專利名稱：用于治療青光眼的不含磷酸鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種不含磷酸鹽的藥物組合物，其包括至少一種FP前列腺素類受體激動劑和/或至少一種前列腺酰胺受體激動劑以及檸檬酸鹽和/或檸檬酸。
背景技術(shù)：
青光眼也被稱為綠星(green star)，可導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和視神經(jīng)纖維的丟失直到由于提高的眼內(nèi)壓完全致盲。眼內(nèi)壓力增大是由于房水從眼睛的前房和后房的流出受損。一般的，由睫狀體分泌的房水經(jīng)葡萄膜鞏膜通路和小梁通路(uveoscleral and the trabecular outflow)離開目艮睛。例如，諸如毛果蕓香堿(pilocarpine)的擬副交感神經(jīng)劑，或諸如地匹福林的擬交感神經(jīng)劑用于青光眼的治療。還使用諸如噻嗎洛爾的β -受體阻滯劑以及諸如杜塞酰胺的碳酸酐酶抑制劑來降低眼內(nèi)壓，這些藥物導致流入物的節(jié)流或眼室內(nèi)產(chǎn)生的房水的減少。此外，諸如拉坦前列素，他氟前列素和曲伏前列素的前列腺素類似物，以及前列腺酰胺比馬前列素已經(jīng)多年在青光眼的治療中使用。青光眼的治療通常需要長期的治療。從PCT/EP2006/011053已知使用至少一種鈣螯合劑和至少一種眼粘度調(diào)節(jié)劑制備不含磷酸鹽藥物組合物，用于治療和/或預(yù)防眼角膜和/或眼結(jié)膜的上皮缺陷?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，通過傳統(tǒng)的眼藥水或眼噴劑在眼表面的局部施用來長期治療青光眼患者，結(jié)果會由于角膜混濁損傷視覺能力。角膜的這種混濁是由被包含或沉積在眼角膜內(nèi)部或上部以及眼結(jié)膜的內(nèi)部或上部的難溶磷酸鈣的包含物或沉積物引起的。眼角膜的退化也被稱為角膜帶狀變性或帶狀角膜病變。即使是在眼角膜內(nèi)部或上部微量的難溶磷酸鈣的包含物或沉積物也會導致大大提高對強光的敏感性，這是由于光在磷酸鈣的包含物或沉積物或者難溶鈣化合物的包含物或沉積物上的散射作用。結(jié)果使得特別是夜視大大受損。因此，需要一種藥物組合物能夠?qū)η喙庋圻M行長期治療而無上述副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的通過提供一種不含磷酸鹽的藥物組合物來實現(xiàn)，該藥物組合物包括至少一種FP前列腺素類受體激動劑和/或至少一種前列腺酰胺受體激動劑以及檸檬酸鹽和/或檸檬酸。優(yōu)選發(fā)展方案通過在從屬權(quán)利要求2-18中指出。此外，本發(fā)明的目的還通過使用根據(jù)本發(fā)明的不含磷酸鹽的組合物制備用于治療和/或預(yù)防青光眼的藥物來實現(xiàn)。FP前列腺素類受體可以理解為這樣的受體其上結(jié)合有前列腺素F2a類似物和/或前列腺素F2α。根據(jù)本發(fā)明術(shù)語FP前列腺素類受體還可以理解為FP受體其上結(jié)合有前列腺素F2a。FP受體涉及G-蛋白偶聯(lián)受體，其內(nèi)源性生理激活劑是前列腺素F2a。在FP前列腺素類受體的刺激下，結(jié)果是增加了房水從眼室的流出，尤其是經(jīng)過葡萄膜鞏膜通路流出。除了 FP前列腺素類受體的刺激，前列腺酰胺受體的刺激也影響房水從眼內(nèi)流出。 前列腺酰胺涉及前列腺素F2a-I-酰胺。不局限于理論，假設(shè)所述前列腺酰胺結(jié)合至前列腺酰胺受體和/或前列腺素類受體，并導致房水從眼內(nèi)流出，尤其是經(jīng)過葡萄膜鞏膜通路流出ο本發(fā)明人已出人意料的確定局部施用至少一種FP前列腺素類受體激動劑和/或至少一種前列腺酰胺受體激動劑，并結(jié)合檸檬酸鹽和/或檸檬酸，使得在沒有不理想的眼角膜和/或眼結(jié)膜的鈣化或垢化的副作用情況下進行完全出人意料的對眼睛的長期治療。檸檬酸鹽即檸檬酸的鹽，以及檸檬酸在其中作為鈣螯合劑。因為根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是不含磷酸鹽的，一方面，沒有額外的磷酸鹽施用到眼表面，另一方面，鈣離子，尤其是Ca2+離子，通過檸檬酸或檸檬酸鹽絡(luò)合，使得難溶的磷酸鈣和/或鈣化合物的形成被阻礙或它們的形成優(yōu)選被阻止。傳統(tǒng)上，眼藥水或眼溶液優(yōu)選是經(jīng)磷酸鹽緩沖的，因為磷酸鹽緩沖液是一個具有良好緩沖能力的非常穩(wěn)定的緩沖體系，特別是其在存儲時非常穩(wěn)定。檸檬酸或檸檬酸鹽，在溶于水介質(zhì)，優(yōu)選溶于水中后，同樣形成一個具有足夠的緩沖能力的穩(wěn)定的緩沖體系，盡管該緩沖能力相比于磷酸緩沖液較弱。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的PH值優(yōu)選是在生理范圍內(nèi)，優(yōu)選在pH 5. 5-8. 5的范圍內(nèi)，優(yōu)選是5. 8-7. 8，進一步優(yōu)選6. 0-7. 2。所述pH值可通過加入酸或堿溶液，優(yōu)選0. IN的鹽酸或0. IN的氫氧化鈉進行調(diào)節(jié)。檸檬酸，初級、二級和/或三級檸檬酸鹽都可以用于制備檸檬酸緩沖液。優(yōu)選堿金屬檸檬酸鹽，進一步優(yōu)選檸檬酸鈉用作檸檬酸鹽。優(yōu)選的，使用檸檬酸，檸檬酸鈉，檸檬酸二鈉和/或檸檬酸三鈉。本發(fā)明中檸檬酸緩沖液的濃度優(yōu)選為5mmOl/l-100mmOl/l，進一步優(yōu)選 10mmol/l-50mmol/lo根據(jù)一個非常優(yōu)選的實施例，所述不含磷酸鹽藥物組合物也不含鈣離子。不含鈣離子在本發(fā)明中理解為所述不含磷酸鹽的藥物組合物包括少于0. 3mmol/l的鈣離子，優(yōu)選少于0. lmmol/1的鈣離子，并且特別是優(yōu)選不含鈣離子。不含磷酸鹽在本發(fā)明中理解為所述藥物組合物包括少于7mmol/l磷酸根離子，優(yōu)選少于3mmol/l磷酸根離子，特別優(yōu)選少于lmmol/1磷酸根離子，以及最特別優(yōu)選不含磷酸根離子。在本發(fā)明中“磷酸根離子”理解為，特別是P043_，HPO42-和/或Η2Ρ04_。根據(jù)本發(fā)明的不含磷酸鹽藥物組合物，因為不含磷酸根離子并且因為檸檬酸鹽和/ 或檸檬酸的存在，防止了在眼中磷酸鈣配合物(complexes)和/或磷酸鈣化合物和/或其他難溶的鈣化合物的形成，這些物質(zhì)會導致在眼的角膜和/或結(jié)膜的上部或內(nèi)部的沉積物和/ 或包含物，于是由于光在磷酸鈣配合物和/或磷酸鈣化合物和/或其他難溶的鈣化合物的散射導致顯著限制視覺能力。難溶的鈣化合物應(yīng)理解為，特別是在角膜形成沉積物和/或包含物的化合物。檸檬酸鹽和/或檸檬酸絡(luò)合也生理性的存在于眼中鈣離子，因此阻礙難溶的鈣化合物的生成，該難溶的鈣化合物會導致在眼的角膜和/或結(jié)膜的沉積物和/或包含物。
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根據(jù)本發(fā)明的不含磷酸鹽的藥物組合物，防止或減少了眼的角膜和/或結(jié)膜的鈣化。此外，由此制備的檸檬酸鹽和/或檸檬酸或檸檬酸緩沖液令人驚訝的發(fā)現(xiàn)也有促進傷口愈合的作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的不含磷酸鹽藥物組合物有助于眼表面的，特別是眼的角膜和/或結(jié)膜表面的任何缺陷的再生，這些缺陷例如是由防腐劑和/或淚膜不足引起的。已證明，檸檬酸鹽或檸檬酸，因為它們絡(luò)合性能，特別是由于對鈣離子的絡(luò)合，提高了的FP前列腺素類或前列腺素從上皮側(cè)到角膜內(nèi)的滲透或穿過角膜。人們懷疑，因為鈣離子的絡(luò)合，結(jié)果改變了角膜的細胞內(nèi)基質(zhì)材料。人們懷疑，這些變化產(chǎn)生緊密連接(其也被稱為閉鎖小帶)松動的效果。緊密連接松動使得相對疏水的FP前列腺素類或前列腺酰胺可以更容易地到達眼內(nèi)并穿過角膜。檸檬酸或檸檬酸鹽與FP前列腺素類和/或前列腺酰胺聯(lián)合使用出現(xiàn)意料不到的協(xié)同效應(yīng)。一方面，由于其促進傷口愈合的性能，檸檬酸和/或檸檬酸鹽修復(fù)(counteract) 了之前受損的角膜，例如，由老年患者經(jīng)常發(fā)生的干眼綜合癥，和/或使用含防腐劑的眼藥水引起的角膜受損。另一方面，檸檬酸和/或檸檬酸鹽，因為其與鈣離子絡(luò)合使得緊密連接松動，促進了 FP前列腺素類或前列腺酰胺吸收進眼中。因此，一方面縮短了用于吸收FP前列腺素類和/或前列腺酰胺所需的FP前列腺素類和/或前列腺酰胺在角膜的停留時間。因此，特別是降低了由于自然的眼睛流淚從眼表面洗掉FP前列腺素類或前列腺酰胺的可能性，因此提高了 FP前列腺素類和/或前列腺酰胺在眼內(nèi)的生物利用率。FP前列腺素類和/ 或前列腺酰胺提高的吸收率使得減少施用到角膜的FP前列腺素類或前列腺酰胺的量的濃度減少成為可能。上述FP前列腺素類特別涉及拉坦前列素，曲伏前列素和/或他氟前列素，并且上述前列腺酰胺特別涉及比馬前列素。這種檸檬酸或檸檬酸鹽與FP前列腺素類或前列腺酰胺的相互協(xié)調(diào)的協(xié)同效應(yīng)是出人意料的。結(jié)果是減少或避免了對眼表面的刺激。本發(fā)明還涉及FP前列腺素類的使用，特別是拉坦前列素，曲伏前列素和/或他氟前列素，和/或前列腺酰胺，特別是比馬前列素，聯(lián)合檸檬酸和/或檸檬酸鹽用于提供提高的上述活性物質(zhì)在眼睛的房水，虹膜和/或在睫狀體中的濃度。因此出現(xiàn)了令人驚訝的，根據(jù)本發(fā)明的用于眼睛的不含磷酸鹽的藥物組合物的可接受性很好，尤其是對眼睛或眼表面基本沒有刺激。FP前列腺素類受體激動劑和/或前列腺酰胺受體激動劑分別相對于組合物的總重優(yōu)選在0. 00001 %-0. 05% (以重量計)的濃度范圍使用，進一步優(yōu)選0.00005%-0.01% (以重量計)，甚至進一步優(yōu)選0.0001% -0. 005% (以重量計)。根據(jù)本發(fā)明的不含磷酸鹽藥物組合物，可以使眼內(nèi)壓相對于施用前的眼內(nèi)壓降低 20% -40%，通常降低 20% -30%。根據(jù)本發(fā)明的不含磷酸鹽藥物組合物的施用頻率受個體需求或青光眼的嚴重性的影響。因此，當是眼藥水時，每只眼1-3滴，優(yōu)選每天一次，是足夠的。對于嚴重的青光眼病，每只眼可施用更多滴，例如高達16滴，每日數(shù)次。根據(jù)另一個優(yōu)選實施例，所述至少一種FP前列腺素類受體激動劑和/或所述至少一種前列腺酰胺受體激動劑涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的化合物
權(quán)利要求
1.不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物包括至少一種FP前列腺素類受體激動劑和/或至少一種前列腺酰胺受體激動劑，以及檸檬酸鹽和/或檸檬酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述FP前列腺素類受體激動劑選自由前列腺素，前列腺素類似物及其混合物組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于， 所述前列腺素為前列腺素F2a或其藥學上可接受的鹽或酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述前列腺素類似物為前列腺素F2a類似物或其藥學上可接受的鹽或酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述前列腺素F2a類似物選自由拉坦前列素，他氟前列素，曲伏前列素，烏諾前列酮，及其混合物和其藥學上可接受的鹽和酯組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述前列腺素F2a類似物為15-酮基-前列腺素F2 α類似物，并優(yōu)選選自由拉坦前列素、曲伏前列素的15-酮基-前列腺素F2 α類似物，及其混合物以及其藥學上可接受的鹽和酯組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于， 所述前列腺酰胺受體激動劑為前列腺酰胺或前列腺酰胺類似物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述前列腺酰胺類似物為前列腺素F2a酰胺，15-酮基-前列腺素F2a酰胺類似物或其藥學上可接受的鹽或酯組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于， 所述前列腺素F2a酰胺具有化學結(jié)構(gòu)式(VIII)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，R1代表具有1到8個碳原子的烷基或羥烷基，優(yōu)選具有2到4個碳原子，且&代表氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于， 所述前列腺素F2a酰胺作為15-酮基-前列腺素F2a酰胺類似物存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述前列腺素F2a酰胺為前列腺素F2a-I-乙醇酰胺或比馬前列素。
13.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括至少一種眼科學上可接受的粘度調(diào)節(jié)劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述眼科學上可接受的粘度調(diào)節(jié)劑選自由硫酸軟骨素，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，聚丙烯樹脂，聚乙二醇，纖維素衍生物，多糖，聚乙烯吡咯烷酮，透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸鹽，其衍生物及其混合物組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸鹽和/或其衍生物具有大約50，000-10, 000, 000道爾頓范圍的分子量，優(yōu)選大約250，000-5, 000, 000道爾頓。
16.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括不含磷酸鹽的制藥輔助物質(zhì)，所述制藥輔助物質(zhì)選自由無機緩沖物質(zhì)，有機緩沖物質(zhì)，無機鹽，有機鹽，溶劑，助溶劑，溶解度促進劑，成鹽劑，粘度和稠度調(diào)節(jié)劑，成膠劑，乳化劑，增溶劑，潤濕劑，擴張幫助劑，抗氧化劑，防腐劑，填充和載體物質(zhì)，滲透壓調(diào)節(jié)劑，及其混合物組成的組。
17.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，所述不含磷酸鹽的藥物組合物以溶液，滴液，噴劑，懸浮液，乳劑，凝膠劑，軟膏，糊劑， 粉劑，粉劑，顆粒劑，或片劑的形式存在。
18.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的不含磷酸鹽的藥物組合物，其特征在于，其用于治療和/或預(yù)防青光眼。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項所述的不含磷酸鹽的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防青光眼的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種不含磷酸鹽的藥物組合物，其包括至少一種FP前列腺素受體類激動劑和/或至少一種前列腺酰胺受體激動劑以及檸檬酸鹽和/或檸檬酸。
文檔編號A61K9/00GK102421425SQ201080021122
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月14日
發(fā)明者F·霍爾澤 申請人:烏爾薩法姆藥物兩合公司