中間體化合物221制備大量的3,6,7-羥基化的化合物。如反應(yīng)路線73所述，可從市售的原料脫氫表雄酮(247)制備化合物221。具體地講，在500ml圓底燒瓶中，將化合物247(20.0g,69.3mmol)溶于苯(200ml)，然后將該燒瓶與斯塔克設(shè)備連接。加入對甲苯磺酸一水合物(0.501g,2.64mmol)，隨后加入乙二醇(20ml)并將該混合物回流4.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并用乙醚(200ml)稀釋。將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到產(chǎn)物285(22.8g,68.6mmol,99％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)?？砂凑杖缦路椒▽⒒衔?85中的3β羥基以甲硅烷基醚的形式保護(hù)。將化合物285(22.5g,67.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(112.5ml)和二氯甲烷(112.5ml)的混合物。依次加入咪唑(11.3g,166.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15.8g,104.8mmol)。將該混合物在氬氣下室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙醚(675ml)稀釋。將有機(jī)混合物依次用5％鹽酸(2×135ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×135ml)和飽和氯化鈉溶液(2×135ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物286。將該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/甲醇(3∶2)重結(jié)晶得到白色結(jié)晶狀化合物286(25.9g,58.0mmol,兩步的總收率為83％)。然后將化合物286進(jìn)行烯丙型氧化反應(yīng)在C7位引入羰基(化合物287)。將化合物286(15.0g,33.6mmol)溶于環(huán)己烷(60ml)并加入水(7.3ml)。加入水合氯化釕(Ⅲ)(0.0561g,0.27mmol),隨后滴加叔丁基過氧化氫(37.6ml)。將該混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后用乙酸乙酯(376ml)稀釋。將有機(jī)混合物依次用飽和氯化鈉溶液(2×188ml)和25％硫代硫酸鈉溶液(2×188ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物287(8.6g,18.7mmol,56％)。將化合物287中的酮進(jìn)行化學(xué)選擇性的1,2-還原可以得到288。為此，將化合物287(14.7g,31.9mmol)溶于四氫呋喃(118ml)并加入七水合氯化鈰(Ⅲ)(17.6g,47.2mmol)的甲醇(35ml)溶液。將混合物用冰浴冷卻并緩慢加入硼氫化鈉(2.5g,66.1mmol)。將該混合物升溫至室溫并攪拌2.5小時(shí)。向混合物中緩慢加入5％鹽酸(44ml),然后加入乙酸乙酯(588ml)。將反應(yīng)液依次用5％鹽酸(120ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(120ml)和飽和氯化鈉溶液(120ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到產(chǎn)物288(14.8g)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將化合物288(14.8g)溶于吡啶(30ml)并加入乙酸酐(15ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶(30mg)。將該混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用乙酸乙酯(300ml)稀釋。將有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(2×60ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液(2×60ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶得到化合物289(12.6g,25.0mmol，兩步的總收率為78％)。將化合物289硼氫化得到6α,7β羥基化形式。因此，將化合物289(8.4g,16.6mmol)溶于無水THF(50ml)并將該混合物冷卻至0℃。加入1.0M硼烷的THF(20ml)溶液并將該混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后依次滴加10N氫氧化鈉溶液(10ml)和30％過氧化氫水溶液(10ml)。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后倒入飽和氯化鈉溶液(200ml)中。將該含水漿液用二氯甲烷(2×250ml)萃取并將合并的有機(jī)層用25％硫代硫酸鈉水溶液(2×250ml)洗滌，然后將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物221(5.9g,12.3mmol,74％)。
反應(yīng)路線76說明了從化合物221合成化合物326和327。將化合物221(1.2g,2.4mmol)溶于乙酸酐(3ml)并加入吡啶(3ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶(40mg)。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將有機(jī)混合物依次用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到產(chǎn)物321(1.3g)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。用TBAF在THF中脫除甲硅烷基保護(hù)基得到含有3β-羥基的化合物322。將粗產(chǎn)物321溶于THF(10ml)并加入1.0M的四丁基氟化銨(4ml)。將該混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫，然后倒入飽和氯化鈉溶液(50ml)中。將該含水漿液用二氯甲烷(5×40ml)萃取并將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠快速層析(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物322(0.85g,1.9mmol,兩步的總收率為76％)。然后用PDC在二氯甲烷中進(jìn)行氧化反應(yīng)使C3的立體化學(xué)發(fā)生轉(zhuǎn)化生酮323，隨后通過L-Selectride進(jìn)行還原，還原反應(yīng)主要生成3α-羥基化合物324。為此，將化合物322(0.84g,1.9mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并加入PDC(1.2g,3.2mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后用乙醚(50ml)稀釋。過濾并蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠快速層析(9∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物323(0.81g,1.8mmol,95％)。然后將化合物323(0.34g,0.75mmol)溶于THF(10ml)并冷卻至-78℃。加入L-Selectride(1.0M的THF溶液，1.6ml)并將該混合物于-78℃下攪拌1小時(shí)。將混合物升溫至室溫并加入10N氫氧化鈉溶液(1ml)，然后滴加30％過氧化氫水溶液(1ml)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯(50ml)中。將有機(jī)混合物依次用5％鹽酸(2×25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×25ml)和飽和氯化鈉溶液(2×25ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，用硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物324(0.214g,0.48mmol,64％)。
然后脫除乙酸酯保護(hù)基。將化合物324(0.25g,0.56mmol)溶于甲醇(10ml)并加入甲醇鈉(250mg)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將有機(jī)混合物依次用5％鹽酸(2×25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×25ml)和飽和氯化鈉溶液(2×25ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，用硅膠快速層析(乙酸乙酯)純化得到化合物325(0.185g,0.51mmol,91％)。將化合物325(141mg,0.385mmol)溶于80％乙酸(10ml)并于70℃下攪拌14小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×25ml)和飽和氯化鈉溶液(2×25ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，用硅膠快速層析(乙酸乙酯)純化得到化合物326(0.054g,0.17mmol,44％)。最后，將酮326(0.023g,0.072mmol)用硼氫化鈉(0.034g)在95％乙醇(1ml)中于室溫下還原生成四羥基化合物327(0.018g,0.056mmol,78％)。
反應(yīng)路線76

注(ⅰ)乙酸酐，吡啶(ⅱ)TBFA,THF(ⅲ)PDC,二氯甲烷(ⅳ)L-Selectride,THF(ⅴ)甲醇鈉，甲醇(ⅵ)80％乙酸(ⅶ)硼氫化鈉，乙醇。
實(shí)施例14如反應(yīng)路線77所述，化合物329可從化合物322以兩步法合成。將酯322在甲醇鈉和甲醇中室溫?cái)嚢?5小時(shí)脫除乙酸酯保護(hù)基。然后用80％的乙酸使化合物328脫去縮酮得到三羥基化合物329。
反應(yīng)路線77

注(ⅰ)甲醇鈉，甲醇(ⅱ)80％乙酸。
實(shí)施例15如反應(yīng)路線78所示，化合物329還可以用80％的乙酸從化合物221直接以一步合成。為此，將縮酮221(1.3g,2.7mmol)溶于80％乙酸水溶液(20ml)并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)至干得到化合物329(0.79g,2.5mmol,93％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的反應(yīng)。
反應(yīng)路線78

實(shí)施例16
甾體3α,6α,7β-三羥基-17(20)-孕烯(330)可以根據(jù)反應(yīng)路線79所示的反應(yīng)順序合成。
反應(yīng)路線79

注(ⅰ)p-TsOH,(CH2OH)2，苯(ⅱ)CrO3,3,5-二甲基吡唑，二氯甲烷(ⅲ)NaBH4,CeCl3,THF-MeOH(ⅳ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅴ)m-CPBA，二氯甲烷(ⅵ)80％乙酸(ⅶ)TBAF,THF(ⅷ)2,2-二甲氧基丙烷，CSA,DMF(ⅸ)NaBH4，甲醇(ⅹ)TBDMSCl，咪唑，DMF(ⅹⅰ)1.Li/NH3,Et2O,2.PDC，二氯甲烷(ⅹⅱ)L-Selectride,THF。
反應(yīng)路線79(續(xù))

注(ⅹⅲ)乙酸酐，吡啶(ⅹⅳ)TBAF,THF(ⅹⅴ)(COCl)2,三乙胺，DMSO(ⅹⅵ)EtPh3PBr,叔丁醇鉀，THF(ⅹⅶ)80％乙酸。
化合物330可從化合物10合成(如反應(yīng)路線79所示)。-78℃及氬氣下，將化合物10(0.82g,1.73mmol)的乙醚(15ml)溶液轉(zhuǎn)移到含有金屬鋰(55mg)的液氨(30ml)溶液的燒瓶中。-78℃下30分鐘后，加入氯化銨(2.0g)并將氨蒸發(fā)。加入水(10ml)并分液。將水層用二氯甲烷(2×25ml)萃取，將合并的有機(jī)層用水(2×25ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)至干后，將殘余物溶于二氯甲烷(15ml)并加入PDC(600mg,1.59mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用硅藻土墊過濾。將濾液通過硅膠快速層析(5∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物13(653mg,1.40mmol,81％)。
然后將酮13通過如下方法還原。將化合物13(1.2g,2.53mmol)溶于THF(30ml)并將該混合物冷卻至-78℃，加入L-Selectride(1.0M的THF溶液，3.8ml)。將該混合物于-78℃下攪拌2.5小時(shí)然后升溫至0℃。依次加入10％氫氧化鈉溶液(10ml)和30％過氧化氫(10ml)。攪拌2小時(shí)后，加入水(20ml)并將該含水漿液用二氯甲烷(4×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用1 0％Na2S2O3(2×100ml)和飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到產(chǎn)物14，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。然后將3α-羥基用乙酸酐和吡啶以乙酸酯的形式保護(hù)得到乙酸酯15。為此，將化合物14溶于吡啶(15ml)和乙酸酐(10ml)并將該混合物攪拌12小時(shí)。加入乙酸乙酯和乙醚(1∶1,150ml)并將該混合物依次用5％鹽酸(2×50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(10∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物15(0.89g,1.73mmol，兩步的總收率為68％)。通過在THF(30ml)和TBAF(1.0M的THF溶液，3.6ml)中回流3小時(shí)然后蒸發(fā)至干脫除化合物15(0.85g,1.63mmol)C17的甲硅烷基保護(hù)基。然后將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)并用水(3×30ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物16(0.59g,1.45mmol,89％)。然后用草酰氯在DMSO中將化合物16的C17羥基氧化。為此，將化合物16(0.57g,1.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)并于-78℃下加入到草酰氯(0.15ml,1.68mmol)和DMSO(0.24ml,3.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。-78℃下攪拌15分鐘后，加入三乙胺(0.98ml)并繼續(xù)攪拌5分鐘。將混合物升溫至室溫并加入水(10ml)。分液并將有機(jī)層依次用5％鹽酸(2×5ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(2×5ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物17(0.54g,1.33mmol,95％)。
用乙基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀在THF中制得磷葉立德，用該葉立德對化合物17進(jìn)行維蒂希反應(yīng)生成化合物18。氮?dú)饬飨拢瑢⑹宥〈尖?0.59g,5.23mmol)加入到乙基三苯基溴化鏻(1.94g,5.23mmol)的THF(15ml)溶液中并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將化合物17(0.53g,1.31mmol)溶于THF(10ml)并將該溶液加入到葉立德的THF溶液中。將形成的混合物在氮?dú)庀禄亓?2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)并用飽和氯化銨溶液(2×30ml)和水(2×30ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物18(0.33g,0.88mmol,67％)。
最后，脫除丙酮化物基團(tuán)。為此，將化合物18(20mg,0.053mmol)溶于80％乙酸水溶液(1.5ml)并于60℃攪拌1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干得到化合物330(17.8mg,0.053mmol,99％)。
實(shí)施例17可從化合物329合成大量具有重要生物學(xué)活性的化合物。例如，含有3β,6α,7β-羥基化形式并且在C17帶有亞乙基的化合物333可從化合物329通過三步反應(yīng)制得(反應(yīng)路線80)。將化合物329(1.81g,5.6mmol)溶于2,2-二甲氧基丙烷(25ml)并加入催化量的樟腦磺酸(CSA)(0.03g)，然后將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(200ml)并將該混合物依次用5％鹽酸(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物331(1.54g,4.3mmol,76％)。用前述各部分中所述的磷葉立德與化合物331進(jìn)行維蒂希反應(yīng)生成化合物332。氮?dú)饬飨?，將叔丁醇?7.15g,63.7mmol)加入到攪拌中的乙基三苯基溴化鏻(23.7g,63.7mmol)的甲苯(360ml)溶液中。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物331(7.7g,21.2mmol)的甲苯(210ml)溶液。將該混合物在氮?dú)庀率覝財(cái)嚢?4小時(shí)，然后滴加水(120ml)終止反應(yīng)。將混合物用乙酸乙酯(900ml)稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(2×200ml)和氯化鈉溶液(2×200ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物332(7.2g,19.2mmol,90％)。然后通過將化合物332在80％乙酸中攪拌將332中的羥基脫保護(hù)。為此，將化合物332(7.2g,19.2mmol)溶于80％乙酸(115ml)并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，隨后通過硅膠快速層析(9∶1二氯甲烷/甲醇)純化得到化合物333(5.81g,17.4mmol,90％)。
反應(yīng)路線80

實(shí)施例18在C3含有酮并且具有6,7-羥基化形式的化合物可以從化合物332制得。例如，將化合物332在Swern條件下氧化生成化合物334，然后將其脫保護(hù)生成化合物335(反應(yīng)路線81)。將化合物332(1.01g,2.70mmol)溶于二氯甲烷(10ml),然后于-78℃加入DMSO(2.5ml)和2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(8.1ml)。于-78℃攪拌15分鐘后，加入三乙胺(4.6ml)并繼續(xù)攪拌15分鐘，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(2×50ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠(用1％三乙胺的己烷溶液預(yù)處理)快速層析(19∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物334(0.77g,2.07mmol,77％)。按照前述實(shí)施例中的描述，將化合物334(11mg,0.030mmol)在80％乙酸(1.25ml)中室溫?cái)嚢?小時(shí)將化合物334中的羥基脫保護(hù)，蒸發(fā)至干并通過硅膠快速層析(乙酸乙酯)純化后得到化合物335(9.8mg,0.029mmol,97％)。
反應(yīng)路線81

實(shí)施例19反應(yīng)路線81中Swern氧化反應(yīng)的一個副產(chǎn)物是氯代衍生物336。如反應(yīng)路線82所示，通過用80％乙酸水溶液處理可將化合物336脫保護(hù)。為此，將化合物336(0.028g,0.072mmol)溶于80％乙酸水溶液(2ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物通過硅膠快速層析(3∶2己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物337(0.024g,0.067mmol,94％)。
反應(yīng)路線82

實(shí)施例20如前所述，化合物330可通過將化合物334中的C3羰基還原(例如，用LS-Selectride,Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)得到3α羥基并隨后脫保護(hù)制得。為此，將化合物334(0.85g,2.3mmol)溶于THF(25ml)并冷卻至-78℃。加入LS-Selectride(1.0M的THF溶液,3.0ml)并將混合物于-78℃攪拌3小時(shí)。加入10N氫氧化鈉水溶液(2ml)和30％過氧化氫(2ml)并將該混合物升溫至0℃。將混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(2×50ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，殘余物通過硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物338(0.703g,1.88mmol,80％)。然后將B-環(huán)上的羥基脫保護(hù)得到化合物330(反應(yīng)路線83)。將化合物338(1.44g,3.85mmol)溶于80％乙酸水溶液(25ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干得到化合物330(1.25g,3.74mmol,97％)。該方法是反應(yīng)路線79所示的合成化合物330的替代合成路線。
反應(yīng)路線83

實(shí)施例21在C17含有乙基或其它烷基鏈的化合物可以從在C17含有環(huán)外雙鍵的相應(yīng)化合物制備。例如，化合物339通過將化合物338中的C17-C20雙鍵催化氫化并隨后脫保護(hù)制得(如下所示)。為此，將化合物338(0.15g,0.40mmol)溶于1∶1乙酸和乙醇(4ml)并加入10％鈀炭(15mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌16小時(shí)，然后過濾并蒸發(fā)至干得到所需產(chǎn)物339(0.115g,0.340mmol,85％)(反應(yīng)路線84a)。如果氫化反應(yīng)在乙酸乙酯中進(jìn)行，可以形成中間體17-乙基-6,7-丙酮化物361(反應(yīng)路線84b)。為此，將化合物338(0.019g,0.050mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)并加入10％鈀炭(9mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌14小時(shí)，然后過濾并蒸發(fā)至干得到所需產(chǎn)物361(0.018g,0.048mmol,96％)。
同樣，將化合物332的乙酸溶液用氫氣和10％鈀炭氫化可以得到產(chǎn)物340(反應(yīng)路線85)。
反應(yīng)路線84a

反應(yīng)路線84b

反應(yīng)路線85

實(shí)施例22C17帶有其它烷基的化合物可用不同的維蒂希試劑制得。例如，化合物342很容易通過與前述類似的維蒂希反應(yīng)，用MePh3PBr代替EtPh3PBr作為維蒂希試劑并隨后將三醇341脫保護(hù)制得(反應(yīng)路線86)。為此，將甲基三苯基溴化鏻(1.97g,5.51mmol)和叔丁醇鉀(0.61g,5.4mmol)在THF(10ml)中攪拌1小時(shí)。向該葉立德中加入酮331(0.411g,1.14mmol)的THF(5ml)溶液并將該混合物回流3小時(shí)。按照以上的描述進(jìn)行常規(guī)后處理后，將粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物341(0.332g,0.920mmol,81％)。然后將化合物341(0.204g,0.567mmol)用80％乙酸(4ml)于室溫下處理1.5小時(shí)。將混合物真空蒸發(fā)得到所需的三醇342(0.173g,0.540mmol,95％)。然后將化合物341(0.023g,0.063mmol)用10％鈀炭(15mg)在乙酸乙酯(5ml)中于氫氣氛下氫化，隨后過濾并蒸發(fā)至干，用80％乙酸溶液(2.5ml)脫保護(hù)來制備相應(yīng)的C17甲基衍生物，由此制得化合物343(0.018g,0.056mmol,88％)(反應(yīng)路線87)。
反應(yīng)路線86

反應(yīng)路線87

實(shí)施例23
在C3含有亞甲基碳的化合物可以通過多種不同的方法合成。其中一種方法包括反應(yīng)路線88所示的改進(jìn)的Barton方法(Robins等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.),105:4059-4065,1983)。將醇332(0.10g,0.27mmol)用氯代硫羰甲酸(chlorothionoformate)苯酯(0.45ml,3.3mmol)在吡啶(2ml)和二氯甲烷(3ml)中于室溫下處理2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干并將殘余物通過硅膠快速層析(30∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到硫羰酸酯(thionester)344(0.12g,0.22mmol,84％)。然后在惰性氣體氛圍下，將酯344(0.091g,0.17mmol)用nBu3SnH(60μl,0.22mmol)和催化量的AIBN(4mg)在甲苯(3ml)中于75℃下處理3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，用硅膠快速層析(30∶1己烷/乙酸乙酯)純化后得到化合物345(0.035g,0.1mmol,57％)。將化合物345(0.025g,0.069mmol)用80％乙酸水溶液(2ml)室溫處理1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干并用硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到二醇346(0.021g,0.066mmol,96％)。
反應(yīng)路線88

實(shí)施例24
在C17含有亞甲基碳的化合物可以按照與實(shí)施例23中所述相似的反應(yīng)制得。例如，首先通過用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.095g,0.63mmol)和咪唑(0.057g,0.84mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中于室溫下處理4小時(shí)，將化合物331(0.15g,0.42mmol)中的醇基團(tuán)以甲硅烷基醚的形式保護(hù)。將該混合物用乙醚(75ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(2×25ml)和水(2×25ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(9∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物347(0.18g,0.38mmol,90％)(反應(yīng)路線89)。然后將化合物347的酮功能基用氫化鋰鋁在乙醚中還原得到17β-醇348。為此，將化合物347(0.18g,0.37mmol)溶于乙醚(5ml)，冷卻至0℃并加入氫化鋰鋁(0.018g,0.48mmol)。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后滴加飽和碳酸氫鈉溶液(1ml)。將混合物用乙醚(50ml)稀釋,用飽和碳酸氫鈉溶液(2×15ml)和水(2×15ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘余物通過硅膠快速層析(4∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物348(0.15g,0.31mmol,85％)。采用Barton反應(yīng)，將化合物348用氫化鈉、CS2和碘甲烷在THF中處理，經(jīng)后處理和純化后得到黃原酸甲酯349。為此，將化合物348(0.052g,0.11mmol)溶于THF(5ml)并加入氫化鈉(17.4mg(60％的油懸浮液)，0.43mmol)和咪唑(5mg,0.074mmol)。將該混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入二硫化碳(0.2ml)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后回流30分鐘。加入碘甲烷(0.2ml)并繼續(xù)回流30分鐘。滴加水(1ml)，將該混合物用乙醚(100ml)稀釋，然后依次用5％鹽酸(2×30ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×30ml)和水(2×30ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠快速層析(15∶1己烷/乙酸乙酯)純化后得到化合物349(0.054g,0.09mmol,85％)。在下一步反應(yīng)中，通常使用AIBN作為自由基引發(fā)劑。為此，將化合物349(0.05g,0.087mmol)溶于甲苯(15ml)，加入nBu3SnH(0.051g,0.17mmol)和催化量的AIBN(10mg)并將該混合物在惰性氣體氛圍下回流22小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干并通過硅膠快速層析(40∶1己烷/乙酸乙酯)純化后得到化合物350(0.010g,0.022mmol,25％)。將化合物350(0.010g,0.022mmol)用80％乙酸(2ml)室溫處理18小時(shí)，然后蒸發(fā)至干并用硅膠快速層析(20∶1氯仿/甲醇)純化得到化合物351(0.0065g,0.021mmol,96％)。
反應(yīng)路線89

實(shí)施例25有高級烷基鏈連接在C17上的化合物可以采用與以上實(shí)施例中所述相似的方法制得。例如，如反應(yīng)路線90所示，化合物354可以通過四步反應(yīng)從可購買到的膽甾醇乙酸酯(228)制得。所述方法包括將C7用RuCl3和tBUOOH氧化，然后用NaBH4/CeCl3將C7酮還原得到醇352。將化合物352乙?；㈦S后硼氫化(隨后用堿性過氧化物處理)得到所需的化合物354。
具體地講，將化合物228(0.431g,1.01mmol)、RuCl3(0.020g,0.098mmol)、環(huán)己烷(5ml)、水(0.25ml)和70％tBuOOH的水溶液(1.5ml，11.0mmol)一起室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(125ml)稀釋，然后依次用10％Na2SO3水溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(2×50ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過硅膠快速層析(9∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物229(0.263g,0.591mmol,59％)。如下所述進(jìn)行C7酮的還原。將CeCl3·7H2O(2.00g,5.368mmol)和甲醇(5ml)的混合物加入到酮229(1.11g,2.52mmol)的THF(5ml)溶液中并將該混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(0.119g,5.14mmol)并將該混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。向混合物中小心地加入5％鹽酸(10ml)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(250ml)稀釋。將該乳狀液依次用5％鹽酸(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速層析(9∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到醇352(0.850g,1.91mmol,76％)。然后進(jìn)行保護(hù)和硼氫化反應(yīng)。為此，將化合物352(0.850g,1.91mmol)、吡啶(5ml)和乙酸酐(5ml)的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，然后依次用5％鹽酸(3×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×50ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速層析(19∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到產(chǎn)物353(0.823g,1.70mmol,99％)。將二乙酸酯353(0.275g,0.5648mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至0℃并加入BH3的THF溶液(1.0M,2.5ml,2.5mmol)。將混合物于0℃攪拌3小時(shí)，然后小心地加入10N氫氧化鈉水溶液(1ml)和30％過氧化氫水溶液(1ml)終止反應(yīng)。將形成的混合物攪拌16小時(shí)，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，然后用10％Na2SO3水溶液(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×50ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過硅膠快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到產(chǎn)物3β-乙酰氧基-6α,7β-二羥基-5α-膽甾烷(0.032g,0.069mmol,13％)，將其用甲醇鈉(從金屬鈉(0.262g,11.4mmol)和甲醇(10ml)制得)于室溫下處理1.5小時(shí)脫保護(hù)。將混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×15ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×15ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速層析(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到三醇354(0.029g,0.069mmol,99％)。
反應(yīng)路線90

實(shí)施例26還制備了在A-環(huán)中含有其它功能基的化合物并測試了其生物學(xué)活性。如反應(yīng)路線91所示，可通過多步合成從化合物335制得化合物360。將化合物335用乙酸酐和吡啶及DMAP乙酰化得到二乙酰氧基化合物355。將化合物335(1.5g,4.5mmol)、吡啶(10ml)、乙酸酐(5ml)和4-二甲氨基吡啶(0.028g,0.23mmol)的混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，然后依次用5％鹽酸(3×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到的粗產(chǎn)物355(1.9g)不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將粗產(chǎn)物355(0.800g,1.9mmol)溶于乙酸并加入10％鈀炭(80mg)。將該混合物在氫氣氛下室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物過濾并蒸發(fā)至于得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠快速層析(5∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物356(0.702g,1.67mmol,88％)。然后將化合物356與HONH2-HCl一起在甲醇-吡啶溶液中回流制得肟357。因此，將化合物356(0.05g,0.12mmol)溶于吡啶(2ml)和甲醇(2ml)的混合物并加入HONH2-HCl(0.017g,0.24mmol)。將混合物回流1.5小時(shí)并用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后依次用5％鹽酸(3×15ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到化合物357(0.052g,0.12mmol,99％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將產(chǎn)物357(0.071g,0.16mmol)溶于吡啶(13mg)和乙酸酐(3ml)，冷卻至0℃并加入乙酰氯(15.5mg,0.20mmol)。然后將混合物于100℃加熱8小時(shí)。加入水(0.5ml)并繼續(xù)加熱30分鐘。將混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(2×10ml)洗滌。將有機(jī)層硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，殘余物通過硅膠快速層析(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到化合物358(0.41g,0.086mmol,52％)。然后將化合物358(0.020g,0.042mmol)用硼氫化鈉(2.4mg)在THF(2ml)中室溫處理1小時(shí)將C3酮還原。加入乙酸(2滴)并將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×15ml)和水(2×50ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，然后將粗產(chǎn)物359溶于甲醇(1.5ml)。加入甲醇鈉(10mg)并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入Amberlite IR-120離子交換樹脂至pH6。將混合物過濾并蒸發(fā)至干，然后通過硅膠快速層析(10∶1氯仿/甲醇)純化得到化合物360(0.010g,0.028mmol,兩步的總收率為67％)。
反應(yīng)路線91

提供以下實(shí)施例是以說明為目的，并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。應(yīng)用實(shí)施例上述化合物可用來治療過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎和/或血栓形成。本文所用的“治療過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎和/或血栓形成”是指用于治療過敏和哮喘、關(guān)節(jié)炎和血栓形成，以及用于預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)展、支氣管收縮、炎癥和引起血栓形成和相關(guān)疾病的血塊形成。可用有效量的本發(fā)明化合物或組合物在恒溫動物例如人中治療過敏、哮喘、關(guān)節(jié)炎或血栓形成。施用有效量的抗過敏、抗哮喘、抗關(guān)節(jié)炎和抗血栓形成藥物的方法是本領(lǐng)域已知的，包括吸入、口服或胃腸外給藥。所用的劑量形式包括但不限于胃腸外用溶液、片劑、膠囊、緩釋植入物和透皮給藥系統(tǒng)；或使用干粉吸入器或加壓的多劑量吸入裝置的吸入給藥系統(tǒng)。通常，優(yōu)選采用口服或靜脈內(nèi)給藥來治療關(guān)節(jié)炎和血栓形成，而優(yōu)選采用口服或吸入/鼻內(nèi)給藥來治療哮喘和過敏。選擇劑量和給藥頻率來建立有效的藥物濃度而不產(chǎn)生不利的影響。通常，用于產(chǎn)生抗過敏、抗哮喘、抗關(guān)節(jié)炎或抗血栓形成效果的口服或靜脈內(nèi)給藥劑量范圍是約0.01-100mg/kg/天，一般為0.1-10mg/kg/天。同樣，用于產(chǎn)生抗哮喘和抗過敏效果的鼻內(nèi)或吸入給藥劑量范圍一般是約0.01-1mg/kg/天。
可將本發(fā)明的化合物或組合物與其它藥物進(jìn)行聯(lián)合給藥。例如，可施用支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素用于治療哮喘、施用糖皮質(zhì)激素用于治療關(guān)節(jié)炎或施用抗組胺劑用于治療過敏。還可將非甾體化合物與本發(fā)明的甾族化合物共同給藥和/或?qū)⒎晴摅w化合物與本發(fā)明的甾族化合物聯(lián)合應(yīng)用來治療哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎和血栓形成中的一種或多種。
例如，以下提供合成實(shí)施例第1-5部分中所述的各種化合物的生物學(xué)活性的實(shí)施例。
多羥基化的甾族化合物的抗血栓形成活性本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，以上各部分所述的多羥基化的甾族化合物及其中間體可以抑制血小板活化因子(PAF)所引起的血小板聚集。PAF是血栓形成的局部介質(zhì)，預(yù)防血塊的形成與治療血栓形成和相關(guān)的心血管疾病有著直接的關(guān)系。用于評估化合物對外源性刺激引起的血小板聚集的抑制能力的試驗(yàn)系統(tǒng)是抗血栓形成或血栓溶解活性的象征。
從兔血中分離血小板并以2.4×108細(xì)胞/ml的密度加入含Ca2+的Tyrodes緩沖液(pH7.2)中。刺激前，將血小板與各化合物于37℃下保溫5分鐘。在各化合物的存在下，用1nM血小板活化因子(PAF；EC75)刺激血小板并對聚集作用監(jiān)測5分鐘?；衔镉枚讈嗧?DMSO)溶解，聚集作用以在適宜濃度的DMSO存在下對1nM PAF反應(yīng)的百分比來測定。用存在DMSO時(shí)的對照反應(yīng)作為100％，由此計(jì)算由各樣品所引起的抑制程度。
表1給出了一些可以抑制PAF所引起的血小板聚集的化合物例子。
表1各種化合物對于用0.1nM PAF刺激的兔血小板聚集的影響*

*刺激前，將血小板與80μM的各化合物一起保溫5分鐘。測得的反應(yīng)為對僅存在適宜濃度的DMSO時(shí)由PAF所引起的反應(yīng)的抑制百分比。
化合物對大鼠肥大細(xì)胞系(RBL-2H3)釋放己糖胺酶的影響通過測定本發(fā)明的各種多羥基甾族化合物對抗原引起的從被動致敏的大鼠肥大細(xì)胞系(RBL-2H3)和小鼠肥大細(xì)胞系(MC/9)釋放己糖胺酶的影響來評估其抗過敏活性。試劑抑制肥大細(xì)胞顆粒成分如組胺和己糖胺酶釋放的能力是抗過敏和/或抗哮喘活性的象征。
在抗原攻擊過程中，從肥大細(xì)胞顆粒釋放出己糖胺酶、組胺以及其它介質(zhì)。使RBL-2H3和MC/9細(xì)胞在培養(yǎng)基中生長并用抗-人DNP(IgE)使其對二硝基酚(DNP)被動致敏。將細(xì)胞與各化合物(25μM)一起于37℃保溫1小時(shí)，然后用0.1mg/ml DNP-HSA(抗原)刺激15分鐘。取出上清液并用來測定在抗原攻擊過程中釋放的己糖胺酶的量。上清液中己糖胺酶的量用比色法通過在410nm下于1小時(shí)內(nèi)檢測對硝基苯基-N-乙?；?β-D-氨基葡糖苷的酶催化代謝來測定。用在僅存在DMSO時(shí)產(chǎn)生的抗原引起的反應(yīng)(減去背景釋放)的百分比測得的各化合物的效果，參見表2和3。用這些數(shù)值來確定對于抗原引起的從細(xì)胞釋放己糖胺酶的抑制程度。
表2各種化合物(25μM)對于抗原引起的從被動致敏的大鼠肥大細(xì)胞系(RBL-2H3)和小鼠肥大細(xì)胞系(MC/9)釋放己糖胺酶的影響*

ND=未測定表3各種化合物(25μM)對于抗原引起的從被動致敏的大鼠肥大細(xì)胞系(RBL-2H3)釋放己糖胺酶的影響*

*數(shù)值表示與僅存在DMSO時(shí)產(chǎn)生的反應(yīng)相比，各化合物產(chǎn)生的抑制百分比。選定的化合物對過敏原引起的回腸平滑肌收縮的影響化合物抑制過敏原引起的致敏動物回腸平滑肌收縮的能力是抗過敏活性的象征。在測定速發(fā)型過敏反應(yīng)時(shí)采用的是致敏的豚鼠回腸。豚鼠回腸用于評估化合物抑制過敏原引起的引起平滑肌收縮的組胺和介質(zhì)釋放的能力。腹膜內(nèi)注射100mg卵白蛋白并在第0天肌肉內(nèi)注射50mg卵白蛋白，然后在第1天第二次肌肉內(nèi)注射50mg卵白蛋白，由此使豚鼠致敏。最初免疫21天后，發(fā)現(xiàn)動物被敏化，表現(xiàn)為用過敏原攻擊后出現(xiàn)過敏反應(yīng)。制備回腸節(jié)段，將其懸掛在37℃的Tyrode緩沖液中并用含5％CO2的O2充氣，同時(shí)在縱向平面上測定肌肉的收縮。將組織懸掛在2g的靜止張力下并用與多種波動描記器相聯(lián)的力轉(zhuǎn)換傳導(dǎo)器測定等長收縮。將組織用3μM的組胺刺激3次以確保產(chǎn)生可重現(xiàn)的收縮。然后將組織與各化合物(30μM)或作為對照的0.15％二甲亞砜(DMSO)一起保溫20分鐘，然后將組織用100μg/ml的卵白蛋白攻擊。將卵白蛋白在各種化合物存在下所引起的收縮值表示為3μM組胺所引起的收縮的百分?jǐn)?shù)。表4概述了各種化合物對于卵白蛋白引起的致敏豚鼠回腸收縮的保護(hù)作用。
表4各種化合物(30μM)對于抗原引起的致敏豚鼠回腸收縮的影響。
抗原引起的收縮用3μM組胺所引起的收縮的百分?jǐn)?shù)表示*

<p>*數(shù)值表示與僅存在DMSO時(shí)所產(chǎn)生的反應(yīng)相比，各化合物產(chǎn)生的平均抑制百分?jǐn)?shù)，n=3-4。
選定的化合物在體外和體內(nèi)對過敏原引起的支氣管收縮的影響評估了本文所述的多種化合物對過敏原引起的支氣管收縮的影響以評估其抗哮喘活性?；衔镌谥旅舻碾嗍笾幸种朴捎趯乖舻膽?yīng)答所產(chǎn)生的抗原誘導(dǎo)的肺功能下降的能力是抗哮喘活性的象征。具體地講，該模型可用于評估化合物在治療出現(xiàn)嚴(yán)重的支氣管收縮時(shí)的早期哮喘反應(yīng)(EAR)中的潛在效果。
將豚鼠與霧化的1％卵白蛋白(OA)鹽水溶液接觸15分鐘。10天后發(fā)現(xiàn)動物被致敏，即氣管組織對進(jìn)一步的抗原(OA)攻擊產(chǎn)生過敏性支氣管痙攣。發(fā)現(xiàn)來自這些動物的氣管以與體內(nèi)情形相似的方式產(chǎn)生反應(yīng)。制備氣管環(huán)并置于37℃的Krebs-Henseleit溶液中，用含5％CO2的O2充氣。將組織懸掛在2g的靜止張力下并用與多種波動描記器相聯(lián)的力轉(zhuǎn)換傳導(dǎo)器測定等長收縮。將組織與各化合物或0.1％二甲亞砜(對照)一起保溫20分鐘，然后向組織中加入遞增濃度的OA(0.001-100μg/ml)。當(dāng)加完最后的OA濃度并記錄了反應(yīng)后，將組織用100μM的乙酰甲膽鹼(可產(chǎn)生最大程度的氣管收縮)刺激。將OA在各種化合物存在下所引起的收縮值表示為用乙酰甲膽鹼(100μM)所引起的最大收縮的百分?jǐn)?shù)。表5-7概述了各種化合物對于OA引起的氣管組織收縮的保護(hù)作用。
表5選定的化合物(20μM)對過敏原引起的離體氣管收縮的影響*(研究1)<

*數(shù)值表示與使用100μM的乙酰甲膽鹼所引起的收縮(100％)相比，收縮的百分?jǐn)?shù)，Ctrl=對照(0.1％DMSO)。
表6選定的化合物(20μM)對過敏原引起的離體氣管收縮的影響*(研究2)<

數(shù)值表示與使用100μM的乙酰甲膽鹼所引起的收縮(100％)相比，收縮的百分?jǐn)?shù)，Ctrl=對照(0.1％DMSO)。
表7化合物330(30μM)對過敏原引起的離體氣管收縮的影響*(研究3

>*數(shù)值表示與使用100μM的乙酰甲膽鹼所引起的收縮(100％)相比，收縮的百分?jǐn)?shù)，Ctrl=對照(0.1％DMSO)。
此外，還按照如下方法測定了本發(fā)明化合物在體內(nèi)對肺功能的影響將雌性Cam Hartley豚鼠(350-400g)與霧化的1％卵白蛋白鹽水溶液接觸15分鐘使其致敏。10-12天后發(fā)現(xiàn)動物對過敏原(卵白蛋白)產(chǎn)生急性過敏。在輕度氟烷麻醉下，將動物通過口腔管飼法用300μl聚乙二醇-200(PEG)或5mg/kg試驗(yàn)化合物的300μl PEG溶液處理。每日一次，處理4天，最后一次給藥后2小時(shí)開始抗原攻擊?；蛘?，將化合物用Hudson霧化裝置用6磅/平方英寸的氧進(jìn)行吸入給藥，在攻擊前20分鐘提供50μg/kg的單一劑量。
在手術(shù)過程中，將動物用氯胺酮(50mg/ml；腹膜內(nèi))和賽拉嗪(10mg/kg；腹膜內(nèi))和1％氟烷麻醉。將動物固定在身體體積描記器上之前，進(jìn)行氣管切開術(shù)并插入供水食管套管。將氣管套管連接在體積描記器中的固定氣管套管上。用心電圖監(jiān)測心臟功能。將動物用泮庫溴銨(0.8mg/kg；肌肉內(nèi))麻痹并用Harvard小動物換氣裝置以3ml潮式呼吸進(jìn)行換氣，頻率為每分鐘60次呼吸。用多點(diǎn)分析從體積、流量和跨肺壓力信號得到肺阻力和動態(tài)肺順應(yīng)性數(shù)據(jù)。
在整個實(shí)驗(yàn)過程中對肺功能進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測并在抗原攻擊后的各時(shí)間點(diǎn)(例如0、1、2、3、4、5、10、20和30分鐘)測定肺的阻力和順應(yīng)性。用DIREC生理學(xué)記錄軟件將數(shù)據(jù)收集在計(jì)算機(jī)聯(lián)接的生理學(xué)測定系統(tǒng)上并用為肺力學(xué)測定而設(shè)計(jì)的ANADAT軟件進(jìn)行分析。該軟件從RHT-Info Dat Inc.,Montreal,Qubec,Canada得到。
在測得了基線阻力和順應(yīng)性后，使動物呼吸6次鹽水對其進(jìn)行攻擊。10分鐘后(在此期間內(nèi)不應(yīng)發(fā)生肺功能的變化)，使動物呼吸6次2％或3％的卵白蛋白鹽水溶液(作為抗原刺激物)進(jìn)行攻擊。每次呼吸均用Hudson霧化器輸送鹽水和抗原。下表8和9中概述了口服給藥化合物330對于OA引起的氣管組織收縮的保護(hù)作用。
表8化合物330(5mg/kg/天，口服給藥4天)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺阻力增加的影響

*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
表9化合物330(5mg/kg/天，口服給藥4天)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺順應(yīng)性降低的影響

*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
下表10-11中概述了化合物330吸入給藥對于OA引起的氣管組織收縮的保護(hù)作用。
表10化合物330(50μg/kg，吸入)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺阻力增加的影響

*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
表11化合物330(50μg/kg，吸入)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺順應(yīng)性降低的影響

*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
下表12-13中概述了化合物339口服給藥對于OA引起的氣管組織收縮的保護(hù)作用。
表12化合物339(5mg/kg/天，口服給藥4天)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺阻力增加的影響

與對照有顯著性差異，P＜0.05。
表13化合物339(5mg/1g/天，口服給藥4天)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺順應(yīng)性降低的影響

*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
下表14-15中概述了化合物342口服給藥對于OA引起的氣管組織收縮的保護(hù)作用。
表14化合物342(5mg/kg/天，口服給藥4天)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺阻力增加的影響

與對照有顯著性差異，P＜0.05。
表15化合物342(5mg/kg/天，口服給藥4天)在致敏的豚鼠中對過敏原引起的肺順應(yīng)性降低的影響

<p>*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
選定化合物對過敏原引起的肺部炎癥的影響化合物抑制過敏原引起的炎癥細(xì)胞如嗜酸性細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞在來自致敏動物的灌洗液中聚集的能力是抗哮喘活性的象征。具體地講，該模型系統(tǒng)可用于評估化合物治療哮喘晚期反應(yīng)(出現(xiàn)肺部炎癥和支氣管收縮的第二期)的效果。
通過腹膜內(nèi)注射1mg卵白蛋白和100mg氫氧化鋁的1ml無菌鹽水溶液將雄性Brown Norway大鼠(200-250g)對卵白蛋白致敏。21天后發(fā)現(xiàn)動物對卵白蛋白敏化。通過口腔管飼法將動物用藥物或載體(0.3mlPEF-200)處理，每日一次，共4天。通過與霧化的0.5％卵白蛋白鹽水溶液(用Devillbis霧化器產(chǎn)生)接觸60分鐘對動物進(jìn)行攻擊。攻擊后24小時(shí)進(jìn)行最后一次給藥。攻擊48小時(shí)后，將動物用過量的氟烷麻醉并將肺用7×2ml無菌鹽水灌洗(室溫)。將回收的灌洗液置于冰上并以1200rpm離心以便從上清液中分離細(xì)胞。將細(xì)胞與Tris/氯化銨(pH 7.3)短暫接觸以除去紅細(xì)胞，然后在磷酸緩沖鹽水中洗滌。制備各細(xì)胞樣品的離心制品(cytospin)并進(jìn)行染色以確定是否存在含有過氧化物酶的細(xì)胞并確定嗜酸性細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的數(shù)量。將炎癥細(xì)胞的數(shù)量以灌洗液中回收的細(xì)胞總數(shù)的百分?jǐn)?shù)表示。表16中概述了化合物330對過敏原引起的肺部炎癥的保護(hù)作用。
表16化合物330(5mg/kg/天，口服給藥4天)對卵白蛋白引起的炎癥細(xì)胞在來自致敏的Brown Norway大鼠灌洗液中聚集的影響#<


#將藥物用300μl聚乙二醇-200作為載體進(jìn)行給藥。未用藥物處理的動物僅接受300μl聚乙二醇。
*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
選定化合物在過敏性綿羊哮喘模型中的效果研究了選定化合物在過敏性綿羊哮喘模型中的效果。
采用過敏性綿羊模型是因?yàn)樵撃Ｐ捅憩F(xiàn)出與哮喘有關(guān)的主要特點(diǎn)。該模型表現(xiàn)出天然的過敏、早期(急性)支氣管收縮、晚期支氣管收縮、肺部炎癥和支氣管的過度反應(yīng)。該模型中動物是清醒的，動物自主呼吸，從而可以測定導(dǎo)氣管的支氣管收縮和急性導(dǎo)氣管過度反應(yīng)。
將氣管內(nèi)導(dǎo)管和球囊導(dǎo)管插到對Ascaris suum天然致敏的綿羊(30-40kg)的食道下段。用食道插管測定胸膜壓力，并用深入并定位于氣管內(nèi)導(dǎo)管遠(yuǎn)端的側(cè)孔導(dǎo)管測定后來的壓力。用示差壓力傳感器導(dǎo)管系統(tǒng)測定氣管和胸膜壓力間的跨肺壓力差。
將氣管內(nèi)導(dǎo)管的近端與Fleisch呼吸速度描記器聯(lián)接以測定流量的改變。從跨肺壓力的壓力測量值、呼吸體積(從流量信號的數(shù)字積分獲得)和流量通過中位流量(mid-flow)技術(shù)計(jì)算出肺阻力(RL)。SRL的計(jì)算式為RL/Vtg(Vtg=胸廓?dú)怏w體積)。
用一次性霧化器產(chǎn)生氣霧劑并導(dǎo)入與Havard呼吸器和氣管插管串聯(lián)的T形部件中。用劑量測定系統(tǒng)控制氣霧劑的給藥量，所述劑量測定系統(tǒng)由電磁閥和壓縮空氣(20磅/平方英寸)組成，壓縮空氣在每次吸入周期的開始時(shí)釋放。將氣霧劑以500ml的潮式氣量以20Hz的頻率給藥。
將從本發(fā)明中選出的化合物以儲備液的形式溶于DMSO并用鹽水稀釋。在攻擊前30分鐘和攻擊后4小時(shí)向動物施用400μg/kg的化合物；或者，向動物施用4天400μg/kg的化合物，最后一次給藥在攻擊前2小時(shí)進(jìn)行。將Ascaris suum提取物在磷酸緩沖鹽水中稀釋至濃度為82000蛋白氮單位/ml并在20分鐘內(nèi)通過氣霧劑給藥。將氯化氨甲酰膽鹼溶于PBS，形成0.25、0.5、1.0、2.0和4.0％(重量/體積)的濃度。在整個研究過程中，每一動物均作為自身的對照。
抗原攻擊后每60分鐘測定一次比肺阻力(SRL)并持續(xù)8小時(shí)。最初攻擊24小時(shí)后測定導(dǎo)氣管對氯化氨甲酰膽鹼的過度反應(yīng)。
表17-18概述了化合物330急性給藥(攻擊前30分鐘和攻擊后4小時(shí)；400μg/kg)對比肺阻力和過度反應(yīng)的保護(hù)作用。
表17化合物330(攻擊前30分鐘和攻擊后4小時(shí)；400μg/kg，吸入給藥)在Ascaris suum致敏的綿羊中對過敏原引起的比肺阻力改變的影響#

#藥物給藥量為3ml(66％DMSO的鹽水溶液)。載體本身無影響。將動物在攻擊前30分鐘和攻擊后4小時(shí)各處理一次。*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
表18化合物330(攻擊前30分鐘和攻擊后4小時(shí)；400μg/kg，吸入給藥)在Ascaris suum致敏的綿羊中對于支氣管對氯化氨甲酰膽鹼過度反應(yīng)的影響#<

>#藥物給藥量為3ml(66％DMSO的鹽水溶液)。載體本身無影響。將動物在攻擊前30分鐘和攻擊后4小時(shí)各處理一次。最初攻擊24小時(shí)后測定對氯化氨甲酰膽鹼的過度反應(yīng)。
*與對照有顯著性差異，P＜0.05。表19-20概述了施用4天(400μg/kg)化合物330對比肺阻力和過度反應(yīng)的保護(hù)作用。 表19化合物330(400μg/kg，吸入給藥4天)在Ascaris suum致敏的綿羊中對過敏原引起的比肺阻力改變的影響#<

<p>#藥物給藥量為3ml(66％DMSO的鹽水溶液)。載體本身無影響。將動物處理4天，最后一次給藥在攻擊前30分鐘進(jìn)行。
*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
表20化合物330(400μg/kg/天，吸入給藥4天)在Ascaris suum致敏的綿羊中對于支氣管對氯化氨甲酰膽鹼過度反應(yīng)的影響#

#藥物給藥量為3ml(66％DMSO的鹽水溶液)。載體本身無影響。將動物處理4天，最后一次給藥在攻擊前30分鐘進(jìn)行。最初攻擊24小時(shí)后測定對氯化氨甲酰膽鹼的過度反應(yīng)。
*與對照有顯著性差異，P＜0.05。
選定化合物對涉及炎癥過程的轉(zhuǎn)錄因子的影響許多慢性炎癥疾病的特點(diǎn)是一些已知保持炎癥狀態(tài)的基因的激活。其中包括細(xì)胞因子、化學(xué)因子、粘附分子、轉(zhuǎn)錄因子和蛋白酶。在多種這些炎癥前分子的表達(dá)中起中心作用的是一類稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)。已知對于炎癥前狀態(tài)非常重要的一種轉(zhuǎn)錄因子是NF-κB。許多慢性疾病與激活的NF-κB水平升高有關(guān)。所述疾病包括動脈粥樣硬化、癌癥、感染性疾病和各種炎癥疾，包括哮喘、炎癥性腸疾病、關(guān)節(jié)炎、局部缺血/再灌注和炎癥性皮膚病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可抑制佛波酯(NF-κB激活劑)所引起的NF-κB的激活。
采用凝膠遷移分析，通過測定NF-κB與DNA特異性位點(diǎn)結(jié)合的水平來檢測選定的本發(fā)明化合物對NF-κB激活的影響。用于測定NF-κB結(jié)合的寡核苷酸通過如下方法進(jìn)行標(biāo)記。將5μl NF-κB寡核苷酸(8.9pmol)、2μl 10x T4-多核苷酸激酶緩沖液、10單位T4-多核苷酸激酶和1μlγ-P-32-dATP(10μCi)用水加至終體積為20μl。將該反應(yīng)液于37℃保溫30分鐘。然后用2μl0.5M EDTA和2μl 3M乙酸鈉(pH5.2)終止反應(yīng)。加入2.5倍體積的100％乙醇并將形成的混合物于15000g(微量離心管)離心10分鐘。然后將沉積物用70％乙醇洗滌數(shù)次，室溫下晾干10分鐘，然后重新懸浮在雙蒸水中(最終濃度為0.75pmol/2μl)。將細(xì)胞(RBL-2H3和A-549)用磷酸緩沖鹽水(PBS)于室溫下洗滌2次。用細(xì)胞刮鏟將其從組織培養(yǎng)盤刮到5ml PBS中并離心(1500rpm,室溫，Beckman GPR離心機(jī))。除去上清液后，將細(xì)胞重新懸浮在2倍于沉積物體積的緩沖液A(0.25M蔗糖，20mM Hepes(pH7.9),10mM KCl,1.5mM MgCl2,0.5mM DTT,0.5mM亞精胺，0.15mM精胺)中。將其再次離心并將細(xì)胞以108細(xì)胞/ml的濃度重新懸浮在相同的緩沖液中。將細(xì)胞室溫下保溫5分鐘。加入溶血卵磷脂(10mg/ml在緩沖液A中的溶液)使最終濃度為400μg/ml(4μl/100μl緩沖液A)并將該混懸液在輕輕倒轉(zhuǎn)下保溫不超過90秒。加入兩倍體積含3％BSA的冰冷緩沖液A迅速停止細(xì)胞溶解。用微量離心管在4℃下以4000rpm離心1分鐘收集核。除去上清液并將沉積物重新懸浮在含3％BSA的緩沖液A中，然后在4℃下以30000g離心60秒(Beckman,TL-100)。將核以大約107核/ml的濃度重新懸浮在冰冷的緩沖液B(20mM Hepes(pH 7.9),25％(體積)甘油，0.6M KCl,1.5mM MgCl2,0.2mM EDTA,0.5mM DTT,0.5mMPMSF)中。在冰上用2x5秒的脈沖通過超聲處理將核破壞(40％強(qiáng)度設(shè)置，MICROSON,超聲細(xì)胞破碎機(jī))。將勻漿在冰上輕輕攪拌30分鐘，然后以25000g在4℃下用Beckman TL-100離心。然后取出上清液，如不立即使用，則于-70℃下保存。按照如下方法測定NF-κB DNA的結(jié)合活性將2μl 10x結(jié)合緩沖液{20mM HEPES(pH 7.5),50mM KCl,5mM MgCl2,200μg/mg BSA(Sigma # B-2185), 8％甘油}，0.4μlPolydI-dC(0.5mg/ml儲備液)，2.0μl32P-標(biāo)記的寡核苷酸與5μg從細(xì)胞核分離出的蛋白質(zhì)混合。用蒸餾水將形成的混合物調(diào)至最終體積為20μl。然后將其在冰上保溫5分鐘以進(jìn)行結(jié)合。繼續(xù)在室溫下保溫(20-30分鐘)。然后將樣品上樣到4.5％丙烯酰胺凝膠{6ml(29∶1)丙烯酰胺bis,2ml 5x TBE緩沖液，800μl 50％甘油，31ml蒸餾水150μl 10％APS(過硫酸銨)，40μlTEMED}。將丙烯酰胺凝膠在0.25x TBE緩沖液中預(yù)展開1.5小時(shí)(10伏特/cm)，然后在上樣并展開真正的樣品前更換緩沖液。
表21給出了通過凝膠遷移結(jié)合分析測得的選定的本發(fā)明化合物對NF-κB活性的影響。
表21選定的化合物在用TPA(0.1μM)刺激的RBL-2H3細(xì)胞中對NF-κB結(jié)合的影響#

#用TPA刺激前，將化合物或載體(0.1％DMSO)與細(xì)胞(RBL-2H3)預(yù)保溫2小時(shí)。將細(xì)胞用0.1μM TPA刺激2.5小時(shí)以激活NF-κB。所有數(shù)值均以對照(在載體存在下用0.1μM TPA刺激)的抑制百分?jǐn)?shù)表示。
本說明書中所提到的所有出版物和專利申請均引入本文作為參考，其引用程度與各出版物或?qū)＠暾垎为?dú)引用作為參考的程度相同。
盡管以上以說明為目的對本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但很明顯可進(jìn)行各種改變而不超出本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被(a)和(b)兩者之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-,其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C17被(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)中任一種取代(c)=C(R2)(R3)，但C14被甲基取代時(shí)除外；(d)-R5和-OR6，只要A環(huán)和B環(huán)不為芳環(huán)，并且當(dāng)C10被甲基取代，C5不直接與氧連接，其中R5和R6可一起形成直連鍵，從而C17為羰基，或者R5和R6與C17一起形成3-6元環(huán)醚或4-6元環(huán)內(nèi)酯；否則，R5為R4或-OR6,R6為R1或R4；(e)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6，只要滿足下述條件之一ⅰ)C5以α構(gòu)型被氫取代，C3不與氧連接；并且當(dāng)C3用兩個氫原子取代，則C17不被-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2或-CH(CH3)(CH2)2C(=O)OCH3取代；ⅱ)C10和C13不同時(shí)被甲基取代，并且當(dāng)C10被甲基取代時(shí)，則C14不被甲基取代，A環(huán)不為芳環(huán)；ⅲ)如果C3和C4與氧原子連接，且C6-OR1取代基具有α構(gòu)型，并且C7-OR1取代基具有β構(gòu)型，則C17不被下述基團(tuán)中的任一個取代
ⅵ)C3和C4均與相同的氧原子連接，從而形成一個環(huán)氧乙烷環(huán)，條件是當(dāng)C5具有羥基或-OR1取代基時(shí)，C7不具有羰基取代基；(f)下述取代基中的兩種，其可獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1，只要上述條件ⅰ)、ⅱ)、ⅲ)或ⅳ)之一可以滿足；(g)下式的環(huán)結(jié)構(gòu)
其中，G為-C(=O)-、-CH(OR1)-、-C(R4)(OR1)-或-C(OR1)(OR1)-，只要C3和C4并不同時(shí)被羥基或保護(hù)的羥基取代；(h)兩個氫原子，只要C3不被羰基取代；(ⅰ)一個氫原子和一個選自C1-C30烴基和C1-C30鹵代烴基的基團(tuán)，不包括-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R2、R3和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10和C13彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C14為-X、-OR1或除甲基之外的-R4；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地完全飽和、部分飽和或完全不飽和；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R2、R3和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)，條件是A環(huán)和B環(huán)均不為芳環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和R5和R6可一起形成直連鍵，從而C17為羰基，或者R5和R6與C17一起形成3-6元環(huán)醚或4-6元環(huán)內(nèi)酯；否則，R5為R4或-OR6,R6為R1或R4；和X代表氟、氯、溴和碘。條件是，當(dāng)C10被甲基取代時(shí)，則C5不直接與氧原子連接。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C3被=C(R4)(R4)和-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-之一取代，其中n為1至約6，或者被-X和-R4中的兩個取代，條件是C3不與氧原子連接，并且當(dāng)C3被兩個氫原子取代時(shí)，則C17不被-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2或-CH(CH3)(CH2)2C(=O)OCH3取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；條件是(a)C10和C13不同時(shí)被甲基取代，并且(b)當(dāng)C10被甲基取代時(shí)，則C14不被甲基取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)，條件是A環(huán)為非芳環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；條件是，C17不被下述基團(tuán)中的任一種取代
C5、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C8被-X或-R4取代，優(yōu)選不直接與氧連接；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；條件是，C3和C4不同時(shí)被羥基或保護(hù)的羥基取代，優(yōu)選不同時(shí)被氧原子取代；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；G為-C(=O)-、-CH(OR1)-、-C(R4)(OR1)-或-C(OR1)(OR1)-；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有下式
化合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；或(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；條件是，當(dāng)C5具有羥基或-OR1取代基時(shí)，C7不具有羰基取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12和C16彼此獨(dú)立地被(a)和(b)兩者之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5被氫原子取代；C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；和C17被(c)、(d)、(e)或(f)取代(c)兩個選自下述的取代基氫、鹵素、除-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2之外的C1-C30飽和烴基、鹵代C1-C30飽和烴基、C1-C30不飽和烴基、鹵代C1-C30不飽和烴基；(d)選自=C(R4)(R4)的取代基，條件是C14不被甲基取代；(e)至少一種含氧原子的取代基，其選自=O、-(O(C(R4)(R4))nO)-，-OH和-OR1，其中，n為1-約6；(f)至少一種含氮原子的取代基，其選自-N(R4)(R4)，其中，兩個R4基團(tuán)可與氮原子一起形成一個或多個環(huán)，從而含氮原子的取代基包括含氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；其中A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，連結(jié)在相鄰碳原子上的-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)兩個羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和R5；R5為C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R5基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其具有下式
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其具有下式
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C10和C13分別被甲基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C11和C12分別僅被氫取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C17被選自C1-C7烴基的取代基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C17被選自式=C(C1-C5)2和=CH(C1-C6)的取代基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C17被選自羰基、保護(hù)的羰基、羥基和保護(hù)的羥基的取代基取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C3被選自鹵素、羥基和保護(hù)的羥基的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C3被-G-R6取代，其中，G選自直連鍵、O、S或NH,R6為芳基、烷基、芳烷基和烷芳基，它們被至少一個親水殘基取代，所述親水殘基選自硫酸根、磷酸根、羧酸根、硝基、銨、聚氧化烯和糖，所述化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C3和C4均被氧取代，并且一起形成環(huán)氧化物、縮醛或縮酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中A、B、C和D環(huán)為飽和環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中A環(huán)為不飽和環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中，在C4與C5之間存在雙鍵。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C6和C7均被氫取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中C6和C7均被羥基取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R5為C1-C30烴基。
26.一種藥物組合物，其包含上述權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
27.一種藥物組合物，其包含一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，該化合物具有下式
包括其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物，其中C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；C1、C2、C3、C4、C11、C12、C16和C17彼此獨(dú)立地被選自(a)或(b)的取代基取代，其中(a)代表下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)代表-X、-R4和-OR1中的兩個，每個獨(dú)立地進(jìn)行選擇；A、B、C和D環(huán)可獨(dú)立地為完全飽和環(huán)、部分飽和環(huán)或完全不飽和環(huán)；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，C6和C7的-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)兩個羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)；每個R4均獨(dú)立地選自H和R5；R5為C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；條件是，C15不與氧原子相連。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被烴基取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被C1-C7烷基取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被式=C(R4)(R4)的烯烴基團(tuán)取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中R4為氫或C1-C10烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中烴基不包括
33.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被兩個獨(dú)立地選自氫和鹵素原子的原子取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被至少一個氧原子取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被羥基或保護(hù)的羥基取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被羰基或保護(hù)的羰基取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17被烷氧基取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C17上的取代基不包括
39.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C15被兩個氫原子取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C4被氫和-X、-R5或-OR1之一取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C5被氫取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C4與至少一個氫相連，并且當(dāng)C4與兩個氫原子相連時(shí)，C3不與氧原子相連，也不與兩個氫原子相連。
43.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中，僅當(dāng)C3即不與氧原子相連，又不與兩個氫原子相連時(shí)，C4才與兩個氫原子相連，僅當(dāng)C4不與兩個甲基或甲?；噙B時(shí)，C4才與甲基相連。
44.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中在C5的氫具有α構(gòu)型。
45.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中在C6的-OR1具有α構(gòu)型。
46.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中在C7的-OR1具有β構(gòu)型。
47.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中在C6的-OR1具有α構(gòu)型，在C7的-OR1具有β構(gòu)型。
48.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C3和C4中的至少一個與氧原子相連。
49.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C3和C4均與氧原子相連。
50.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C10被甲基取代。
51.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C13被甲基取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C10和C13均被甲基取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C6和C7均與氫原子相連。
54.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C1、C2、C3、C4、C5、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16和C17中至少一個僅被氫原子取代。
55.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C1和C2僅被氫原子取代。
56.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C11和C12僅被氫原子取代。
57.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C15和C16僅被氫原子取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中A、B、C和D環(huán)均為飽和環(huán)。
59.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中A環(huán)不包含雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
60.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中C3和C4不同時(shí)僅被氫原子取代。
61.一種治療哮喘的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-25的任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
62.一種治療哮喘的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求26的藥物組合物。
63.一種治療哮喘的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求27-60任一項(xiàng)的藥物組合物。
64.一種治療過敏的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-25的任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
65.一種治療過敏的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求26的藥物組合物。
66.一種治療過敏的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求27-60任一項(xiàng)的藥物組合物。
67.一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-25的任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
68.一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求26的藥物組合物。
69.一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求27-60任一項(xiàng)的藥物組合物。
70.一種治療血栓形成的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
71.一種治療血栓形成的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求26的藥物組合物。
72.一種治療血栓形成的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求27-60任一項(xiàng)的藥物組合物。
73.一種治療與患者NFKB活性水平升高有關(guān)的病癥的方法，包括給予需要這種治療的患者降低NFKB活性有效量的權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
74.一種治療與患者NFKB活性水平升高有關(guān)的病癥的方法，包括給予需要這種治療的患者降低NFKB活性有效量的權(quán)利要求26的組合物。
75.一種治療與患者NFKB活性水平升高有關(guān)的病癥的方法，包括給予需要這種治療的患者降低NFKB活性有效量的權(quán)利要求27-60任一項(xiàng)的藥物組合物。
76.一種向6,7-二氧化甾族化合物中引入環(huán)外烯烴基團(tuán)的方法，包括提供一種式(10)的化合物，使式(10)化合物與式(11)的維蒂希試劑在堿存在下反應(yīng)，得到一種式(12)的烯烴化合物
其中，式(10)和式(12)的每一種化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15和C16彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個Ra、Rb和R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘；其在每一種情形下可獨(dú)立地選擇。
77.根據(jù)權(quán)利要求76的方法，其中堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉，并且堿與非質(zhì)子溶劑混合，所述溶劑包括甲苯、四氫呋喃、CH2Cl2、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、苯和乙醚。
78.根據(jù)權(quán)利要求76的方法，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫和C1-C7烷基，X選自氯、溴和碘。
79.一種將6α,7β-二氧化基團(tuán)引入甾族化合物中的方法，包括提供一種在C7位置具有羰基并且在C5和C6位間具有雙鍵的式(13)的甾族化合物，將羰基還原為羥基，再將雙鍵硼氫化，在C6位得到羥基，從而C6位的羥基具有α-構(gòu)型，C7位的羥基具有β-構(gòu)型，
其中，式(13)和式(14)的化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C3、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
80.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中還原反應(yīng)采用硼氫化鈉與氯化鈰(Ⅲ)六水合物組合完成。
81.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中氫化反應(yīng)采用一種氫化劑，其選自BH3和9-BBN，氫化反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括四氫呋喃、CH2Cl2、乙醚、二甲亞砜和二硫化碳，然后再用選自過氧化氫和叔丁基過氧化氫的過氧化物和選自氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿進(jìn)行處理。
82.一種用于在甾核的C3位立體選擇性引入羥基的方法，該方法包括提供一種在C3位上具有羰基的式(15)的化合物，用還原劑將羰基還原成羥基，從而得到式(16)和(17)化合物中的至少一種
其中，式(15)、(16)和(17)化合物的每一種包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物，其中C1、C2、C4、C11、C12、C15、C16和C17彼此獨(dú)立地被(a)和(b)之一取代(a)下式之一=O、=C(R4)(R4)、-C(R4)(R4)(C(R4)(R4))n-和-(O(C(R4)(R4))nO)-，其中，n為1至約6；(b)下式中的兩個，每一個獨(dú)立地選自-X、-R4和-OR1；C5、C6、C7、C8、C9、C10、C13和C14彼此獨(dú)立地被-X、-R4或-OR1之一取代；R1為H，或一種保護(hù)基團(tuán)從而使-OR1為保護(hù)的羥基基團(tuán)，其中，鄰位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)鄰位羥基的環(huán)結(jié)構(gòu)，而孿位-OR1基團(tuán)可一起形成保護(hù)羰基的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是在C6和C7位上的一個-OR1或兩個-OR1代表羰基或保護(hù)的羰基；每個R4均獨(dú)立地選自H和C1-C30有機(jī)殘基，該有機(jī)殘基可任選性地包含至少一個雜原子，所述雜原子選自硼、鹵素、氮、氧、硅和硫，其中，兩個孿位R4基團(tuán)可與和它們連接的碳原子一起形成一個環(huán)；和X代表氟、氯、溴和碘。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中還原劑選自三戊基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀，以主要得到式(16)的羥基化合物。
84.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中還原劑選自硼氫化鈉和LiAlH4，以主要得到式(17)的羥基化合物。
85.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中還原后式(16)化合物與式(17)化合物的比值不是1∶1。
全文摘要
公開了在甾核上帶有各種氧取代基的甾族化合物。許多甾族化合物上的特定功能基是6位和7位上均有氧取代基。因此,公開了一些在C6和C7帶有氧取代基的甾族化合物,其中的一些化合物具有特殊的立體化學(xué)例如6α和7β氧取代基,以及除具有6α和7β氧取代基外,還有位于5位的α氫。還公開了帶有3,4－環(huán)氧功能基的甾族化合物。此外,還公開了帶有C17吡喃和δ－內(nèi)酯功能基、在甾核的C6和C7或C15上帶有氧取代基的甾族化合物。
文檔編號A61K31/56GK1222159SQ97195531
公開日1999年7月7日 申請日期1997年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月11日
發(fā)明者D·L·伯果因, Y·沈, J·M·朗蘭斯, C·羅格斯, J·H·L·朝, E·皮爾斯, H·薩拉瑞 申請人:茵弗萊采姆藥物有限公司, 不列顛哥倫比亞大學(xué), 艾伯塔大學(xué)