專(zhuān)利名稱(chēng)：含有伊波膦酸鹽的口服藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及伊波膦酸鹽(Ibandronate)及其生理可耐受鹽的口服使用的藥物制劑和生產(chǎn)該制劑的方法。
活性物質(zhì)伊波膦酸(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙基-1,1-二膦酸)及其鹽(伊波膦酸鹽)分別屬于二膦酸類(lèi)化合物，具體來(lái)說(shuō)，這些化合物在治療骨疾病，特別是治療鈣代謝疾病如高鈣血、骨質(zhì)疏松、腫瘤骨質(zhì)溶解或佩吉特疾病時(shí)特別有意義。在所述疾病的治療中，這些活性物質(zhì)必須頻繁和長(zhǎng)時(shí)間給藥，所以，除了靜脈使用外，應(yīng)當(dāng)特別致力于口服使用，因?yàn)楹笳邔?duì)許多病人來(lái)說(shuō)更易接受。
然而，一般來(lái)說(shuō)，口服治療通常因公知的二膦酸口服耐受性的問(wèn)題而變得困難。二膦酸或其生理安全的鹽，特別是氨基二膦酸，對(duì)胃腸道上部產(chǎn)生刺激作用是已知的(Fleisch H.,Bisphosphonates inBone Disease,Herbert Fleisch,Bern 1993,pp.126-131)。司樣也以較低劑量(如，每次低于50mg)的給藥形式攝入來(lái)使用二膦酸鹽。W093/09785指出，活性物質(zhì)利塞膦酸鹽(〔1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基〕二膦酸鹽)，例如可使消化道的上端產(chǎn)生糜爛和潰瘍。各種參考文獻(xiàn)都提到了活性物質(zhì)帕米膦酸鹽(dodwell D.等，BiochemicalEffects,Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral andIntravenous Pamidronate(APD) in the Treatment of SkeletalBreast Cancer,Br.J.Cancer 62,496(1990))和替魯膦酸鹽(RginsterJ.Y.,Efficacy and Tolerability of a New Formulation of OralTiludronate(Tablet)in the Treatment of Paget’s disease ofBone,J.Bone Miner.Res.9,615-619(1994))的胃腸不耐受性。另外，吞咽藥片時(shí)可產(chǎn)生能動(dòng)性疾病和/或攝入的藥片因食管中的特定解剖情況而受到破壞也是眾所周知的。這也可以產(chǎn)生吞咽痛或食管狹窄。通常，老年病人或由于其疾病在躺臥體位下被迫服用所需藥片的病人會(huì)發(fā)生這種現(xiàn)象。
因此，為了解決這些問(wèn)題，技術(shù)上要求可口服給藥的劑型基本上都用對(duì)胃液耐受的膜包衣，這樣活性物質(zhì)僅僅在通過(guò)胃之后才釋放，因此避免對(duì)胃和食管產(chǎn)生刺激作用。例如，WO95/08331描述由此制備的給藥劑型可能減少口服使用阿侖膦酸鹽和其它二膦酸鹽時(shí)的刺激作用。
由于上文所述的二膦酸鹽的口服非耐受性，研究了多種這類(lèi)活性物質(zhì)的更耐受的給藥劑型。具體來(lái)說(shuō)，本文發(fā)展了用胃液耐受的包衣材料包衣的口服給藥劑型。所選擇的這類(lèi)包衣材料保護(hù)胃腸道的上端(特別是食管或胃)不受非耐受的活性物質(zhì)的刺激。這些包在固體口服給藥劑型上的胃液耐受的包衣材料僅僅在約5.5的較高pH值下溶解，在酸性胃介質(zhì)(pH值遠(yuǎn)低于5.5)，活性物質(zhì)不會(huì)從給藥劑型中釋放并因此而保護(hù)胃不受活性物質(zhì)刺激。由于胃中沒(méi)有釋放活性物質(zhì)，所以同時(shí)預(yù)防由含活性物質(zhì)的回流的胃中的成分引起的食管炎或食管的其它刺激作用是可能的。因此，DE59005517(EP421921)描述帕米膦酸鹽的對(duì)胃液耐受的口服給藥劑型適于減小胃潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)。而且，WO93/09785描述了利塞膦酸鹽的這種給藥劑型，WO95/08331描述了阿侖膦酸鹽和其它二膦酸鹽的這種劑型。
對(duì)胃液耐受的給藥劑型的潛在優(yōu)點(diǎn)與許多缺點(diǎn)形成對(duì)照。因此，與pH非依賴(lài)的快速型釋放劑型相比，可減小這些給藥劑型的吸收，或者與常規(guī)劑型相比，吸收實(shí)質(zhì)上是十分易變的，這樣減小或危害治療安全性。所以，需要這些活性物質(zhì)的替代的給藥劑型，以便避免對(duì)胃液耐受劑型的缺陷，然而能夠產(chǎn)生足夠的保護(hù)作用而使胃粘膜免受這些氨基二膦酸鹽的侵害。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用輔助包衣材料或膜以這樣的方式，即，使其中活性物質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)溶解并在胃中活性物質(zhì)達(dá)到相當(dāng)高的局部濃度進(jìn)行包衣經(jīng)口服給藥的劑型時(shí)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)伊波膦酸鹽活性物質(zhì)口服耐受性的改善。與胃液接觸溶解的膜優(yōu)選為pH依賴(lài)性地溶解的包衣材料。使用藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中的常規(guī)方法來(lái)包衣輔助性包衣材料。盡管該包衣材料不防止伊波膦酸鹽在胃中溶解，驚奇的是甚至在使用高劑量的伊波膦酸鹽的臨床研究中也未觀(guān)察到明顯的副作用。盡管用快速釋放活性物質(zhì)的膜包衣給藥劑型，吞服藥片對(duì)食管無(wú)刺激作用并且不產(chǎn)生食管炎。因?yàn)榕P床的病人也非常好地耐受本發(fā)明的給藥劑型，這是特別有利的。
本發(fā)明提供伊波膦酸鹽的固體口服制劑，它由含有活性物質(zhì)的核組成，所述的核用不含活性物質(zhì)的輔助包衣材料包衣，所述包衣材料在其與胃液接觸時(shí)，或者其與pH值無(wú)關(guān)地溶解，或者其從固體口服制劑上被除去。這樣，保證藥物劑型較快速地崩解并且在短時(shí)間內(nèi)釋放活性物質(zhì)，由此產(chǎn)生活性物質(zhì)的高的局部濃度?？墒褂萌缒ぐ?、壓制包衣、制片包衣、囊化或者微囊化的方法進(jìn)行包衣。與胃液耐受的給藥形式相比，更快速地從口服使用的適當(dāng)包衣的固體給藥劑型如膜片劑、包衣片劑、層壓片劑、膠囊或微囊中釋放活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，在生理pH范圍內(nèi)快速不依賴(lài)于pH值地釋放所含伊波膦酸鹽的至少30％，但優(yōu)選至少75％，特別是至少約85％。優(yōu)選地，完成這些釋放百分?jǐn)?shù)所需的時(shí)間在2小時(shí)之內(nèi)，更優(yōu)選在1小時(shí)之內(nèi)，而約1-30分鐘是特別優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是在最多15分鐘的時(shí)間內(nèi)釋放約80-90％。根據(jù)公知的常規(guī)方法，在體外實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)可方便地評(píng)估活性物質(zhì)的釋放。
令人驚奇的是，活性物質(zhì)的快速釋放不產(chǎn)生通常已知的上文所述二膦酸鹽不希望的副作用，盡管由此在胃中產(chǎn)生活性物質(zhì)的高的局部濃度(即，盡管有高梯度的活性物質(zhì))。相反地，發(fā)現(xiàn)盡管活性物質(zhì)快速釋放，但十分驚奇地避免了產(chǎn)生胃腸疾病的問(wèn)題。而且，觀(guān)察到與服用氨基二膦酸鹽相比，用伊波膦酸鹽的此種快速釋放給藥劑型治療的病人中有明顯低的惡心、嘔吐、疼痛或腹瀉癥狀。
本發(fā)明快速釋放活性物質(zhì)的包衣材料可以用于所有經(jīng)口服給藥的劑型中如片劑、膠囊、包衣片、丸劑、顆粒劑和粉劑。這些給藥劑型由活性物質(zhì)與藥用輔料的混合物或純活性物質(zhì)組成?？墒褂盟帉W(xué)領(lǐng)域的各種常規(guī)方法進(jìn)行包衣。例如，合適的方法使用片劑包衣單位、膜包衣單位或用于壓制包衣的片壓制、囊化機(jī)或微囊化單位，如促進(jìn)噴霧冷凍和噴霧包埋，促進(jìn)產(chǎn)生簡(jiǎn)單的或復(fù)雜的凝聚物。
在本發(fā)明中，常常藥用的或生理安全的聚合物作為成膜劑是可能的。本發(fā)明的成膜劑可由下列物質(zhì)衍生如纖維素衍生物、糊精、淀粉和淀粉衍生物，基于其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然樹(shù)膠如阿拉伯膠、黃原膠、藻酸鹽；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脫乙酰殼多糖及其衍生物、紫膠片及其衍生物。除了這些成膜劑外，可使用來(lái)自蠟和脂類(lèi)的物質(zhì)產(chǎn)生本發(fā)明包衣材料。
優(yōu)選地，可溶性烷基或羥基烷基纖維素衍生物如甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素或羧基甲基纖維素鈉可能作為纖維素衍生物。在本發(fā)明優(yōu)選的各種實(shí)施方案中，使用甲基羥基丙基纖維素。具有與各種水溶液粘度變化相對(duì)應(yīng)的各種取代度變化和/或各種分子量變化的適于藥用的常規(guī)纖維素衍生物可用作基于纖維素的合適的成膜劑。同樣，也可使用不溶性纖維素衍生物如乙基纖維素。
在聚甲基丙烯酸酯的情況下，可以使用二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯與中性甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子共聚物(EudragitE)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的具有低季銨基團(tuán)含量的共聚物(在USP/NF“A型或B型氨基甲基丙烯酸酯共聚物”描述的，分別為EudragitRL和RS)和中性的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(水分散形式，在Ph.Eur.“30％的聚丙烯酸酯分散液”中描述，EudragitNE30D)。
類(lèi)似地，可以使用生產(chǎn)胃液耐受的膜中使用的成膜劑，只要保證從上文所述的合適包衣的給藥劑型中pH非依賴(lài)性地快速釋放活性物質(zhì)，如通過(guò)包衣材料的薄層厚度或其它方式如極高百分含量的孔形成劑等來(lái)保證。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物(在USP/NF“C型甲基丙烯酸酯共聚物”描述的，分別為EudragitL和S，或以EudragitL30D水分散液形式)、酸性纖維素衍生物如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三苯六甲酸纖維素和鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯等可用作此膜。
原則上，所有成膜劑均可單獨(dú)以及以?xún)煞N或多種成膜劑的混合物的形式使用。
如果需要，膜可含有另外的輔料如增塑劑、成孔劑、填充劑、著色劑、色素、消泡劑抗粘劑等。
上文所述的可能需要加入的聚合物和輔料可壓制包衣，只要它們可通過(guò)壓制包衣技術(shù)來(lái)制備。另外，適于在被包裹的藥物劑型上通過(guò)壓制包衣形成密閉包衣的所有常藥用的或生理耐受的輔料都可用于本發(fā)明的方法。具體來(lái)說(shuō)，這些常規(guī)的輔料包括常規(guī)壓片中常用的，具體的有來(lái)自碳水化合物的填充劑如乳糖、蔗糖、葡萄糖和其它糖、微晶纖維素、淀粉和淀粉衍生物、糖醇如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇，無(wú)機(jī)填充劑如磷酸鹽和碳酸鹽。除了填充劑外，本發(fā)明可含有產(chǎn)生常規(guī)片劑所需的其它輔料如粘合劑、崩解劑、助流劑、釋放劑、矯味劑、色素和著色劑。
原則上，上文所述的所有輔料都可用于片劑包衣。另外，本發(fā)明可使用特殊的片劑包衣輔料如palatinite、膨潤(rùn)土、作為填充劑的硫酸鈣，作為釋放劑的聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯，作為干燥劑和構(gòu)成劑的膠體硅酸，作為涂敷劑的氧化鎂，作為拋光劑的常藥用或生理安全的脂肪和蠟。
在本發(fā)明中，所有常藥用的膠囊如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、淀粉膠囊都可作為膠囊。膠囊可用粉末、顆粒、丸或片填充。一般來(lái)說(shuō)，所有的常藥周固體、液體和半固體制劑都可填充到本發(fā)明的膠囊中。
對(duì)于微囊化的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的制劑來(lái)說(shuō)，所有上文所述的聚合物成膜劑都可用于本發(fā)明。本文中，聚合物可單獨(dú)使用或者使用多種聚合物的混合物，并且如果需要，也可與其它輔料一起使用。
在下文中，本發(fā)明將通過(guò)具體實(shí)施方案來(lái)描述，這些實(shí)施方案并不起限定作用。
例如，伊波膦酸鹽活性物質(zhì)使用量為每劑量單位0.1-100毫克。優(yōu)選地，單一給藥劑型中，活性物質(zhì)的劑量下限至少約為1毫克、5毫克、10毫克或20毫克。上限約為250毫克，特別是分別為100毫克和50毫克。
實(shí)施例1含有伊波膦酸鹽的核200毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)10.020.050.0無(wú)伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)甲基羥基丙基纖維素 5.1425 5.1425 5.1425二氧化鈦 2.4650 2.4650 2.4650聚乙二醇 1.5000 1.5000 1.5000滑石 0.8925 0.8925 0.8925包衣膜總量 10.000 10.000 10.000在常規(guī)裝置中進(jìn)行膜包衣。包衣條件片劑負(fù)荷140千克；進(jìn)氣溫度60℃。
實(shí)施例2
含有伊波膦酸鹽的核100毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)0.12.55.0無(wú)伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)甲基羥基丙基纖維素 2.057 2.057 2.057二氧化鈦 0.986 0.986 0.986聚乙二醇 0.600 0.600 0.600滑石 0.357 0.357 0.357包衣膜總量 4.000 4.000 4.000在常規(guī)250升片劑包衣鍋中進(jìn)行膜包衣。包衣條件片劑負(fù)荷144千克。
實(shí)施例3含有伊波膦酸鹽的核200毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)10.0 20.0 50.0無(wú)伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)滑 2.00 2.00 2.00乳糖 1.40 1.40 1.40甲基羥基丙基纖維素 0.80 0.80 0.80二氧化鈦 0.80 0.80 0.80聚乙二醇 0.40 0.40 0.40甲基丙烯酸乙酯和甲酯共聚物* 0.04 0.04 0.04多山梨醇酯 0.04 0.04 0.04包衣膜總量 5.48 5.48 5.48*以EudragitTMNE30D的水分散液的形式使用在常規(guī)15升片劑包衣鍋中進(jìn)行膜包衣。包衣條件片劑負(fù)荷13.0千克。
實(shí)施例4含有伊波膦酸鹽的核74毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克) 20不含伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素 4.580
三乙酸甘油酯 1.374多山梨醇酯 0.046包衣膜總量 6.000在常規(guī)5升片劑包衣鍋中進(jìn)行膜包衣。包衣條件片劑負(fù)荷0.25千克。
實(shí)施例5含有伊波膦酸鹽的核86毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克) 10不含伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)蔗糖 37.844白陶土 8.138滑石 1.000聚乙二醇 2.848葡萄糖糖漿 2.035二氧化鈦 1.628聚維酮 0.407褐煤二醇蠟(montan glycol wax)0.100使用的片劑包衣材料的總量 54.000在具有浸漬管的常規(guī)15升片劑包衣鍋中進(jìn)行制片包衣。
實(shí)施例6含有伊波膦酸鹽的核400毫克的顆粒中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)20毫克和50毫克不含伊波膦酸鹽的包衣(毫克)硬明膠兩部分膠囊，0號(hào)，白色不透明。
藥物囊化在Harro-Hfliger型囊化機(jī)中進(jìn)行。
實(shí)施例7伊波膦酸鹽的層壓片含有伊波膦酸鹽的核最終重量86毫克核的形狀直徑7毫米，具有小面的平面狀，
片核中伊波膦酸鹽的劑量10毫克不含伊波膦酸鹽的包衣材料乳糖 270毫克微晶纖維素90毫克壓片工具 直徑12毫米最終層壓片的重量446毫克使用常規(guī)方法通過(guò)手壓方式進(jìn)行壓片。
權(quán)利要求
1．含有伊波膦酸鹽或其生理上可耐受的鹽作為活性物質(zhì)的口服藥物給藥劑型，其特征在于，該給藥劑型由含有活性物質(zhì)的被不含活性物質(zhì)的包衣材料包封的內(nèi)層部分組成，這種包封能使活性成分發(fā)生快速釋放。
2．權(quán)利要求1的給藥劑型，其特征在于，與pH為1-7.4的水性介質(zhì)接觸時(shí)，所含的活性物質(zhì)至少30％，優(yōu)選至少75％在2小時(shí)之內(nèi)，優(yōu)選在1小時(shí)之內(nèi)，特別優(yōu)選在半小時(shí)之內(nèi)釋放。
3．權(quán)利要求1或2的給藥劑型，其特征在于，含有活性物質(zhì)的內(nèi)層部分由片、膠囊、顆粒、丸或粉末構(gòu)成，其形式為與輔料混合的形式或純活性物質(zhì)的形式。
4．權(quán)利要求3的給藥劑型，其特征在于，不含活性物質(zhì)的包衣層是含有至少一種選自下列物質(zhì)的組分的膜纖維素、纖維素衍生物、糊精、淀粉和淀粉衍生物，基于其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然樹(shù)膠如阿拉伯膠、黃原膠、藻酸鹽；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脫乙酰殼多糖及其衍生物、紫膠片及其衍生物、脂肪和蠟。
5．權(quán)利要求4的給藥劑型，含有至少一種下列纖維素衍生物甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素、甲基羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素。
6．權(quán)利要求4或5的給藥劑型，含有甲基羥基丙基纖維素。
7．權(quán)利要求1-4的任一給藥劑型，含有至少一種聚甲基丙烯酸酯。
8．權(quán)利要求7的給藥劑型，含有至少一種下列聚甲基丙烯酸酯二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯與中性甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
9．權(quán)利要求1-8之一的給藥劑型，其中包衣材料為具有胃液耐受特性類(lèi)型的成膜劑，并且其層厚是薄的或者具有形成孔的特性以便基本上使此包衣沒(méi)有對(duì)胃液耐受的特性。
10．權(quán)利要求9的給藥劑型，其特征在于，采用至少一種下列成膜劑甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三苯六甲酸纖維素和鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯。
11．權(quán)利要求1-10之一的給藥劑型，其特征在于，膜含有至少一種增塑劑、成孔劑、填充劑、著色劑、色素、消泡劑、抗粘劑。
12．權(quán)利要求1-11之一的給藥劑型，可采用壓制包衣通過(guò)涂敷不含活性物質(zhì)的包衣材料來(lái)獲得，涂敷的包衣材料含有至少一種權(quán)利要求4-11的組分或至少一種選自下列物質(zhì)的組分碳水化合物、糖醇、無(wú)機(jī)磷酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽。
13．權(quán)利要求12的給藥劑型，在其包衣材料中含有至少一種粘合劑、填充劑、崩解劑、助流劑、釋放劑、矯味劑、色素或著色劑。
14．權(quán)利要求1-13之一的給藥劑型，可采用制片包衣通過(guò)涂敷不含活性物質(zhì)的包衣材料來(lái)獲得，涂敷的包衣材料含有至少一種權(quán)利要求4-11的組分。
15．權(quán)利要求14的給藥劑型，含有至少一種下列組分膨潤(rùn)土、硫酸鈣、脂肪、膠體硅酸、氧化鎂、palatinite、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪酸酯、蠟。
17．權(quán)利要求1-11之一的給藥劑型，可采用囊化包衣通過(guò)涂敷不含活性物質(zhì)的包衣材料來(lái)獲得，涂敷的包衣材料含有至少一種明膠、淀粉或纖維素衍生物。
18．權(quán)利要求1-17之一的給藥劑型，其特征在于，含有活性物質(zhì)的部分由固體、液體或半固體制劑組成。
19．制備權(quán)利要求1-18之一的給藥劑型的方法，其特征在于，通過(guò)膜包衣、壓制包衣、制片包衣、囊化或微囊化來(lái)產(chǎn)生不含活性物質(zhì)的包衣層。
20．權(quán)利要求1-18之一的給藥劑型在治療鈣代謝疾病，特別是骨質(zhì)疏松或高鈣血中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服使用耐受性好的藥物組合物,含有伊波膦酸鹽或其生理上可耐受的鹽作為活性物質(zhì),給藥形式由含有活性物質(zhì)的被不含活性物質(zhì)的包衣材料包封的內(nèi)層部分組成,這種包封使得活性成分發(fā)生快速釋放。
文檔編號(hào)A61K31/66GK1222079SQ97195629
公開(kāi)日1999年7月7日 申請(qǐng)日期1997年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月21日
發(fā)明者J·默克爾, R·-D·加貝爾, H·烏格 申請(qǐng)人:曼海姆泊靈格股份公司