專利名稱：包含丁卡因和血管收縮劑的用于鼻內(nèi)給藥的牙麻醉劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于丁卡因的麻醉制劑及其使用方法。本發(fā)明另外涉及局部用丁卡因制劑和局部地(topically)麻醉身體組織的方法。本發(fā)明也涉及基于丁卡因的牙麻醉制劑和使用這些制劑麻醉上頌牙弓的方法。
背景技術(shù)：
最常見的麻醉上頌牙的方法是使用滲入注射。例如，患者可以接受針穿刺，并在要治療的牙(或多個牙)的頰面上，在根頂點附近處注射局部麻醉劑溶液。上頌腭注射牙局部麻醉劑，可以用于牙齒的局部阻滯麻醉。患者還可以接受局部麻醉的上頌腭注射，以便實現(xiàn)局部神經(jīng)阻滯。牙科治療焦慮(包括針或短的不適和恐怖癥)是定期牙科護(hù)理的長期障礙。在由美國牙科協(xié)會(American Dental Association)進(jìn)行的一項調(diào)查中，27%的受調(diào)查人員指示“怕疼”是回避牙科就診的一個原因。認(rèn)為局部麻醉劑的針注射是兒童和成年人的牙科學(xué)中最能引起焦慮的操作。不僅局部麻醉劑的注射會產(chǎn)生畏懼、疼痛和血壓升高，而且增加的注射應(yīng)激可以導(dǎo)致昏厥、換氣過度、驚厥、休克、高血壓、心臟停搏、呼吸崩潰、對防腐劑的急性變態(tài)反應(yīng)、支氣管痙攣、咽峽炎和器官系統(tǒng)毒性(在醫(yī)學(xué)上缺乏免疫力的患者中)。此外， 向靶神經(jīng)中的局部注射有時可以導(dǎo)致永久性麻木，這是針損傷和/或切割神經(jīng)的結(jié)果。在罕見的情況下，嚴(yán)重過劑量的注射用麻醉劑，或麻醉劑的意外的、快速的血管內(nèi)注射，甚至可以導(dǎo)致死亡。注射的動作是侵入性的(概念地、心理學(xué)地和身體上地)，且是世界范圍內(nèi)人們回避定期牙科護(hù)理、僅在緊急情況下才就診牙醫(yī)的主要原因。事實上，有些研究表明， 由于疼痛，在美國有數(shù)百萬人害怕牙科治療。由于沒有定期牙科護(hù)理，齲齒、牙周病和口癌可能未被發(fā)現(xiàn)，且可以導(dǎo)致感染和嚴(yán)重的、全身性健康問題。另外，經(jīng)由針刺而暴露于血液傳播的病原體的風(fēng)險，是牙科學(xué)的一個公認(rèn)的職業(yè)危害。從1991年以來，職業(yè)安全和衛(wèi)生署(Occupational Safety and Health Administration, "0SHA")已經(jīng)執(zhí)行了血液傳播病原體規(guī)范(Bloodborne Pathogens Mandard)，其要求雇主鑒別、評價和執(zhí)行更安全的醫(yī)療裝置，以消除雇員向血液傳播的病原體的暴露，或使之最小化。該標(biāo)準(zhǔn)在2001年進(jìn)行了修改，這時國會通過了針刺安全性和預(yù)防法案(Needlestick Safety and Prevention Act)。該法案更詳細(xì)地闡述了雇主在血液傳播病原體規(guī)范下的義務(wù)，并具體地指出，“更安全的醫(yī)療裝置”包括無針系統(tǒng)。因而，存在開發(fā)的這樣的麻醉藥的進(jìn)一步激勵其可以在不使用針的情況下遞送，且符合美國聯(lián)邦要求的工程化的工作實踐控制。在二十世紀(jì)四十年代，首次介紹了利多卡因，它是現(xiàn)在最廣泛地使用的局部牙科麻醉劑。盡管存在許多開發(fā)無針麻醉劑的嘗試，現(xiàn)在可商業(yè)得到的唯一在世界范圍內(nèi)使用的非注射型表面下局部麻醉劑是Oraqix 凝膠。盡管在刮治或牙根平滑術(shù)操作中， Oraqix 可以用在牙周袋中，它不會為諸如填充牙冠和牙髓腔等操作提供足夠的麻醉。此外，盡管已經(jīng)在牙科學(xué)的舒適方面取得了許多進(jìn)展，諸如行為矯正療法、在注射部位周圍局部麻醉、氧化亞氮、催眠和TENS單元，這些進(jìn)展都沒有消除對針注射的需要。還已經(jīng)公開了麻醉藥的鼻給藥，例如，在美國專利6，413，499中。因而，仍然需要替代性的且有效的麻醉藥。具體地，仍然需要替代性的且有效的麻醉藥和將這樣的麻醉藥施用給患者的裝置，以便麻醉患者的牙齒，而不造成患者的額外的口腔軟組織麻木、不適或恐怖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了基于丁卡因的麻醉劑及其使用方法。在一個方面，本發(fā)明提供了基于丁卡因的麻醉制劑，其可以用于麻醉身體部分、器官或組織的至少一部分。在有些實施方案中，本發(fā)明提供了經(jīng)鼻的基于丁卡因的牙科麻醉制劑，其可以用于麻醉上頌牙弓。本發(fā)明是基于，將麻醉劑遞送給鼻腔和/或鼻旁竇的特定區(qū)域，諸如上頌竇。本發(fā)明還基于將麻醉劑遞送給前牙叢、中上神經(jīng)的外延、后上牙槽神經(jīng)、面和頰神經(jīng)的疼痛感受器和/或蝶腭骨(翼突腭)神經(jīng)節(jié)。上頌牙的神經(jīng)類似于樹的分支，其從鼻腔向下延伸進(jìn)牙齒中。將本發(fā)明的藥物組合物施用進(jìn)鼻腔后部，影響神經(jīng)通路的基底或“樹干”。這會麻醉傳遞來自所有上頌牙(除了每側(cè)的2個智牙和第二磨牙以外)的神經(jīng)沖動的分支以及面軟組織的Aδ和C疼痛纖維。 在某些情況下，第二磨牙實際上被麻醉。在一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含a) 丁卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)血管收縮劑；和C)藥學(xué)上可接受的載體。在其它實施方案中，所述藥物組合物包含 a) 丁卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)血管收縮劑；c)防腐劑；d)粘度增強(qiáng)劑(viscosity enhancing agent)；和e)藥學(xué)上可接受的載體。在有些實施方案中，所述組合物包含約 2. 0-5.0% (w/v) 丁卡因。在有些實施方案中，所述組合物包含約2. 25-4. 75% (w/v) 丁卡因。在其它實施方案中，所述組合物包含約2. 5-4.0% (w/v) 丁卡因。在其它實施方案中， 所述組合物包含約2. 5-3. 5% (w/v) 丁卡因。在其它實施方案中，所述組合物包含約3% (w/v) 丁卡因。在有些實施方案中，所述藥物組合物是用于鼻內(nèi)給藥?？梢园诒景l(fā)明的藥物組合物(包括鼻內(nèi)藥物組合物)中的血管收縮劑包括、 但不限于間接的α「腎上腺素能藥；鈣通道阻滯劑；哌替啶；咪唑藥物諸如羥甲唑啉和賽洛唑啉；α 2-腎上腺素能激動劑諸如胍法辛；咪唑啉(I1)配體；直接的α 2-腎上腺素能激動劑諸如可樂定；P物質(zhì)阻滯劑/還原劑諸如辣椒辣素；I-薄荷腦；icilin ；腎上腺素(即， adrenaline)；左旋異腎上腺素(即，甲基去甲腎上腺素)；和谷氨酸鹽(glutamate)受體抑制劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在有些實施方案中，所述血管收縮劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實施方案中，所述羥甲唑啉是鹽酸羥甲唑啉。在有些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.01-1.0% (w/v)鹽酸羥甲唑啉。在其它實施方案中，所述藥物組合物包含約0.05% (w/v)羥甲唑啉。在有些實施方案中，所述藥物組合物(包括鼻內(nèi)藥物組合物)另外包含防腐劑。 在有些實施方案中，所述防腐劑包括、但不限于糖醇(例如，山梨醇和甘露醇)、乙醇、苯甲醇、異丙醇、甲酚、氯甲酚和苯酚。在有些實施方案中，所述防腐劑是苯甲醇。在有些實施方案中，所述鼻內(nèi)藥物組合物包含約0.5-2.0% (w/v)苯甲醇。在其它實施方案中，所述藥物組合物包含約0.9% (w/v)苯甲醇。在有些實施方案中，所述藥物組合物(包括鼻內(nèi)藥物組合物)另外包含粘度增強(qiáng)劑。在有些實施方案中，所述粘度增強(qiáng)劑包括、但不限于甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和智能水凝膠(smart hydrogel)。在有些實施方案中，所述粘度增強(qiáng)劑是羥乙基纖維素。在有些實施方案中，所述鼻內(nèi)藥物組合物包含約0.01-1.0% (w/v)羥乙基纖維素。在其它實施方案中，所述鼻內(nèi)藥物組合物包含約0.05% (w/v)羥乙基纖維素。在有些實施方案中，所述藥物組合物被配制成凝膠或液體。在有些實施方案中，所述液體是水、糖醇、醇(例如，乙醇)或與靶組織生物相容的任意其它麻醉劑溶劑。在有些實施方案中，所述藥物組合物的pH是約4.0至約7. 5。在其它實施方案中， 所述藥物組合物的PH是約4. 0至約6. 5。在另一個實施方案中，所述藥物組合物具有約5. 5 至約6. 5的pH。在其它實施方案中，所述藥物組合物具有約6. 0至約6. 5的pH。在一個具體實施方案中，所述藥物組合物包含丁卡因、羥甲唑啉和苯甲醇。在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含鹽酸丁卡因、鹽酸羥甲唑啉、無水檸檬酸(用于PH控制)、氫氧化鈉(用于PH調(diào)節(jié))、苯甲醇、鹽酸(用于pH控制)、羥乙基纖維素和純化水。在一個更具體的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含在下面表1中列出的組分和各自的量 (在本文中稱作“表1制劑”)。在另一個實施方案中，所述表1制劑是用于鼻內(nèi)給藥。表 權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含a)丁卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)血管收縮劑；和c)藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于鼻內(nèi)給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約2.25-4. 75% (w/v) 丁卡因。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約3%(w/v) 丁卡因。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述血管收縮劑選自間接的Ci1-腎上腺素能激動劑；鈣通道阻滯劑；哌替啶；咪唑藥物；α 2-腎上腺素能激動劑；咪唑啉(I1) 配體；直接的α 2"腎上腺素能激動劑；P物質(zhì)阻滯劑/還原劑；I-薄荷腦；icilin ；谷氨酸受體抑制劑；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述血管收縮劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述羥甲唑啉是鹽酸羥甲唑啉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.01-1.0%(w/v)鹽酸羥甲唑啉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.05%(w/v)鹽酸羥甲唑啉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物另外包含防腐劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述防腐劑選自糖醇、乙醇、苯甲醇、異丙醇、甲酚、氯甲酚和苯酚。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述防腐劑是苯甲醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.5-2.0%(w/v)苯甲醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.9%(w/v)苯甲醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物另外包含粘度增強(qiáng)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述粘度增強(qiáng)劑選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和智能水凝膠。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述粘度增強(qiáng)劑是羥乙基纖維素。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.01-1.0%(w/v)羥乙基纖維素。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.05%(w/v)羥乙基纖維素。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是水、糖醇或醇(例如，乙醇)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是水。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物具有4.0-6. 5的pH。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物具有5.5-6. 5的pH。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物另外包含防腐劑和粘度增強(qiáng)劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物包含
26.麻醉受試者的患者的上頌牙弓的至少一部分的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項所述的藥物組合物選擇性地遞送進(jìn)受試者的鼻竇或鼻腔后部，其中所述藥物組合物的至少一部分被位于鼻腔后部的、在上頌竇附近的鼻組織吸收。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述藥物組合物的至少一部分被位于鼻腔后部的、在前牙叢、中上神經(jīng)的外延、后上牙槽神經(jīng)、面和頰神經(jīng)的疼痛感受器或蝶腭骨(翼突腭)神經(jīng)節(jié)附近的鼻組織吸收。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的方法，其中所述藥物組合物通過霧化或噴霧來遞送。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述遞送的噴霧劑是物流或縷流。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述向鼻竇或鼻腔后部中的選擇性遞送包括 向所述受試者的每個鼻孔中噴霧所述藥物組合物1-5次。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述向鼻竇或鼻腔后部中的選擇性遞送包括 向所述受試者的每個鼻孔中噴霧所述藥物組合物3次。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中向所述受試者的每個鼻孔中的3次噴霧中的每一次被4分鐘的間隔隔開。
33.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的方法，其中將約12-50mg丁卡因遞送進(jìn)所述受試者的鼻竇或鼻腔后部。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中將約15-2%ig丁卡因遞送進(jìn)所述受試者的鼻竇或鼻腔后部。
35.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的方法，其中所述遞送給鼻竇或鼻腔后部的藥物組合物的粒度是約5-50微米。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述藥物組合物的粒度是約10-20微米。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述藥物組合物的粒度是約10微米或更大。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中至少85%的所述藥物組合物顆粒是約10微米或更大。
39.通過遞送根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物來麻醉身體部分、器官或組織的至少一部分的方法。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述組織是上皮組織。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組織是粘膜組織。
42.用于遞送藥物組合物的裝置，其中所述裝置包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的裝置，其中所述裝置用于鼻內(nèi)遞送根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的裝置，其中所述裝置能夠遞送所述藥物組合物給位于鼻腔后部的、在蝶腭骨(翼突腭)神經(jīng)節(jié)和上頌神經(jīng)附近的鼻組織。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的裝置，其中所述裝置預(yù)填充了根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求43-45中任一項所述的裝置，其中所述裝置是噴霧裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于丁卡因的麻醉制劑及其使用方法。本發(fā)明另外涉及局部用丁卡因制劑和局部地麻醉身體組織的方法。本發(fā)明也涉及基于丁卡因的牙麻醉制劑和使用這些制劑麻醉上頜牙弓的方法。
文檔編號A61P23/02GK102421416SQ201080020599
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者M·D·科拉爾 申請人:圣雷納圖斯有限責(zé)任公司