專利名稱：新的地洛他定鹽、其合成方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的地洛他定鹽、其合成方法以及含有所述鹽的新抗變應(yīng)性藥物組合物。
已知，地洛他定(其化學(xué)名稱8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶)是成功的抗變應(yīng)性藥物氯雷他定的活性代謝產(chǎn)物。根據(jù)文獻，地洛他定的口服活性是氯雷他定的2.5-4倍，并且，其抗組胺活性持續(xù)24小時(Arzneim.Forsch./Drug Res.50(1)，Nr.4(345-352)2000)。
根據(jù)匈牙利專利194864可知，地洛他定堿可以用兩種方法由氯雷他定(化學(xué)名稱8-氯-6，11-二氫-11-(1-乙氧羰基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶)制得。所述方法如下a)通過與氫氧化鈉的含水乙醇溶液一起煮沸24小時，使8-氯-6，11-二氫-11-(1-乙氧羰基4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(氯雷他定)脫乙氧羰基，然后，用乙酸中和溶液，之后，分離出地洛他定乙酸鹽。所得粗產(chǎn)物需進行進一步提純；根據(jù)該專利，從苯-己烷混合物中重結(jié)晶后，以70％的收率獲得地洛他定乙酸鹽。對地洛他定乙酸鹽進行堿處理，制得地洛他定堿，通過從己烷中重結(jié)晶，提純地洛他定堿。
b)用兩個步驟，使8-氯-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶脫甲基首先，用溴化氰合成1-氰基衍生物，并在乙酸中用濃鹽酸溶液水解20小時，蒸發(fā)溶劑后，殘余物用氫氧化銨溶液中和，得到地洛他定，其熔點為149-151℃。
在上述匈牙利專利中提到，采用藥學(xué)上可接受的酸(選自鹽酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、磷酸)，由地洛他定能夠形成地洛他定鹽，但是，除了上述乙酸鹽外，該專利中并沒有給出這些鹽的分子式、物理和物化數(shù)據(jù)以及它們的合成方法。
上文提及的地洛他定合成方法存在一些缺點。在方法a)的完成過程中，發(fā)生了大量分解，因此，終產(chǎn)物中存在一些雜質(zhì)。通過重結(jié)晶可以獲得所需的地洛他定堿純度，但是，該過程只能在損失大量物料的條件下完成。從技術(shù)的角度考慮，在活性組分的配制中，一個重要的不利因素是地洛他定堿不溶于水。
由于使用有毒的溴化氰試劑并且在兩步反應(yīng)中形成了有毒的溴代甲烷，因此，方法b)本身是不利的。另一方面，采用后一方法獲得的地洛他定堿具有和方法a)獲得的地洛他定堿相同的缺點。
在本發(fā)明的試驗中，我們意外地發(fā)現(xiàn)，通過用特定的酸處理/加熱式III所示的氯雷他定堿，可以獲得式I所示的地洛他定酸加成鹽， 式I中，X是鹵原子，優(yōu)選氯或溴，或是酸殘基，n是1或2。
所制得的酸加成鹽是新的，其中地洛他定半硫酸鹽尤為有利，因為它可以一步制得，并且純度和穩(wěn)定性高。新的酸加成鹽的其它特性也是有利的，例如，從藥物配制的角度考慮，它們的優(yōu)良溶解性能是有利的。
根據(jù)上述事實，本發(fā)明涉及式I的酸加成鹽，其中X是酸殘基，n是1或2，和式II的酸加成鹽，其中X是pK＜3.5的酸的酸殘基。 本發(fā)明還涉及通過將式III氯雷他定(化學(xué)名稱8-氯-6，11-二氫-11-(1-乙氧羰基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶)與濃無機酸反應(yīng)來合成式II酸加成鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的是合成式I酸加成鹽的方法，該方法是用堿溶液處理式II酸加成鹽或其水溶液，使pH值調(diào)整為6.5-7，然后分離出產(chǎn)物，式I中，X是酸殘基，n是1或2，式II中，X是pK＜3.5的酸的酸殘基。
最后，本發(fā)明涉及含有0.1-99.9％式I或II活性組分和0.1-99.9％可藥用載體和添加劑的抗變應(yīng)性藥物組合物。方法的詳細說明在本發(fā)明方法中，將氯雷他定與濃無機酸一起加熱，從而在數(shù)小時內(nèi)水解氨基甲酸乙酯，并以高收率分離出與兩摩爾酸形成的地洛他定鹽(參見式II，其中X定義如上所述)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，在110-120℃，將氯雷他定與60-80重量％硫酸溶液一起加熱，從而使氨基甲酸乙酯水解3-6小時。從反應(yīng)混合物中以高收率(80-95％)分離出地洛他定二硫酸氫鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案，在115℃，將氯雷他定與濃鹽酸一起加熱，從而使氨基甲酸乙酯水解6小時，并能夠從反應(yīng)混合物中以高收率(90-95％)分離出地洛他定二鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的再一實施方案，將氯雷他定與48％氫溴酸溶液一起在110℃加熱，使氨基甲酸乙酯在6小時內(nèi)水解，以高收率(＞95％)分離出地洛他定二氫溴酸鹽。
地洛他定復(fù)鹽不僅能以高收率而且能以高純度分離出來。
根據(jù)本發(fā)明，用強堿可以將地洛他定復(fù)鹽轉(zhuǎn)化為簡單鹽。
特別優(yōu)選，通過加入強堿，例如，加入25％氫氧化四甲基銨溶液，將pH值調(diào)節(jié)至6.8，使地洛他定二硫酸氫鹽(disulfate)形成地洛他定半硫酸鹽，并分離出地洛他定半硫酸鹽。
本發(fā)明新的地洛他定半硫酸鹽可以作為新的非鎮(zhèn)靜H1-拮抗藥物組合物的活性組分。
本發(fā)明化合物的原料是氯雷他定(化學(xué)名稱8-氯-6，11-二氫-11-(1-乙氧羰基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶)。在US4282233中詳細描述了氯雷他定的合成(其同族專利為匈牙利專利186774)。
本發(fā)明通過下述非限制性實施例加以說明。
采用HPLC檢測，產(chǎn)物純度大于99.5％。
用滴定分析法測定將地洛他定二硫酸氫鹽溶解在80％丙酮中，采用電位滴定法，用0.1N氫氧化鈉溶液進行滴定。滴定曲線具有兩個拐點，兩個硫酸氫根陰離子和吡啶氮上的質(zhì)子被滴定直至出現(xiàn)第一個拐點，而哌啶氮上的質(zhì)子在兩個拐點之間被滴定。兩個面積的比值為3/1。
用滴定分析法測定將地洛他定半硫酸鹽溶解在80％丙酮中，采用電位滴定法，用0.1N氫氧化鈉溶液進行滴定。僅觀察到一個拐點，該拐點是哌啶氮上的質(zhì)子的等當(dāng)量滴定終點。
均化后，立即將粉末混合物壓制成片劑。
權(quán)利要求
1.式I的酸加成鹽 其中，X是酸殘基，n是1或2。
2.式II的酸加成鹽 其中，X是pK＜3.5的酸的殘基。
3.合成式II酸加成鹽的方法，其特征在于，將式III氯雷他定(化學(xué)名稱8-氯-6，11-二氫-11-(1-乙氧羰基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶)與濃無機酸反應(yīng)。
4.合成式I酸加成鹽的方法，式I中，X是酸殘基，n是1或2，其特征在于，用堿溶液處理式II酸加成鹽或其水溶液，使pH值調(diào)整為6.5-7，然后分離出產(chǎn)物，式II中，X是pK＜3.5的酸的殘基。
5.一種抗變應(yīng)性藥物組合物，其特征在于，含有0.1-99.9％式I或II活性組分和0.1-99.9％可藥用載體和添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I地洛他定鹽，其中X是酸殘基并且n是1或2，和式II地洛他定鹽，其中X是pK＜3.5的酸的殘基。本發(fā)明還涉及所述鹽的合成方法以及含有所述鹽的新的抗變應(yīng)性藥物組合物。
文檔編號A61K31/4545GK1476443SQ01819338
公開日2004年2月18日 申請日期2001年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月23日
發(fā)明者J·菲舍爾, T·福多爾, F·特里施勒, S·萊瓦伊, E·派泰尼, ┠, J 菲舍爾, 咭, 嘍 , 鍤├ 申請人:匈牙利吉瑞大藥廠