專利名稱：：不含右泛醇、鈣離子和磷酸鹽的藥物組合物以及鈣螯合劑和眼科相容粘度調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法不含右泛醇、鈣離子和磷酸鹽的藥物組合物以及鈣螯合劑和眼科相容粘度調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及一種不含右泛醇、鈣離子和磷酸鹽的藥物組合物。本發(fā)明還涉及鈣螯合劑和眼科相容粘度調(diào)節(jié)劑在制備用于治療和/或預(yù)防上皮缺損(epithelialdefects)的不含磷酸鹽的藥物組合物中的應(yīng)用。粘度調(diào)節(jié)劑，尤其是透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鹽，用于眼睛潤(rùn)濕障礙，即"干眼"綜合征，也稱為干燥綜合征(siccasyndrome)或其它干燥癥候群，并用于治療潤(rùn)濕障礙導(dǎo)致的上皮損傷。在"干眼"綜合征中，這些癥狀表現(xiàn)為灼傷、刺激、眼中砂粒感及視力模糊。這些癥狀可能是淚溢和/或淚液膜功能紊亂的結(jié)果。使用包含磷酸鹽緩沖液和透明質(zhì)酸的滴眼劑來(lái)治療干眼綜合征是已知的(醫(yī)學(xué)科學(xué)以色列雜志(IsraeliJournalofMedicalScience)1997，33，第194-197頁(yè)，眼科學(xué)英國(guó)雜志(BritishJournalofOphthalmology)2002，86，第181-184頁(yè))。EP0698388Al進(jìn)一步描述了人工淚液，其包含透明質(zhì)酸、鈣離子、檸檬酸鹽和磷酸鹽離子。然而，磷酸鹽與摻合或沉積在眼睛角膜和結(jié)膜內(nèi)或上的內(nèi)源性麪或內(nèi)源性鈣離子或藥物制劑中包含的鈣離子不利地形成溶解性差的磷酸鈣。這種結(jié)合和/或沉積也可稱為鈣化或硬化，會(huì)由于角膜混濁而導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損。角膜變性也稱為角膜韌帶變性或帶狀角膜病。即使輕微的角膜混濁也可導(dǎo)致對(duì)眩光的敏感性顯著提高，這可能是磷酸鈣沉積或摻合所引起的光散射的結(jié)果。因此夜晚的視力嚴(yán)重受損。在角膜和/或結(jié)膜上皮缺損區(qū)域尤其易于發(fā)生這種溶解性差的磷酸鈣或其它溶解性差的鈣化合物的沉積。鑒于磷酸鈣沉積可能導(dǎo)致的副作用，因而需要一種能夠降低和/或消除上述缺點(diǎn)且適合局部應(yīng)用于眼睛的藥物組合物。DE10161110Al描述了一種藥物組合物，其至少包含泛醇和/或泛酸和透明質(zhì)酸或/透明質(zhì)酸鹽以及任選的藥用賦形劑。DE10161110Al中描述的藥物組合物適用于治療干眼綜合征。DE60203691T2描述了含右泛醇的隱形眼鏡護(hù)理組合物。用含右泛醇的護(hù)理組合物處理隱形眼鏡適用于干燥和/或受刺激眼睛的佩戴。EP0414373A2描述了含轉(zhuǎn)且不含磷酸鹽的含透明質(zhì)酸鹽的組合物，它可用作眼睛外科手術(shù)期間的等張和滲透平衡鹽溶液。US4,409205描述了用于校正哺乳動(dòng)物眼睛的不規(guī)則結(jié)構(gòu)淚液膜的眼用溶液。US4,409,205描述的組合物能夠防止蛋白樣物質(zhì)從淚液中沉淀出來(lái)并促進(jìn)沉淀的蛋白樣物質(zhì)重新溶解。WO84/04681描述了另一種用于緩解干眼癥狀的眼用溶液，所述組合物包含羧乙烯基聚合物。本發(fā)明的目的通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種不含右泛醇、鈣離子和磷酸鹽的藥物組合物，其包含至少一種鈣螯合劑和至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑，所述的粘度調(diào)節(jié)劑選自硫酸軟骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽及其衍生物和混合物，以及任選地一種藥用賦形劑或多種藥物賦形劑。本發(fā)明優(yōu)選的不含磷酸鹽的藥物組合物如從屬權(quán)利要求2-9所述。將本發(fā)明藥物組合物局部應(yīng)用于眼睛表面，尤其眼睛角膜和/或結(jié)膜中上皮缺損處的眼睛表面。上皮缺損可以是眼睛損傷和/或手術(shù)的結(jié)果。本發(fā)明所述"不含磷酸鹽(phosphate-free)的藥物組合物"應(yīng)理解為磷酸鹽離子含量小于7毫摩爾/升，優(yōu)選小于3毫摩爾/升，更優(yōu)選小于l毫摩爾/升，最優(yōu)選沒有磷酸鹽離子的藥物組合物。本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"磷酸鹽離子"應(yīng)理解為具體表示P043—、HPO^和/或H2P04。本發(fā)明所述粘度調(diào)節(jié)劑是指具有增加粘度作用的物質(zhì)。在本發(fā)明的涵義內(nèi)，"眼科相容的"應(yīng)理解為具體表示對(duì)眼睛無(wú)刺激性且優(yōu)選對(duì)視力無(wú)副作用。優(yōu)選地，粘度調(diào)節(jié)劑表現(xiàn)為粘彈性行為。根據(jù)本發(fā)明，粘彈性行為應(yīng)理解為表示在壓力、張力、剪切和/或剪切應(yīng)力的作用下粘度改變。尤其優(yōu)選地，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物基于粘度調(diào)節(jié)劑而顯示非牛頓流體行為。粘度優(yōu)選為2-1000mPa's，更優(yōu)選為2-500mPa's，尤其優(yōu)選2-100mPa-s。粘度增加作用極其有利于使應(yīng)用于眼睛表面的不含磷酸鹽的藥物組合物的保留時(shí)間延長(zhǎng)并且以遲緩方式從眼睛表面流失。粘度調(diào)節(jié)劑的非粘度流體行為引出了眼用杰出特征，即粘度隨剪切速率增加而降低。將包含粘度調(diào)節(jié)劑的不含磷酸鹽的藥物組合物應(yīng)用于眼睛表面之后，通過(guò)眨眼對(duì)不含磷酸鹽的藥物組合物施加剪切應(yīng)力，因而最初增加的粘度開始降低。眨眼導(dǎo)致粘度降低，因而在眼睛表面形成均一薄膜。眨眼后粘度增加，薄膜很好地粘附于眼睛薄膜，僅以延遲方式流失。優(yōu)選地，粘度調(diào)節(jié)劑在眼睛上用作助流劑或潤(rùn)滑劑。如果眼睛表面，尤其是結(jié)膜表面出現(xiàn)損傷，尤其是上皮損傷，助流和潤(rùn)滑作用尤其有益。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，粘度調(diào)節(jié)劑的含量約為0.005-5重量％，優(yōu)選約0.01-1重量％，各種情況都以不含磷酸鹽的藥物組合物的總重量計(jì)。本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物包含眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑，選自硫酸軟骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、纖維素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽、以及它們的衍生物和/或混合物。尤其優(yōu)選地，所用眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑是透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽及其衍生物和/或混合物。透明質(zhì)酸是眼睛玻璃體液的成分，因而對(duì)人體來(lái)說(shuō)不是異物。因此，從免疫學(xué)的角度來(lái)看，透明質(zhì)酸高度相容。而且，透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽與粘蛋白結(jié)構(gòu)類似。粘蛋白形成三層淚液膜的最下層，提高結(jié)膜和結(jié)膜上皮的最佳潤(rùn)濕。而且，透明質(zhì)酸在眼用時(shí)還具有杰出的特征，即粘度隨剪切速率的增加而降低。因此，透明質(zhì)酸具有非牛頓流體行為。透明質(zhì)酸和/或其鹽，透明質(zhì)酸鹽，尤其是透明質(zhì)酸鈉具有杰出的光學(xué)性質(zhì)，因而不會(huì)對(duì)患者造成視力損害。透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽可從牛眼玻璃體液或其它來(lái)源如雞冠中分離得到。透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽也可在菌株中以藥用品質(zhì)制備?？墒褂玫耐该髻|(zhì)酸的鹽包括.*透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸鈉和/或透明質(zhì)酸鎂。尤其優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。根據(jù)這些物理性質(zhì)，透明質(zhì)酸鈉的水性溶液和/或透明質(zhì)酸是尤其杰出的助流劑和潤(rùn)滑劑，具有優(yōu)良粘附作用并且在結(jié)膜和角膜上皮上保留時(shí)間延長(zhǎng)而不會(huì)損害視力。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的分子量為50000-10000000道爾頓，優(yōu)選約250000-5000000。尤其優(yōu)選地，透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽的分子量為50000-4000000道爾頓。最優(yōu)選地，透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽的分子量約為1500000-3500000道爾頓。優(yōu)選透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的用量為0.01-1.0重量％，更優(yōu)選0.05-0.8重量％，尤其優(yōu)選0.08-0.4重量％，各種情況都以不含磷酸鹽的藥物組合物的總重量計(jì)。所有透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽(例如透明質(zhì)酸鈉)的高分子量導(dǎo)致低濃度下的高粘彈性。分子鏈在溶液中以纏結(jié)無(wú)序排列。在眼瞼運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的剪切力的作用下，大分子基本上平行排列。這種剪切力作用下三維結(jié)構(gòu)的改變很可能對(duì)其杰出粘彈性是重要的。本發(fā)明所述的鈣螯合劑優(yōu)選應(yīng)理解為表示通過(guò)絡(luò)合和/或結(jié)合鈣離子防止鈣鹽沉淀的物質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物的鈣螯合劑選自檸檬酸鹽、檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)、EGTA(乙二醇二(2-氨基乙基)-N，N,N，，N，-四乙酸)以及它們的混合物。尤其優(yōu)選地，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物包含檸檬酸鹽緩沖劑。使用檸檬酸鹽緩沖劑是尤其優(yōu)選的，因?yàn)橐环矫鏅幟仕猁}緩沖劑用作緩沖系統(tǒng)而在另一方面則用作鈣螯合劑，因而無(wú)需再加入緩沖系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物包含0.04-0.06mg/ml的檸檬酸和7.5-9.5mg/ml的檸檬酸三鈉二水合物，本發(fā)明藥物組合物的pH優(yōu)選為6.6-7.8。為了制備檸檬酸鹽緩沖劑，使用檸檬酸和伯、仲和/或叔檸檬酸鹽。所用檸檬酸鹽優(yōu)選是檸檬酸堿金屬鹽，更優(yōu)選檸檬酸鈉。優(yōu)選地，使用檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉和/或檸檬酸三鈉。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物中鈣螯合劑的含量為0.05-10重量％，更優(yōu)選0.1-5重量％，尤其優(yōu)選0.5-3重量％,各種情況都以藥物組合物的總重量計(jì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物中鈣螯合劑的含量為0.8-1.0重量％，各種情況都以藥物組合物的總重量計(jì)。不含磷酸鹽的藥物組合物本身不含鈣離子。本發(fā)明所述不含鈣離子是指不含磷酸鹽的藥物組合物中鈣離子含量小于0.3毫摩爾/升，優(yōu)選小于0.1毫摩爾/升，更優(yōu)選沒有藥離子。因?yàn)椴淮嬖诹姿猁}離子并且因?yàn)橹辽僖环N鈣螯合劑的存在，本發(fā)明藥物組合物能夠防止眼中磷酸鈣絡(luò)合物和/或磷酸^化合物和/或其它溶解性差的鈣化合物的形成，這些物質(zhì)可能在角膜上或結(jié)膜內(nèi)沉積或摻合(incorporations)，由于磷酸鈣絡(luò)合物和/或磷酸鈣化合物和/或其它溶解性差的鈣化合物引起的光散射而導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損。溶解性差的鈣化合物優(yōu)選應(yīng)理解為表示在角膜中形成沉積或摻合的化合物。鈣螯合劑絡(luò)合生理存在的鈣離子，從而對(duì)抗溶解性差的鈣化合物的形成，尤其是磷酸鈣化合物的形成，這些物質(zhì)可能引起眼睛角膜和/或結(jié)膜中沉積或摻合。本發(fā)明藥物組合物能夠防止或減少角膜和/或結(jié)膜鈣化。而且，本發(fā)明不含磷酸鈣的組合物還能夠溶解已經(jīng)沉積在角膜上和/或角膜中(depositedfromand/oroutofthecornea)的磷酸鈣絡(luò)合物和/或磷酸鈣化合物和/或其它溶解性差的鈣化合物。透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽杰出的助流和潤(rùn)滑性質(zhì)與鈣螯合劑協(xié)同作用，在用本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物處理的眼睛中，防止含鈣化合物或絡(luò)合物在角膜中的沉積和/或摻合，并提供通常高度相容的潤(rùn)濕溶液。意外地發(fā)現(xiàn)，無(wú)磷酸鹽離子的含透明質(zhì)酸的溶液和/或含透明質(zhì)酸鹽的溶液的粘度比相同量的透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的含磷酸鹽離子的溶液的粘度高。優(yōu)選地，本發(fā)明不含磷酸鹽的組合物中采用較低濃度的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽以實(shí)現(xiàn)眼中長(zhǎng)時(shí)間潤(rùn)濕。由于藥品級(jí)的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽非常昂貴，因此節(jié)約了相當(dāng)?shù)某杀?。?yōu)選地，提供無(wú)防腐劑形式的不含磷酸鹽的藥物組合物。防腐劑可能破壞角膜前膜并導(dǎo)致表面角膜上皮細(xì)胞微絨毛和微足數(shù)量減少。因此，用包含防腐劑的眼科藥物組合物長(zhǎng)期治療本身可能導(dǎo)致上皮損傷。具體地說(shuō)，廣泛使用的苯扎氯銨具有很大的破壞可能。鑒于理想的眼睛治療，應(yīng)避免加入防腐劑引起的刺激。而且，防腐劑阻止眼睛上皮再生，因而在已受損眼睛的治療中應(yīng)避免，例如干眼綜合征，或創(chuàng)傷之后，例如外科手術(shù)之后。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物不含泛醇、泛酸、肝素、莫沙維林和/或它們的鹽。術(shù)語(yǔ)泛醇或泛酸還應(yīng)理解為包括它們的衍生物。例如，泛醇可以右泛醇的形式存在。泛酸還應(yīng)理解為包括鹽，即泛酸鹽，例如泛酸鈉。術(shù)語(yǔ)"肝素"應(yīng)理解為表示"具有肝素活性的粘多糖"。"具有肝素活性的粘多糖"優(yōu)選應(yīng)理解為表示具有相當(dāng)于肝素的生物或生理學(xué)活性的任何粘多糖或葡糖胺聚糖。具有肝素活性的粘多糖選自例如，類肝素(heparinoids)、人肝素、動(dòng)物肝素、重組肝素、化學(xué)修飾肝素、酶修飾肝素、截短肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素(heparan)以及它們的混合物。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物中不含上述藥物泛醇，尤其是右泛醇、泛酸、肝素、莫沙維林和/或它們的鹽。意外地發(fā)現(xiàn)，不含泛醇，尤其是不含右泛醇的不含磷酸鹽的組合物非常適用于眼睛的角膜和/或結(jié)膜上皮缺損的治療。雖然活性成分泛醇，尤其是右泛醇在傷口的治愈中被廣泛使用，但是完全無(wú)法說(shuō)明在眼睛角膜和/或結(jié)膜損傷的情況下，不含泛醇，尤其是不含右泛醇的藥物組合物具有優(yōu)良的治愈效果。因此，本發(fā)明提供了僅包含幾種成分而具有杰出活性特征的藥物組合物。因此，可更加成本有效地制備本發(fā)明的組合物，因?yàn)槟軌蚴s活性成分右泛醇，而不會(huì)使治愈作用更差。使用本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物時(shí)，不會(huì)發(fā)生溶解性差的鈣化合物如磷酸鈣化合物的摻合和/或沉積。另一方面，使用常規(guī)包含磷酸鹽緩沖劑的眼科制劑時(shí)，在眼睛角膜和/或結(jié)膜的治愈過(guò)程中會(huì)發(fā)生諸如磷酸鈣化合物的摻合和/或沉積。因此，本發(fā)明代表了大的進(jìn)步，因?yàn)槭褂帽景l(fā)明組合物時(shí)，能夠可靠地避免眼睛的角膜和/或結(jié)膜中和/或角膜和/或結(jié)膜上的上述摻合和/或沉積，同時(shí)具有非常優(yōu)良的角膜和/或結(jié)膜治愈效果。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，不含磷酸鹽的藥物組合物包含至少一種鈣螯合劑和至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑以及任選的一種藥用賦形劑或多種藥用賦形劑。在這種情況下，"至少一種"表示不含磷酸鹽的藥物組合物包含一種或多種鈣螯合劑和一種或多種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑以及任選的一種或多種藥用賦形劑。根據(jù)一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式，不含磷酸鹽的藥物組合物包含檸檬酸和/或檸檬酸鹽、透明質(zhì)酸鹽和/或透明質(zhì)酸以及任選藥用賦形劑或多種藥用賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物不包含除轉(zhuǎn)螯合劑、透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽之外的另外的藥物。本發(fā)明涵義內(nèi)的藥物具體應(yīng)理解為表示能夠在活體中防止、治愈和/或緩解疾病的物質(zhì)。優(yōu)選地，在本發(fā)明不含防腐劑的藥物組合物的儲(chǔ)存和釋放方面，采用"當(dāng)今PTA(PTAtoday)"1996，第12期，第1230-1232頁(yè)所述的C0M0D⑧來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物的無(wú)菌儲(chǔ)存及重復(fù)釋放。當(dāng)然，也可使用常規(guī)單劑量容器，使用后丟棄。在一個(gè)實(shí)施方式中，不含磷酸鹽的藥物組合物還可包含眼科相容的藥用賦形劑。藥用賦形劑優(yōu)選不含磷酸鹽離子。優(yōu)選地，藥用賦形劑選自無(wú)機(jī)緩沖物質(zhì)、有機(jī)緩沖物質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)鹽、粘度調(diào)節(jié)劑、溶劑、增溶劑、溶液加速劑、成鹽劑、鹽、粘度和稠度作用試劑、膠凝劑、乳化劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、鋪展劑、抗氧化劑、防腐劑、填充劑和載體、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及它們的混合物。更優(yōu)選地，不含磷酸鹽的藥物組合物以溶液、混懸液或乳劑的形式，以凝膠、軟膏或糊劑的形式，以粉末、顆?；蚱瑒┑男问酱嬖?。不含磷酸鹽的藥物組合物優(yōu)選是眼科試劑，更優(yōu)選是局部應(yīng)用的眼科試劑。對(duì)于眼用軟膏或眼用凝膠形式的不含磷酸鹽的藥物組合物，以石油凝膠或石蠟的形式提供，添加或不添加乳化劑如膽固醇、羊毛蠟、羊毛蠟醇、十六醇等。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，不含磷酸鹽的藥物組合物以溶液的形式存在，因而可以滴眼劑或眼用噴霧的形式應(yīng)用于以及表面。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物的滲量為100-900mOsm/1。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，在這種情況下優(yōu)選的水性溶液是基于淚液的等張溶液。在等張溶液中，滲量?jī)?yōu)選為200-350mOsm/1，優(yōu)選300mOsm/1。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物低滲量(hypoosmolar)。在這種情況下，滲量約為160-180mOsm/1。具體地說(shuō)，需要補(bǔ)償干眼患者異常高的淚液滲量時(shí)，使用低滲量溶液。根據(jù)所需治療的癥狀，低滲量溶液也可能是有益的。此時(shí)，藥物組合物也可具有非常高的滲量700-900mOsm/1。為實(shí)現(xiàn)水性溶液的等張化，優(yōu)選使用氯化鈉、硼酸、山梨糖醇、甘油等。水性溶液的pH優(yōu)選為pH5-9，更優(yōu)選pH6.8-7.6，尤其優(yōu)選pH7.2-7.4。為了調(diào)節(jié)pH，可使用緩沖液如醋酸鹽緩沖液、醋酸鹽/硼酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液。但是，根據(jù)本發(fā)明，不能使用磷酸鹽緩沖液。當(dāng)然，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物也可以固體形式存在，先溶解在水性溶液如緩沖液如緩沖液中再使用。固體溶解在水性緩沖液中之后，溶液可過(guò)濾除菌，然后以眼用噴霧或滴眼劑的形式應(yīng)用于眼睛表面。優(yōu)選地，固體和溶劑原本就以無(wú)菌形式儲(chǔ)存在各自的容器中，因而溶液制備后的過(guò)濾除菌不是必需的。因此，使用者可以在制備混合物或溶液之后直接應(yīng)用不含磷酸鹽的藥物組合物。不含磷酸鹽的藥物組合物以固體，例如粉末、顆?；蚱瑒┬问酱嬖跁r(shí)，不含磷酸鹽的藥物組合物優(yōu)選包含檸檬酸鈉和/或檸檬酸、透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鈉，因?yàn)檫@些混合物是高度水溶性的。事實(shí)上，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物也可以眼用片劑的形式引入結(jié)膜囊中。在淚液是作用下眼用片劑快速溶解。然而，優(yōu)選地，不含磷酸鹽的藥物組合物以滴眼劑、眼用噴霧和/或眼用凝膠的形式使用。上述溶液或固體的使用之前，化合物以所需的比例與其它物質(zhì)混合并溶解，然后加水或水性粉末溶液過(guò)濾除菌。本發(fā)明的目的是使用至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑和至少一種鈣螯合劑來(lái)制備由于治療和和/或防止角膜和/或結(jié)膜上皮缺損的不含磷酸鹽的藥物組合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式如從屬權(quán)利要求11-28中所述。根據(jù)本發(fā)明，使用不含磷酸鹽的藥物組合物來(lái)治療和/或預(yù)防角膜韌帶鈣化或混濁。鈣化尤其易于在上皮缺損處發(fā)生，存在多種原因。例如，上皮缺損選自機(jī)械和/或化學(xué)作用引起的上皮缺損、外科手術(shù)后形成的上皮缺損、眼睛表面潤(rùn)濕障礙導(dǎo)致的上皮缺損、或用含防腐劑的藥物組合物長(zhǎng)期治療或長(zhǎng)期佩戴隱形眼鏡導(dǎo)致的上皮缺損。上皮缺損，例如切口、化學(xué)灼傷和損傷，可能導(dǎo)致溶解性差的鈣化合物，尤其是磷酸鈣摻合和/或沉積到眼睛角膜中和/或角膜上。例如，潤(rùn)濕障礙選自舍格倫綜合征、干燥綜合征以及隱形眼鏡配戴者的潤(rùn)濕障礙。眼睛潤(rùn)濕障礙將導(dǎo)致眼睛或眼睛表面磨損增加。僅僅是這種磨損的結(jié)果，將引起上皮缺損而顯著增加鈣化風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)械作用導(dǎo)致的上皮缺損可以是事故相關(guān)損傷?；瘜W(xué)作用導(dǎo)致的上皮缺損可以是酸和/或堿化學(xué)灼傷的結(jié)果。在一個(gè)實(shí)施方式中，外科手術(shù)選自眼睛前區(qū)的外科手術(shù)、移植人工晶狀體的白內(nèi)障摘除術(shù)、屈光外科手術(shù)、角膜和角膜移植手術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用本發(fā)明不含磷酸鹽的眼科藥物組合物進(jìn)行長(zhǎng)期治療，尤其是慢性眼病的治療。具體地說(shuō)，使用本發(fā)明不含磷酸鹽的眼科藥物組合物長(zhǎng)期治療過(guò)敏和/或青光眼。本發(fā)明涵義內(nèi)的長(zhǎng)期治療應(yīng)理解為表示優(yōu)選治療一年以上，尤其優(yōu)選一個(gè)月以上，最優(yōu)選一周以上。優(yōu)選地，在本發(fā)明的應(yīng)用中，不含磷酸鹽的組合物不含鈣和/或不含右泛醇。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，在本發(fā)明的應(yīng)用中，粘度調(diào)節(jié)劑選自硫酸軟骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、纖維素衍生物、多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽、以及它們的衍生物和混合物。不含磷酸鹽的藥物組合物還可用作人工淚液，對(duì)于隱形眼鏡配戴者來(lái)說(shuō)用于重新潤(rùn)濕。附帶地，本發(fā)明的應(yīng)用參照本發(fā)明組合物的上述實(shí)施方式，相應(yīng)地也適用于根據(jù)本發(fā)明的其它應(yīng)用。實(shí)施例實(shí)施例11ml滴眼劑包含透明質(zhì)酸鈉(分子量(MW):1.5X106-3.5X106Da)l.Omg山梨糖醇32.0mg檸檬酸，無(wú)水0.05mg擰檬酸鈉X2H208.5mg注射用水至1.0mlpH6.8-7.6實(shí)施例2透明質(zhì)酸鈉(MW:1.5X106-3.5X106Da)5.0mg檸檬酸，無(wú)水29.5mg檸檬酸鈉X2H20500mg注射用水至50mlpH6.25109mOsm/kg實(shí)施例3透明質(zhì)酸鈉(MW:1.5X106-3.5X106Da)lO.Omg檸檬酸，無(wú)水0.3mg檸檬酸鈉X2H2050mg甘油，無(wú)水2500mg注射用水至100mlpH7.11270mOsm/kg實(shí)施例l-3所用的擰檬酸鈉是藥典品質(zhì)的檸檬酸三鈉二水合物。實(shí)施例1-3的組合物可還包含用于等張化或等水合化(isohydratkm)的成分。實(shí)施例4在該實(shí)施例中，考慮到角膜中的硬化和鈣化現(xiàn)象，對(duì)含磷酸鹽的滴眼劑與本發(fā)明不含磷酸鹽的滴眼劑的治愈效果進(jìn)行比較。在這種情況下，用作對(duì)照的含磷酸鹽的滴眼劑具有以下組成透明質(zhì)酸鈉(MW:1.5X106-3.5X106Da)1mg山梨糖醇27mg磷酸鹽緩沖劑pH7.250mM注射用水至1ml在這種情況下，本發(fā)明不含磷酸鹽的滴眼劑具有以下組成透明質(zhì)酸鈉(MW:1.5X106-3.5X106Da)1mg山梨糖醇32mg檸檬酸，無(wú)水0.05mg檸檬酸鈉X2H208.5mg注射用水至1mlpH7.2考慮到眼睛角膜的硬化或鈣化現(xiàn)象，在從二氧化碳?xì)怏w新鮮處死的兔子摘除眼球獲得的角膜上研究治愈效果。除去視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、晶狀體和虹膜之后，將留有鞏膜的角膜固定在培養(yǎng)室的保持裝置上。然后在培養(yǎng)室中用培養(yǎng)介質(zhì)小心填充角膜后的眼睛前室。所用培養(yǎng)介質(zhì)是Earle，sMEMT031-05(Biochrom公司，德國(guó)柏林)。加入NaHC03將培養(yǎng)介質(zhì)的pH調(diào)節(jié)至7.2。在流速10微升/分鐘的持續(xù)流動(dòng)下，保持更換培養(yǎng)基質(zhì)。人造前室的平均容積為0.5-0.9ml，取決于角膜曲率。然后保持更好培養(yǎng)介質(zhì)50-90分鐘。在培養(yǎng)箱中32。C、100%大氣濕度下，無(wú)菌孵育角膜。為了研究考慮到角膜鈣化現(xiàn)象的治愈效果，用牙科磨刀(Arkansasgrinder638XF，Meisinger，德國(guó))。在角膜表面制備四個(gè)小的磨損區(qū)域，每個(gè)面積約0.2-1.5mm2。在角膜頂點(diǎn)上方，設(shè)置一滴管，滴在角膜中央上。采用微泵，每小時(shí)分別滴加一滴體積約30微升培養(yǎng)介質(zhì)的液體，各自是包含磷酸鹽的滴眼劑或不含磷酸鹽的滴眼劑。為了能夠研究角膜鈣化現(xiàn)象，再將CaCh濃度14.58毫摩爾/升的含氯化鈣的鹽水溶液以每小時(shí)一滴(30微升)的速率滴加到角膜上。含氯化鈣的生理鹽水溶液的滴加用于模擬淚液分泌。游離鈣離子的濃度在這里對(duì)應(yīng)于分泌淚液中的鈣含量。滴眼劑或氯化鈣溶液的滴加交替進(jìn)行，各自間隔30分鐘。所研究的角膜在試驗(yàn)過(guò)程中具有完全活力。通過(guò)培養(yǎng)室介質(zhì)中的pH以及葡萄糖和乳酸鹽的濃度來(lái)測(cè)定活力。所有值在測(cè)量期間恒定。測(cè)定時(shí)間各自為4天。角膜鈣化和治愈的結(jié)果總結(jié)在表1中。表1鈣化3陽(yáng)治愈結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表格注釋1.)n.d.:未檢測(cè)2.)%表示的治愈結(jié)果表示治愈區(qū)域相對(duì)于原始角膜損傷區(qū)域的比例。3.)由1-5的數(shù)量值來(lái)表示鈣化強(qiáng)度，評(píng)價(jià)用肉眼進(jìn)行，數(shù)值表示以下涵義:0:無(wú)硬化現(xiàn)象l:最初肉眼可見硬化2:輕度硬化3:中度硬化4:嚴(yán)重硬化5:完全硬化圖圖l-9顯示了在透射光觀察下的處理和未處理角膜的顯微照片。在各個(gè)情況下可見，經(jīng)保存、固定并在培養(yǎng)條件下處理的兔眼角膜。圖1顯示了如何用牙科磨刀造成角膜損傷。圖2顯示了角膜表面的損傷，也稱為磨損。圖3中通過(guò)熒光素染色更清楚地顯示了眼睛角膜上造成的損傷。圖4顯示了開始試驗(yàn)時(shí)用實(shí)施例4的不含磷酸鹽的滴眼劑處理?yè)p傷的角膜。圖5顯示了滴加不含磷酸鹽的滴眼劑4天后圖4的角膜。由圖5可見，滴加不含磷酸鹽的滴眼劑4天后完全沒有發(fā)生角膜表面鈣化。圖6顯示了試驗(yàn)開始時(shí)用實(shí)施例4的含磷酸鹽的滴眼劑處理的角膜。圖7顯示了來(lái)自圖6的角膜滴加含磷酸鹽的滴眼劑4天后的情況。由圖7可見，滴加含磷酸鹽的滴眼劑4天后角膜表面發(fā)生重度鈣化。圖8顯示了對(duì)照試驗(yàn)開始時(shí)用實(shí)施例4所述的培養(yǎng)介質(zhì)處理的角膜。圖9顯示了來(lái)自圖8的角膜表面在滴加培養(yǎng)介質(zhì)4天后的情況。由圖9可見，滴加培養(yǎng)介質(zhì)4天后角膜表面發(fā)生中度到重度鈣化。結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)，用不含磷酸鹽的含鈣螯合劑的滴眼劑處理眼睛角膜和/或結(jié)膜中的上皮缺損時(shí)，不會(huì)發(fā)生角膜表面轉(zhuǎn)化，即具體地說(shuō)不會(huì)發(fā)生磷酸f5化合物的結(jié)合。而且，還意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明不含磷酸鹽的藥物組合物，即使不存在常用于各種程度的傷口治愈的右泛醇，也能為眼睛受損角膜帶來(lái)非常優(yōu)良的治愈效果。表l表明，2或3個(gè)試驗(yàn)過(guò)程的治愈速率平均為73.8%(培養(yǎng)介質(zhì))，57%(含磷酸鹽的滴眼劑)，94.9%(不含磷酸鹽的滴眼劑)。用含磷酸鹽的滴眼劑處理時(shí)，角膜表面發(fā)生嚴(yán)重鈣化，平均評(píng)價(jià)數(shù)值約為4，而使用不含磷酸鹽的滴眼劑的情況下，未能檢測(cè)到角膜表面任何鈣化現(xiàn)象。權(quán)利要求1.一種不含右泛醇、鈣離子和磷酸鹽的藥物組合物，所述組合物包含至少一種鈣螯合劑、至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑以及任選的一種藥用賦形劑或多種藥用賦形劑，所述粘度調(diào)節(jié)劑選自硫酸軟骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、纖維素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽、及其衍生物和混合物。2.如權(quán)利要求l所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述粘度調(diào)節(jié)劑的含量約為0.005-5重量％，優(yōu)選約0.01-1重量％，各種情況下都以不含磷酸鹽的藥物組合物的總重量計(jì)。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽和/或其衍生物的分子量約為50000-10000000道爾頓，優(yōu)選約250000-5000000道爾頓。4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鹽是透明質(zhì)酸鈉。5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述鈣螯合劑選自檸檬酸鹽、檸檬酸、EDTA、EGTA及其混合物。6.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述藥用賦形劑選自無(wú)機(jī)緩沖物質(zhì)、有機(jī)緩沖物質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)鹽、粘度調(diào)節(jié)劑、溶劑、增溶劑、溶液加速劑、成鹽劑、粘度和稠度作用試劑、膠凝劑、乳化劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、鋪展劑、抗氧化劑、防腐劑、填充劑和載體、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及它們的混合物。7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物以溶液、滴劑、噴霧、混懸劑或乳劑、凝膠、軟膏或糊劑、粉末或顆粒、或片劑的形式存在。8.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物不含莫沙維林、肝素和/或泛酸。9.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物包含至少一種鈣螯合劑和至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑以及任選的藥用賦形劑或多種藥用賦形劑。10.至少一種鈣螯合劑和至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑在制備用于治療和/或預(yù)防眼睛角膜和/或結(jié)膜上皮缺損的不含磷酸鹽的藥物組合物中的應(yīng)用。11.如權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其特征在于，所述上皮缺損選自機(jī)械和/或化學(xué)作用導(dǎo)致的上皮缺損，外科手術(shù)后形成的上皮缺損、眼睛表面潤(rùn)濕障礙導(dǎo)致的上皮缺損、用含防腐劑的藥物組合物長(zhǎng)期治療或長(zhǎng)期佩戴隱形眼鏡導(dǎo)致的上皮缺損。12.如權(quán)利要求10或11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物用于長(zhǎng)期使用。13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述長(zhǎng)期使用在青光眼和過(guò)敏中進(jìn)行。14.如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，防止和/或減少溶解性差的鈣化合物摻合和/或沉積到眼睛角膜和/或結(jié)膜中，尤其是鈣化。15.如權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述潤(rùn)濕障礙選自舍格倫綜合征、干燥綜合征以及隱形眼鏡配戴者的潤(rùn)濕障礙。16.如權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述外科手術(shù)選自眼睛前部的外科手術(shù)、移植人工晶狀體的白內(nèi)障摘除術(shù)、屈光外科手術(shù)、角膜和角膜移植物手術(shù)、以及結(jié)膜手術(shù)。17.如權(quán)利要求10-16中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物不含鈣離子。18.如權(quán)利要求10-17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述粘度調(diào)節(jié)劑的含量約為0.005-5重量％，優(yōu)選約0.0I-1重量％，各種情況下以不含磷酸鹽的藥物組合物的總重量計(jì)。19.如權(quán)利要求10-18中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述粘度調(diào)節(jié)劑選自硫酸軟骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、纖維素衍生物、多糖、聚乙烯醇、乙烯吡咯垸酮、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽以及它們衍生物和混合物。20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽和/或其衍生物的分子量約為50000-10000000道爾頓，優(yōu)選約250000-5000OOO道爾頓。21.如權(quán)利要求19或20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鹽是透明質(zhì)酸鈉。22.如權(quán)利要求10-21中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鈣螯合劑選自檸檬酸鹽、檸檬酸、EDTA、EGTA及其混合物。23.如權(quán)利要求10-22中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物還包含藥用賦形劑。24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥用賦形劑選自無(wú)機(jī)緩沖物質(zhì)、有機(jī)緩沖物質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)鹽、粘度調(diào)節(jié)劑、溶劑、增溶劑、溶液加速劑、成鹽劑、粘度和稠度作用試劑、膠凝劑、乳化劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、鋪展劑、抗氧化劑、防腐劑、填充劑和載體、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及它們的混合物。25.如權(quán)利要求10-24中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物以溶液、滴劑、噴霧、混懸劑或乳劑、凝膠、軟膏或糊劑、粉末或顆粒、或片劑的形式存在。26.如權(quán)利要求10-25中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物不含莫沙維林、肝素、泛醇和/或泛酸。27.如權(quán)利要求10-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物不含另外的賦形劑。28.如權(quán)利要求10-27中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物包含至少一種鈣螯合劑和至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑以及任選的一種藥用賦形劑或多種藥用賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種不含右泛醇、鈣離子和磷酸鹽的藥物組合物，其包含至少一種鈣螯合劑和至少一種眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑以及任選的一種或多種藥用輔料。本發(fā)明還涉及鈣螯合劑和眼科相容的粘度調(diào)節(jié)劑在制備用于治療和/或預(yù)防上皮缺損的不含磷酸鹽的藥物組合物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/00GK101312711SQ200680043135公開日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年11月17日優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日發(fā)明者D·格羅斯,F·霍爾澤申請(qǐng)人:烏爾薩法姆藥物兩合公司