含有索利那新或其鹽的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 索利那新或其鹽對(duì)毒蕈堿M3受體具有極佳的選擇拮抗作用，可用作泌尿疾病(例 如神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎）以及呼吸疾病 (例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎）的預(yù)防劑或治療劑。
[0003] 目前上市銷售的索利那新制劑為2. 5mg、5mg和IOmg的片劑。在由日本的厚生勞動(dòng) 省公開發(fā)行的非專利文獻(xiàn)中描述了索利那新及其鹽的組合物在穩(wěn)定性試驗(yàn)中易產(chǎn)生降解 產(chǎn)物。該文獻(xiàn)根據(jù)藥品安全質(zhì)量要求其降解產(chǎn)物的閾值為1.0%(IOmg規(guī)格)和0.5% (5mg 規(guī)格)，但未涉及到提高穩(wěn)定性的方法。
[0004] 專利文獻(xiàn)CN101601673中描述了片劑中索利那新無(wú)定形物的含量為77%或更低， 可以使得索利那新的主要降解產(chǎn)物的量與索利那新或其鹽的晶體和無(wú)定形的索利那新或 其鹽以及它們的降解產(chǎn)物的總量之比為〇. 4%或更低。該專利中具體描述了流化床濕法制 粒法，在噴灑粘結(jié)劑溶液來(lái)制粒以及隨后干燥所得顆粒的步驟中，結(jié)晶的索利那新或其晶 體鹽溶解到粘結(jié)劑的噴霧溶液中，從而產(chǎn)生無(wú)定形的產(chǎn)物。可以通過(guò)降低制粒期間粘結(jié)劑 溶液的噴霧速度、降低粘結(jié)劑溶液的總量、或升高進(jìn)氣溫度等，來(lái)降低索利那新或其鹽在所 述粘結(jié)劑溶液中的溶解性，因而減少所生成的無(wú)定形的形式，由此可以提供穩(wěn)定的固體制 劑用藥物組合物。但是，通過(guò)特殊的工藝參數(shù)控制來(lái)提高藥物穩(wěn)定性，對(duì)生產(chǎn)操作上要求大 大提商。
[0005] 另外，該專利描述了索利那新或其鹽的無(wú)定形物的含量測(cè)定方法，包括粉末X-射 線衍射法、DSC法、固體NMR和近紅外分光光度法。對(duì)于在含有其它組分的混合組合物中測(cè) 量含量較低的藥物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)而言，特別優(yōu)選地是使用固體NMR或近紅外分光光度法來(lái)測(cè) 量結(jié)晶結(jié)構(gòu)。此檢測(cè)手段對(duì)檢測(cè)設(shè)備要求較高，給批量生產(chǎn)帶來(lái)不便。
[0006] 針對(duì)專利文獻(xiàn)CN101601673提到的關(guān)于無(wú)定形索利那新的含量影響組合物穩(wěn)定 性的情況，專利文獻(xiàn)CN1934109描述了一種包含結(jié)晶的索利那新和無(wú)定形的索利那新或其 鹽、以及無(wú)定形物抑制劑的固體制劑組合物。其中所述的無(wú)定形抑制劑是具有氧化乙烯鏈 的物質(zhì)聚乙二醇或聚氧化乙烯。該專利描述到索利那新和無(wú)定形抑制劑要充分混合在一 起。需要排除這種情況，索利那新和無(wú)定形抑制劑不相接觸或不進(jìn)行混合，使得索利那新以 局部集中的狀態(tài)存在。
[0007] 在專利文獻(xiàn)CN101601673的無(wú)定形抑制劑發(fā)現(xiàn)下，專利文獻(xiàn)CNlOl 141961進(jìn)一步 提供了詳細(xì)的研究。該專利文獻(xiàn)描述了一種穩(wěn)定的顆粒狀藥物組合物，其中包含具有穩(wěn)定 作用的粘合劑，如聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羥乙基纖維素、 甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲 基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS和麥芽糖等，這些粘合劑的特點(diǎn)是玻璃轉(zhuǎn)變溫度或熔點(diǎn)不足 174°C。該專利實(shí)施例的制備方法具體描述為采用流化床制粒，將索利那新和粘合劑一起溶 解在溶劑中，將溶液噴到母核上干燥，制得的顆?；旌衔镌诩铀僭囼?yàn)中穩(wěn)定。
[0008]但是，以上專利文獻(xiàn)均是圍繞如何控制索利那新的無(wú)定形轉(zhuǎn)化這一問題進(jìn)行研 究，如通過(guò)嚴(yán)格控制工藝參數(shù)和無(wú)定形抑制劑的加入等方法，來(lái)保證藥物組合物的穩(wěn)定性。 如何發(fā)明一種通過(guò)常規(guī)的簡(jiǎn)單制備工藝來(lái)提高含索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn)定性， 成為了本領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于，提供一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明不僅可 以有效地提高含有索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn)定性，而且本發(fā)明采用常規(guī)的簡(jiǎn)單制 備工藝，具有工序簡(jiǎn)單、操作方便、成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。
[0010] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種含有索利那新或其鹽的 藥物組合物，該藥物組合物主要包括索利那新或其鹽和抗氧劑，且抗氧劑與索利那新或其 鹽的重量比為1:70~1:20。
[0011] 上述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，所述的抗氧劑為2, 6二叔丁基對(duì)甲 酚、丁基羥基茴香醚、叔丁基對(duì)二苯酚、沒食子酸烷酯、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 抗壞血酸的任一種或兩種以上的組合。
[0012] 前述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，所述的抗氧劑為2, 6二叔丁基對(duì)甲 酚、丁基羥基茴香醚和沒食子酸烷酯的任一種或兩種以上的組合。
[0013] 前述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，該藥物組合物按重量百分比包括活 性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑0. 1%、填充劑玉米淀粉10%~20%、粘合劑羥丙甲纖維 素2%~5%和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂0. . 5%~2%，其余為填充劑乳糖。
[0014] 前述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，該藥物組合物按重量百分比包括活 性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑2, 6二叔丁基對(duì)甲酚0. 1%、填充劑玉米淀粉10%~ 20%、粘合劑羥丙甲纖維素2%~5%和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂0. . 5%~2%，其余為填充劑乳糖。
[0015] 前述的藥物組合物的制備方法，將羥丙甲纖維素與水混合配制成濃度為5%~15% 的粘合劑溶液A;稱取琥珀酸索利那新、乳糖、2, 6二叔丁基對(duì)甲酚和玉米淀粉，按等量遞加 法混合均勻得到混合物B，混合物B通過(guò)粘合劑溶液A制粒后，在40°C~60°C溫度下通風(fēng)干 燥，顆粒整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻后，壓制成片，得到成品。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明可以有效地提高含有索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn) 定性，使得索利那新的主要降解產(chǎn)物的量與索利那新或其鹽以及它們的降解產(chǎn)物的總量之 比為0. 3%或更低，效果非常優(yōu)越。本發(fā)明包括索利那新或其鹽和抗氧劑，并采用簡(jiǎn)單的濕 法制粒工藝即可，大大地簡(jiǎn)便了操作工序，提高了生產(chǎn)效率，同時(shí)也降低了生產(chǎn)成本，適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0018] 本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)"索利那新的鹽"包括：索利那新與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸）或有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 馬來(lái)酸、乳酸、草果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸）形成的酸加 成鹽、及其季銨鹽。具體而言，在提供藥品時(shí)優(yōu)選琥珀酸索利那新，根據(jù)本發(fā)明，琥珀酸索利 那新還可以達(dá)到最顯著的穩(wěn)定效果。因此，特別選擇索利那新的琥珀酸鹽，即琥珀酸索利那 新。
[0019]實(shí)施例1 :一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其按重量比包括以下成分：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于：該藥物組合物主要包括索利那新 或其鹽和抗氧劑，且抗氧劑與索利那新或其鹽的重量比為1:70~1:20。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于：所述的抗 氧劑為2, 6二叔丁基對(duì)甲酚、丁基羥基茴香醚、叔丁基對(duì)二苯酚、沒食子酸烷酯、亞硫酸鈉、 焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸的任一種或兩種以上的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于：所述的抗 氧劑為2, 6二叔丁基對(duì)甲酚、丁基羥基茴香醚和沒食子酸烷酯的任一種或兩種以上的組 合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于： 該藥物組合物按重量百分比包括活性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑0. 1%、填充劑玉 米淀粉10%~20%、粘合劑羥丙甲纖維素2%~5%和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂0. . 5%~2%，其余為填 充劑乳糖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于： 該藥物組合物按重量百分比包括活性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑2, 6二叔丁基對(duì) 甲酚0. 1%、填充劑玉米淀粉10%~20%、粘合劑羥丙甲纖維素2%~5%和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂
0. . 5%~2%，其余為填充劑乳糖。
6. 如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：將羥丙甲纖 維素與水混合配制成濃度為5%~15%的粘合劑溶液A ;稱取琥珀酸索利那新、乳糖、2, 6二 叔丁基對(duì)甲酚和玉米淀粉，按等量遞加法混合均勻得到混合物B，混合物B通過(guò)粘合劑溶液 A制粒后，在40°C~60°C溫度下通風(fēng)干燥，顆粒整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻后，壓制成 片，得到成品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物。該藥物組合物主要包括索利那新或其鹽和抗氧劑，且抗氧劑與索利那新或其鹽的重量比為1:70～1:20。本發(fā)明不僅可以有效地提高含有索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn)定性，而且本發(fā)明采用常規(guī)的簡(jiǎn)單制備工藝，具有工序簡(jiǎn)單、操作方便、成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61K31-49, A61K47-20, A61K9-20, A61P11-00, A61K47-10, A61P13-10, A61K47-22, A61K47-14, A61P13-00
【公開號(hào)】CN104739789
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310755005
【發(fā)明人】歐陽(yáng)梅, 洪赟飛, 朱云姣
【申請(qǐng)人】浙江京新藥業(yè)股份有限公司, 上海京新生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月31日