用于治療疾病的唑來膦酸或相關(guān)化合物的經(jīng)口施用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了可用于治療或緩解疼痛或相關(guān)病癥的雙膦酸鹽化合物例如唑來膦酸的經(jīng)口劑型。唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率可通過施用二鈉鹽形式的唑來膦酸而提高。
【專利說明】用于治療疾病的唑來麟酸或相關(guān)化合物的經(jīng)口施用組合物
[0001] 發(fā)明人:赫里奧特?塔布提奧
[0002] 罝量
[0003] 雙膦酸鹽化合物是強(qiáng)效的破骨細(xì)胞活性的抑制劑，在臨床上用于治療與骨相關(guān)的 病癥，例如骨質(zhì)疏松癥和骨的佩吉特氏??；以及癌癥相關(guān)病癥，包括多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤 骨轉(zhuǎn)移。它們通常具有低經(jīng)口生物利用率。
[0004] 挺塗
[0005] 已發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽化合物（例如唑來膦酸）的經(jīng)口劑型可用于治療或緩解疼痛或相 關(guān)病癥。
[0006] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置 (conf igurat ion)和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特定 哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積 (AUC)的量存在。
[0007] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約5ng/ mL至約300ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0008] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特定哺乳動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約 0.4hr至約Ihr的唑來膦酸T max。
[0009] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有 約12至約50的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0010] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有 約10至約30的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0011] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約6 至約20的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0012] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有 約5至約20的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0013] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有 約4至約20的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0014] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定哺乳動(dòng)物物種在12小時(shí)時(shí)具有約 0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度。
[0015] -些實(shí)施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸在特定哺乳動(dòng)物物種中的消除半 衰期為約30小時(shí)至約100小時(shí)。
[0016] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給哺 乳動(dòng)物后導(dǎo)致約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在于經(jīng)口劑型中。
[0017] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給哺 乳動(dòng)物后導(dǎo)致約5ng/mL至約300ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在于經(jīng)口劑型中。
[0018] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特定哺乳 動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約0.4 h r至約I h r的唑來膦酸Tmax。
[0019] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì) 于哺乳動(dòng)物而言具有約12至約50的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0020] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì) 于哺乳動(dòng)物而言具有約10至約30的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0021] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì) 于哺乳動(dòng)物而言具有約6至約20的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0022] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì) 于哺乳動(dòng)物而言具有約5至約20的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0023] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì) 于哺乳動(dòng)物而言具有約4至約20的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0024] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定哺乳動(dòng) 物物種在12小時(shí)時(shí)具有約0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0025] -些實(shí)施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動(dòng)物施用含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸在 特定哺乳動(dòng)物物種中的消除半衰期為約30小時(shí)至約100小時(shí)。
[0026] -些實(shí)施方式包括提高唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率的方法，包括經(jīng)口施用含有二 鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型。
[0027] -些實(shí)施方式包括含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中二鈉鹽形式的唑來膦 酸在哺乳動(dòng)物中的生物利用率大于相同劑型中二酸形式的唑來膦酸的生物利用率。
[0028] -些實(shí)施方式包括含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形 式的挫來膦酸的量向施用劑型的人提供約4ng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃 度曲線下面積。
[0029] -些實(shí)施方式包括含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中二鈉鹽形式以比唑來 膦酸為二酸形式時(shí)將存在的摩爾量更低的摩爾量存在;并且其中二鈉鹽形式的唑來膦酸與 二酸形式的唑來膦酸相比具有提高的生物利用率，達(dá)到劑型中更低摩爾量的二鈉鹽并不降 低遞送到哺乳動(dòng)物血漿的唑來膦酸的量的程度。
[0030] 盡管可使用對(duì)于雙膦酸鹽化合物生物利用率提高的經(jīng)口劑型，但使用其中雙膦酸 鹽的生物利用率未提高或基本上未提高的包含雙膦酸鹽化合物(例如唑來膦酸）的經(jīng)口劑 型也可為有效的。
[0031] -些實(shí)施方式包括減輕炎性疼痛的方法，該方法包括將包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型 施用給有此需要的哺乳動(dòng)物，其中哺乳動(dòng)物在施用劑型后體驗(yàn)到疼痛顯著緩解超過3小時(shí)。
[0032] -些實(shí)施方式包括減輕與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的方法，該方法包括將包含唑來膦酸 的經(jīng)口劑型施用給有此需要的人。
[0033] -些實(shí)施方式包括治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，該方法包括將包含唑來膦 酸的經(jīng)口劑型施用給有此需要的哺乳動(dòng)物。
[0034] -些實(shí)施方式包括包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率基 本上未提高。例如，在一些實(shí)施方式中，劑型中的經(jīng)口生物利用率為約〇. 01 %至約4%。
[0035] -些實(shí)施方式包括藥物產(chǎn)品，其包含多于一個(gè)單位的本文所述的經(jīng)口劑型。在一 些實(shí)施方式中，每單位的經(jīng)口劑型包含約Img至約50mg唑來膦酸。
[0036] -些實(shí)施方式包括減輕炎性疼痛的方法，該方法包括將包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型 施用給有此需要的哺乳動(dòng)物。
[0037]在一些實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物接受約800mg/m2或更少的唑來膦酸月總劑量。
[0038] 在一些實(shí)施方式中，基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)，劑型包含約10mg/m2至約20mg/ m2〇
[0039] -些實(shí)施方式包括減輕炎性疼痛的方法，該方法包括將唑來膦酸經(jīng)口施用給有此 需要的哺乳動(dòng)物。
[0040]在一些實(shí)施方式中，基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)，每月施用約300mg/m2至約 600mg/m2的唑來膦酸。
[0041 ] 在一些實(shí)施方式中，基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)，每月施用約50mg/m2至約600mg/ m2的唑來膦酸。
[0042] 附圖簡述
[0043] 圖1為使用三種不同劑量的唑來膦酸時(shí)炎性疼痛大鼠模型中疼痛受壓閾值的圖 線。在于指示天數(shù)給藥后，在基線(BL)處和各個(gè)時(shí)間點(diǎn)處進(jìn)行測(cè)量。
[0044] 圖2A為示出兩種不同劑量的唑來膦酸在關(guān)節(jié)炎疼痛大鼠模型中的關(guān)節(jié)炎疼痛逆 轉(zhuǎn)的圖。
[0045] 圖2B為示出兩種不同劑量的唑來膦酸在關(guān)節(jié)炎疼痛大鼠模型中的疼痛閾值的圖。
[0046] 圖3為匯總載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的結(jié) 果的圖。
[0047] 圖4示出了載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的后 爪疼痛閾值。
[0048] 圖5示出了載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的荷 重。
[0049] 圖6示出了載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的爪 厚度變化。
[0050] 圖7示出了唑來膦酸二鈉四水合物與唑來膦酸二酸形式相比的水溶性。
[0051] 圖8示出了狗施用150mg二鈉鹽形式的唑來膦酸和二酸形式的唑來膦酸后隨時(shí)間 推移的唑來膦酸血漿濃度。
[0052] 圖9示出了含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型與二酸形式相比的可壓性。
[0053]
[0054]雙膦酸鹽化合物，例如帕米膦酸鹽或帕米膦酸、奈立膦酸鹽或奈立膦酸、奧帕膦酸 鹽或奧帕膦酸、阿侖膦酸鹽或阿侖膦酸、英卡膦酸鹽或英卡膦酸、伊班膦酸鹽或伊班膦酸、 利塞膦酸鹽或利塞膦酸、唑來膦酸鹽或唑來膦酸、依替膦酸鹽或依替膦酸、氯膦酸鹽或氯膦 酸、替魯膦酸鹽或替魯膦酸等，可用于多種醫(yī)療目的，例如治療不良病癥或疾病，包括減輕 疼痛。這在許多情況下可通過施用經(jīng)口劑型來實(shí)現(xiàn)。一般而言，將包含雙膦酸鹽(例如唑來 膦酸）的經(jīng)口劑型經(jīng)經(jīng)口施用給哺乳動(dòng)物例如人至少一次，以治療疾病或病癥，或減輕疼 痛。
[0055] 術(shù)語"治療"廣義上包括任何類型的治療活動(dòng)(包括診斷、治愈、緩解或預(yù)防人或其 他動(dòng)物的疾病)或以其他方式影響人或其他動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)或任何機(jī)能的任何活動(dòng)。
[0056] 雙膦酸鹽(例如唑來膦酸）的經(jīng)口劑型可用于治療或減輕任何類型的疼痛，該疼痛 包括但不限于炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、腰骶痛、肌肉骨骼痛、神經(jīng)性 疼痛、慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、急性疼痛、術(shù)后疼痛等。在一些情況下，疼痛減輕可為姑息 性的，或疼痛減輕與疾病或病癥的改善或疾病或病癥的基礎(chǔ)原因無關(guān)。例如，盡管基礎(chǔ)疾病 可能沒有改善或可能繼續(xù)發(fā)展，但患有疾病的個(gè)體的疼痛可減輕。在一些實(shí)施方式中，在治 療這些病癥之一時(shí)，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利 用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低使用的二鈉鹽的摩爾量。
[0057] 在一些實(shí)施方式中，接受治療的哺乳動(dòng)物未患有骨轉(zhuǎn)移。在一些實(shí)施方式中，接受 治療的哺乳動(dòng)物未患有癌癥。在一些實(shí)施方式中，接受治療的哺乳動(dòng)物未患有骨質(zhì)疏松癥。
[0058] 例如，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽可經(jīng)口施用以減輕肌肉骨骼痛，包括下背痛以 及與以下相關(guān)的疼痛:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié) 炎、血清陰性(非類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)周圍疾病、中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎(包 括強(qiáng)直性脊椎炎）、佩吉特氏病、纖維性結(jié)構(gòu)不良、SAPHO綜合征、暫時(shí)性髖骨關(guān)節(jié)炎、椎骨粉 碎性骨折、骨質(zhì)疏松癥等。在一些實(shí)施方式中，在治療這些病癥之一時(shí)，通過施用含有二鈉 鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量 相比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0059] 諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽也可用于治療骨折或增強(qiáng)骨折的愈合。
[0060] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽還可經(jīng)口施用以減輕神經(jīng)性疼 痛，包括糖尿病性周圍神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、單一神經(jīng)根病、幻肢痛和中樞 性疼痛。其他神經(jīng)性疼痛的原因包括癌癥相關(guān)疼痛、腰神經(jīng)根受壓、脊髓損傷、中風(fēng)后疼痛、 中樞多發(fā)性硬化癥疼痛、HIV相關(guān)神經(jīng)病變以及與放射療法或化學(xué)療法相關(guān)的神經(jīng)病變。在 一些實(shí)施方式中，在治療這些病癥之一時(shí)，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可 提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉鹽的摩 爾量。
[0061 ]在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽可經(jīng)口施用以減輕炎性疼痛，包 括肌肉骨骼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛和復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征。在一些實(shí)施方式中，在治療這些病癥 之一時(shí)，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可 使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0062] 肌肉骨骼痛的例子包括下背痛；以及與以下相關(guān)的疼痛:椎骨粉碎性骨折、纖維性 結(jié)構(gòu)不良、成骨不全癥、骨的佩吉特氏病、暫時(shí)性骨質(zhì)疏松癥和暫時(shí)性髖骨質(zhì)疏松癥。
[0063] 諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽也可用于治療在骨骼中具有可由MRI或另一醫(yī)療成像儀 器檢測(cè)的改變的下背痛或其他肌肉骨骼或炎性病癥。例如，諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用 于治療與以下相關(guān)的下背痛:使用磁共振成像(MRI)可見的Modic改變或椎體終板信號(hào)改變 (VESC)和骨髓改變。Modic改變可被歸類成多種類型，包括1型(Ml)、2型(M2)和3型(M3)病變 或改變，它們中的任何一種均可使用諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽進(jìn)行治療。VESC可見于具有 不同類型的下背痛的患者中，包括但不限于脊椎炎、創(chuàng)傷、脊柱關(guān)節(jié)?。ò◤?qiáng)直性脊柱 炎）、Schm 〇rl結(jié)節(jié)、骨折、腫瘤和脊髓梗死。強(qiáng)直性脊柱炎中的病變包括骨炎和椎間盤炎，它 們可使用MRI或另一醫(yī)療成像儀器檢測(cè)。
[0064] 諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用于治療膝蓋的骨關(guān)節(jié)炎，諸如與骨髓病變(BML)相 關(guān)的膝蓋骨關(guān)節(jié)炎，所述BML包括可使用MRI或另一醫(yī)療成像儀器檢測(cè)的BML。在一些實(shí)施方 式中，諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用于治療與骨髓水腫(BME)相關(guān)的膝蓋骨關(guān)節(jié)炎，所述 BME包括可使用MRI或另一醫(yī)療成像儀器檢測(cè)的BME。
[0065] 關(guān)節(jié)炎是指可與疼痛相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)疾病。關(guān)節(jié)炎疼痛的例子包括與以下相關(guān)的 疼痛:骨關(guān)節(jié)炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性(非 類風(fēng)濕性）關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)周圍疾病、神經(jīng)性關(guān)節(jié)?。òㄏ目剖献?(Charcot ' s foot ))、中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎(包括強(qiáng)直性脊椎炎)和SAPHO綜合征。
[0066] 在一些實(shí)施方式中，通過唑來膦酸的經(jīng)口劑型來治療疾病或病癥諸如炎性病癥 (例如關(guān)節(jié)炎）的人為約10歲至約90歲、約20歲至約80歲、約30歲至約75歲、約40歲至約70 歲、約1約至約16歲或約80歲至約95歲。
[0067] 在一些實(shí)施方式中，通過唑來膦酸的經(jīng)口劑型來治療疾病或病癥諸如炎性病癥 (例如關(guān)節(jié)炎)的人已患有關(guān)節(jié)炎至少1個(gè)月、至少2個(gè)月、至少6個(gè)月或至少1年。
[0068] 在一些實(shí)施方式中，疾病或病癥諸如炎性病癥（例如關(guān)節(jié)炎）影響膝蓋、肘部、手 指、手Im、肩部或M部。
[0069] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可經(jīng)口施用以減輕復(fù)雜性區(qū)域疼痛 綜合征，例如復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征I型(CRPS-I)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征II型(CRPS-II)、 CRPS-NOS或另一種類型的CRPS。CRPS為一種炎性疼痛。CRPS也可具有神經(jīng)性病變成分。
[0070] 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征是一種衰弱性疼痛綜合征。其特征在于肢體的嚴(yán)重疼痛， 伴隨有浮腫、自主性變化、運(yùn)動(dòng)性變化和感覺變化。
[0071] 對(duì)于使用經(jīng)口唑來膦酸以減輕與炎性病癥相關(guān)的疼痛而言，疼痛減輕可為短期 的，例如施用劑型后幾小時(shí)的時(shí)段，和/或疼痛減輕可為長期的，例如經(jīng)口施用唑來膦酸后 持續(xù)幾天、幾周或甚至幾個(gè)月。在一些實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物(例如人)在施用包含唑來膦酸 的經(jīng)口劑型后至少約3小時(shí)、至少約6小時(shí)、至少約12小時(shí)、至少約24小時(shí)、至少約48小時(shí)、至 少約1周、至少約2周、至少約3周體驗(yàn)到疼痛顯著減輕。在一些實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物(例如 人)在施用包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型后的約3小時(shí)至約2周、約3小時(shí)至約3周、約3小時(shí)至約 24小時(shí)、約6小時(shí)至約2周或約6小時(shí)至約24小時(shí)、約3天至約2周、約6天至約2周的時(shí)間的至 少一部分期間體驗(yàn)到疼痛顯著減輕。
[0072] 對(duì)于本文列舉的任何病癥的治療，在一些實(shí)施方式中，施用包含唑來膦酸的第一 經(jīng)口劑型并施用包含經(jīng)口唑來膦酸的第二經(jīng)口劑型。兩種劑型的施用時(shí)間可使得相對(duì)于第 一經(jīng)口劑型、相對(duì)于第一經(jīng)口劑型的第二經(jīng)口劑型、第二經(jīng)口劑型在5 XTmax或更長時(shí)間（例 如，如果TmaxSl小時(shí)，則在5小時(shí)或更晚）、至少10 X Tmax或更長時(shí)間、至少約15 X Tmax或更長 時(shí)間、至少約20 X Tmax或更長時(shí)間、至少約50 X Tmax或更長時(shí)間或至少約200 X TmaxS更長時(shí) 間時(shí)施用，其中Tmax是第一經(jīng)口劑型的最大血漿濃度的時(shí)間。
[0073] -些實(shí)施方式包括治療本文列舉的病癥，諸如炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎或復(fù)雜性區(qū)域疼 痛綜合征，其中治療包括:向哺乳動(dòng)物施用僅一種劑型以治療病癥;或向哺乳動(dòng)物施用第一 劑型，然后向哺乳動(dòng)物施用第二劑型。如果施用兩種或更多種劑型，則第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn) 第一經(jīng)口劑型的最大疼痛緩解效果之前施用，或在接受劑型的哺乳動(dòng)物經(jīng)歷第一經(jīng)口劑型 的疼痛緩解效果峰值之前施用。在一些實(shí)施方式中，第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)可觀察的疼痛緩 解效果之前施用。在一些實(shí)施方式中，第二劑型在施用第一劑型后約12小時(shí)至約60天、約24 小時(shí)至約28天、約24小時(shí)至約7天、約24小時(shí)至約14天或約24小時(shí)至約21天施用。
[0074] -些實(shí)施方式包括治療本文列舉的病癥，諸如炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎或復(fù)雜性區(qū)域疼 痛綜合征，其中治療包括向哺乳動(dòng)物施用第一劑型，然后向哺乳動(dòng)物施用第二劑型，其中第 二劑型在實(shí)現(xiàn)第一經(jīng)口劑型的最大疼痛緩解效果之后施用，并且第二經(jīng)口劑型在哺乳動(dòng)物 仍體驗(yàn)到第一經(jīng)口劑型的疼痛緩解時(shí)或可觀察到第一經(jīng)口劑型的疼痛緩解效果時(shí)施用。在 一些實(shí)施方式中，第二劑型在施用第一劑型后約12小時(shí)至約60天、約24小時(shí)至約28天、約24 小時(shí)至約7天、約24小時(shí)至約14天或約24小時(shí)至約21天施用。
[0075] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可經(jīng)口施用以減輕癌癥相關(guān)疼痛，包括與多發(fā)性骨髓 瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的疼痛。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸用于治療并非與癌癥相關(guān)疼 痛的疼痛。例如，唑來膦酸可用于治療與以下不相關(guān)的疼痛:多發(fā)性骨髓瘤、實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移、 惡性高鈣血癥、骨巨細(xì)胞瘤、血癌或白血病或?qū)嶓w瘤或癌癥。在一些實(shí)施方式中，在治療這 些病癥之一時(shí)，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用 率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0076] 除了減輕疼痛之外，經(jīng)口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于治療可包括或可 不包括疼痛成分的疾病或病癥。例如，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽可用于治療上文列出的 任何疼痛病癥或病癥類型，包括不單純減輕這些病癥的疼痛的治療以及以治療病癥而不發(fā) 生疼痛減輕的方式進(jìn)行的治療。除了唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可提供或可不提供的任何疼 痛緩解之外，唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于治療諸如以下疾病或病癥:代謝疾病或病 癥;炎性疾病或病癥，包括與疼痛不相關(guān)的炎性疾病或病癥;癌癥疾病或病癥;神經(jīng)疾病或 病癥等。在一些實(shí)施方式中，在治療這些病癥之一時(shí)，通過施用包含二鈉鹽形式的唑來膦酸 的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二 鈉鹽的摩爾量。
[0077] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于復(fù)雜性區(qū)域疼痛 綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎、中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎(包括強(qiáng)直性脊椎 炎）、急性椎骨粉碎性骨折、纖維性結(jié)構(gòu)不良、SAPHO綜合征、骨質(zhì)疏松癥、暫時(shí)性骨質(zhì)疏松癥 或暫時(shí)性髖骨質(zhì)疏松癥。在一些實(shí)施方式中，在治療這些病癥之一時(shí)，通過施用含有二鈉鹽 形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相 比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0078] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于治療惡性高鈣血 癥、多發(fā)性骨髓瘤、實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移、骨的佩吉特氏病、骨巨細(xì)胞瘤、血癌或白血病或?qū)嶓w瘤或 癌癥。在一些實(shí)施方式中，在治療這些病癥之一時(shí)，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的 劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉 鹽的摩爾量。
[0079] 在一些實(shí)施方式中，諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用于治療耳硬化癥。
[0080] 唑夾滕酸縣有下而TKilH的結(jié)構(gòu)，其也被稱作嘩來勝酸根（zoledronate) 〇
[0081]
[0082]除非另外指明，通過結(jié)構(gòu)、名稱或任何其他方式對(duì)本文中的化合物（例如唑來膦 酸）的任何提及包括可藥用的鹽，例如二鈉鹽;替代固體形式，例如多晶型物、溶劑合物、水 合物等;互變異構(gòu)體;或在如本文所述使用化合物的條件下可迅速轉(zhuǎn)化成本文所述化合物 的任何其他化學(xué)物質(zhì)。
[0083]在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸以包含鹽形式(例如唑來膦酸二價(jià)陰離子鹽）的劑型 施用。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸以包含唑來膦酸二鈉鹽形式的劑型施用。在一些實(shí)施方 式中，唑來膦酸以鈉鹽形式(例如一鈉鹽、二鈉鹽、三鈉鹽等)施用。在一些情況下，使用二鈉 鹽可為有利的。例如，二鈉鹽與二酸形式相比易于溶于水得多。因此，在一些工藝中，二鈉鹽 與二酸形式相比更易于處理。另外，鈉鹽與二酸形式相比可具有更高的生物利用率和/或在 經(jīng)口攝入時(shí)可被更迅速地吸收。
[0084] -些含有唑來膦酸的經(jīng)口劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種例如狗、貓、人等的配 置和唑來膦酸劑量。這樣的劑型可具有按以下量存在的唑來膦酸，該量在該特定哺乳動(dòng)物 物種中導(dǎo)致期望范圍的唑來膦酸血漿濃度曲線下面積(AUC)。例如，經(jīng)口劑型的配置和唑來 膦酸劑量可在向哺乳動(dòng)物施用經(jīng)口劑型后導(dǎo)致以下唑來膦酸AUC:約Ing · hr/mL至約 700ng · hr/mL、約3ng · hr/mL至約30ng · hr/mL、約3ng · hr/mL至約IOng · hr/mL、約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL、約 130ng · hr/mL至約 180ng · hr/mL、約300ng · hr/mL至約 450ng · hr/mL、約300ng · hr/mL至約350ng · hr/mL、約300ng · hr/mL至約310ng · hr/mL、約 340ng · hr/mL至約350ng · hr/mL、約370ng · hr/mL至約420ng · hr/mL、約380ng · hr/mL至 約390ng · hr/mL、約405ng · hr/mL至約415ng · hr/mL、約 140ng · hr/mL至約 160ng · hr/mL、 約 140ng · hr/mL至約 150ng · hr/mL、約 150ng · hr/mL至約 160ng · hr/mL、約 140ng · hr/mL、 142ng · hr/mL、約155ng · hr/mL、約305ng · hr/mL、304ng · hr/mL、約345ng · hr/mL、 343ng · hr/mL、約385ng · hr/mL、384ng · hr/mL、約410ng · hr/mL，或由任何這些值界定范 圍中的任何AUC或任何這些值之間的任何AUC。
[0085] 除非另外指明，否貝IJAUC是指計(jì)算到最后測(cè)得的濃度(AUC(o-t))并外推到無窮大 (AUC(〇- inf))的AUC。
[0086] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可具有按以下量存在的唑來膦酸，該量在向哺乳動(dòng)物施用經(jīng)口劑型后導(dǎo)致約〇.2ng/mL至約 300ng/mL、約0 · 5ng/mL至約5ng/mL、約5ng/mL至約300ng/mL、約5ng/mL至約50ng/mL、約 20ng/mL 至約 50ng/mL、約 30ng/mL 至約 50ng/mL、約 50ng/mL 至約 200ng/mL、約 50ng/mL 至約 150ng/mL、約 80ng/mL至約 120ng/mL、約 90ng/mL 至約 100ng/mL、約 50ng/mL 至約 200ng/mL、約 40ng/mL、約95ng/mL、約97ng/mL的唑來膦酸Cmax，或在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或 介于這些值中的任何值之間的任何C max。
[0087] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得向特定哺乳動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約〇.4hr至約Ihr、約0.5hr或約 0.75hr的唑來膦酸T max，或在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值 之間的任何Tmax。
[0088] 唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率可通過經(jīng)口施用二鈉鹽形式的唑來膦酸而提高。例 如，唑來膦酸的生物利用率與施用二酸形式的唑來膦酸相比可提高至少約10 %、至少約 20%、至少約30%、至少約50%和/或多達(dá)約100%或多達(dá)約200%。
[0089] 由于二鈉鹽提高的生物利用率，劑型可以包含或諸如人的哺乳動(dòng)物可以接受按摩 爾計(jì)比施用二酸形式的唑來膦酸更少的二鈉鹽形式的唑來膦酸。例如，劑型可以包含或哺 乳動(dòng)物可以接受與施用的二酸形式的唑來膦酸的量諸如為實(shí)現(xiàn)相同的唑來膦酸血漿水平 施用的二酸形式的唑來膦酸的摩爾量相比，至少低約10摩爾％、至少低約20摩爾％、至少低 約40摩爾％、至少低約50摩爾％和/或高達(dá)低約90摩爾％或低95摩爾％的二鈉鹽形式。
[0090] 在一些實(shí)施方式中，劑型包含或哺乳動(dòng)物（諸如人)施用按摩爾計(jì)具有約0.8nd至 約1.2nd或約0.9nd至約I. Ind值的量的二鈉鹽形式，其中：
[0091] na= (ba/bd) (na)
[0092] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二鈉鹽形式的生物利用率，并且~是在含有 二酸形式的唑來膦酸的劑型中會(huì)施用的二酸的摩爾數(shù)。例如，如果二酸形式具有〇. 〇 1的生 物利用率(ba)并且二鈉鹽形式具有0.015的生物利用率(bd)，并且劑型通常將含有0.001摩 爾二酸，則nd將為(0.01/0.015)(0.001)摩爾或約0.00067摩爾。在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽 以具有約^的值的量施用。
[0093] 對(duì)于與二酸形式的唑來膦酸相比包含摩爾量降低的唑來膦酸二鈉鹽的經(jīng)口劑型， 在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的生物利用率足夠高，使得如果將該藥物施用 給哺乳動(dòng)物，與施用二酸形式的唑來膦酸時(shí)將存在于哺乳動(dòng)物血液中的量相比，在哺乳動(dòng) 物血液中存在至少一樣多的唑來膦酸。
[0094] 對(duì)于包含二鈉鹽形式的唑來膦酸的經(jīng)口劑型而言，在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形 式以比唑來膦酸為二酸形式時(shí)將存在的摩爾量更低的摩爾量存在;并且二鈉鹽形式的唑來 膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比具有提高的生物利用率，達(dá)到劑型中更低摩爾量的二鈉鹽 并不降低遞送到哺乳動(dòng)物血漿的唑來膦酸的量的程度。
[0095] 在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經(jīng)口劑型在每次施用二 鈉鹽形式的唑來膦酸時(shí)向哺乳動(dòng)物提供約4ng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃 度曲線下面積(AUC)。在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經(jīng)口劑型在 施用該經(jīng)口劑型的哺乳動(dòng)物中提供約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL、約IOOng · h/mL至約 1000 ng · h/mL、約500ng · h/mL至約1000 ng · h/mL或約500ng · h/mL至約700ng · h/mL的挫 來膦酸血漿濃度曲線下面積。該量可適于大約每3至4周施用經(jīng)口劑型。
[0096] 在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經(jīng)口劑型在施用該經(jīng)口 劑型的哺乳動(dòng)物中提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL、約50ng · h/mL至約500ng · h/mL或 約IOOng · h/mL至約200ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。該量可適于每周一次施 用經(jīng)口劑型，或在月內(nèi)施用3至5個(gè)單獨(dú)的劑量。單獨(dú)的劑量可以按定期地間隔給予，在第一 周中給予，或按在該月中提供3至5個(gè)劑量的任何其他計(jì)劃給予。
[0097] 在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經(jīng)口劑型在施用該經(jīng)口 劑型的哺乳動(dòng)物中提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/mL、約IOng · h/mL至約50ng · h/mL或約 IOng · h/mL至約30ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。該量可適于每日施用經(jīng)口劑 型。
[0098] 唑來膦酸的經(jīng)口施用尤其是二鈉鹽形式的唑來膦酸的經(jīng)口施用可導(dǎo)致與諸如靜 脈內(nèi)或皮下的腸胃外施用模式相比更持續(xù)的藥物血漿水平。例如，唑來膦酸在血漿中的量 對(duì)于二鈉鹽的經(jīng)口施用而言在施用后約24小時(shí)或48小時(shí)或更長時(shí)可顯著更高。在一些實(shí)施 方式中，經(jīng)口唑來膦酸具有約1或更高諸如約1至約10、約1至約5、約3至約5或約3至約4的24 小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的經(jīng)口施用劑型具有比靜脈內(nèi)施用 的唑來膦酸更高的，諸如至少1.2倍、至少約2倍、至少約5倍、約1.2倍至約20倍、約2倍至約 15倍、約5倍至約10倍或約8至約15倍的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子或48小時(shí)持續(xù)血漿水平因 子。"持續(xù)血漿水平因子" Pf由以下公式確定：
[0099] Pf=I〇〇〇 (Ct/Cmax)
[0100] 其中(^\是唑來膦酸在施用后的最大血漿濃度，而Ct是唑來膦酸在所關(guān)注的時(shí)間 諸如24小時(shí)的血漿濃度。對(duì)于腸胃外施用而言，(^\可以為約Co,或在剛剛將整個(gè)量的藥物 注射進(jìn)體內(nèi)后的濃度。通過將唑來膦酸血漿濃度用于以上公式中的C t，也可得到其他時(shí)間 諸如48小時(shí)的持續(xù)血漿水平因子。例如，如果唑來膦酸在施用后的最大血漿水平為1000 ng/ mL并且24小時(shí)的唑來膦酸血漿水平為Ing/mL，則24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子為1。
[0101] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有約12至約50、約20至約40、約25 至約30、約30至約35、約35至約40、約33、約30、約35的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子，或在這些 值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何12小時(shí)持續(xù)血漿水平 因子。
[0102] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有約10至約30、約10至約20、約10 至約15、約12至約15或16、約15至約20、約14、約12、約15的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子，或在 這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何24小時(shí)持續(xù)血漿 水平因子。
[0103] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有約6至約20、約8至約15、約9至約 12或13、約8至約10、約11至約13、約9、約13的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子，或在這些值中的任 何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0104] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有約5至約20、約6至約15、約7或8 至約12或13、約8至約10、約11至約13、約8、約12的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子，或在這些值中 的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0105] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種而言具有約4至約20、約5至約10、約5或6 至約10或11、約5至約6、約9至約10、約6、約10的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子，或在這些值中的 任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0106] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得特定哺乳動(dòng)物物種在12小時(shí)時(shí)具有約0.5ng/mL至約5ng/mL、約Ing/mL至約 3ng/mL、約lng/mL至約 2ng/mL、約 2ng/mL至約 3ng/mL、約 3ng/mL至約 4ng/mL、約1·2ng/mL、約 2.6ng/mL、約3.2ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介 于這些值中的任何值之間的任何血漿濃度。
[0107] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得特定哺乳動(dòng)物物種在24小時(shí)時(shí)具有約0.2ng/mL至約2ng/mL、約0.5ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · 5ng/mL 至約 Ing/mL、約Ing/mL 至約 1 · 5ng/mL、約 0 · 5ng/mL、約 1 · Ong/mL、約 1.4ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的 任何值之間的任何血漿濃度。
[0108] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得特定哺乳動(dòng)物物種在36小時(shí)時(shí)具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL、約0.2ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · 2ng/mL至約0 · 5ng/mL、約0 · 5ng/mL至約Ing/mL、約Ing/mL至約1 · 3ng/mL、 約0.3ng/mL、約0.8ng/mL、約I. Ing/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所界定 的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何血衆(zhòng)濃度。
[0109] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得特定哺乳動(dòng)物物種在48小時(shí)時(shí)具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL、約0.2ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · 2ng/mL 至約0 · 5ng/mL、約 0 · 5ng/mL 至約 0 · 9ng/mL、約0 · 9ng/mL 至約 1 · 3ng/ mL、約0.3ng/mL、約0.7ng/mL、約I. Ing/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所 界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何血漿濃度。
[0110] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得特定哺乳動(dòng)物物種在72小時(shí)時(shí)具有約0.2ng/mL至約Ing/mL、約0.2ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · Ing/mL至約0 · 3ng/mL、約0 · 3ng/mL至約0 · 6ng/mL、約0 · 6ng/mL至約 lng/ mL、約0.2ng/mL、約0.5ng/mL、約0.9ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所 界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何血漿濃度。
[0111]含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量的經(jīng)口劑型 可被配置成使得唑來膦酸在特定哺乳動(dòng)物中的消除半衰期為約30小時(shí)至約100小時(shí)、約40 小時(shí)至約60小時(shí)、約40小時(shí)至約50小時(shí)、約50小時(shí)至約60小時(shí)、約42小時(shí)、約51小時(shí)、約59小 時(shí)，或在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何半衰期。 [0112]如本文所用，"消除半衰期"是指通過使用Win-Nonlin進(jìn)行非房室分析得到的表觀 一級(jí)終末血漿消除半衰期。終末血漿消除半衰期是在實(shí)現(xiàn)偽平衡后將血漿濃度降低一半所 需的時(shí)間，而不是將施用劑量消除一半所需的時(shí)間。對(duì)于經(jīng)口施用的藥物而言，終末血漿消 除半衰期可受到藥物吸收以及血漿清除率和分布程度的影響。
[0113] 在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比提供提高 的生物利用率，該提高疊加到由劑型中的任何生物利用率增強(qiáng)劑所提供的任何生物利用率 提高上。在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比提高生物 利用率，該提高大于由劑型中的任何生物利用率增強(qiáng)劑所提供的任何生物利用率的提高。 在一些實(shí)施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸可以以基本上不含生物利用率增強(qiáng)劑的劑型施 用。
[0114] 在一些實(shí)施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型為固體。
[0115] 在一些實(shí)施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型用于治療炎性病癥。
[0116] 在一些實(shí)施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型用于治療關(guān)節(jié)炎。
[0117] 在一些實(shí)施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型用于治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合 征。
[0118] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸為具有水溶性的形式，意指水中溶解度大于1 % (w/ v)、約5% (w/v)至約50% (w/v)、約5%(w/v)至約20%(w/v)、約 10%(w/v)至約 15%(w/v)或 約 12% (w/v)至約 13% (w/v)。
[0119] 二鈉鹽形式的唑來膦酸可以比二酸形式的唑來膦酸更有可壓縮性。這可使得劑型 更易具有期望的硬度。其還可以使得更易提高載藥量，以使得可以給予更小的片劑而實(shí)現(xiàn) 給定的劑量強(qiáng)度。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸(諸如二酸形式的唑來膦酸或二鈉鹽形式的 唑來膦酸）的固體劑型可具有約5kPa至約20kPa或約5kPa至約14kPa的硬度。
[0120] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可與藥物載體組合，藥物載體基于所選施用途徑和例如 Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中所述的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇，該文獻(xiàn)的 公開內(nèi)容據(jù)此以全文引用的方式并入本文?？衫缤ㄟ^化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選 施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐來確定活性成分與載體的相對(duì)比例。
[0121] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可通過可導(dǎo)致（多種)活性劑與患者身體內(nèi)的一個(gè)或多 個(gè)期望作用位點(diǎn)接觸的任何方式來施用。化合物可通過能夠與藥物聯(lián)合使用的任何常規(guī)方 式進(jìn)行施用，作為單獨(dú)的治療劑或者治療劑的組合施用。例如，它們可作為藥物組合物中唯 一的活性劑來施用，或它們可與其他治療活性成分聯(lián)合使用。
[0122] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可以按適于所選施用途徑(如經(jīng)口、經(jīng)直腸或腸胃外）的 多種形式施用給人患者。在這方面，腸胃外施用包括但不限于通過以下途徑進(jìn)行施用：肺 部、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、經(jīng)上皮(包括透皮、舌下和經(jīng)頰）；局部;通過吹 入法的鼻吸入;以及直腸系統(tǒng)性。
[0123] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽的有效量將根據(jù)主治醫(yī)師所知的多種因素而變化，例如 待治療病癥的嚴(yán)重性、施用途徑、配方和劑型、所用雙膦酸鹽化合物的物理特性以及各個(gè)患 者的年齡、體重和應(yīng)答。
[0124] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽在治療性組合物中的量可不同。例如，一些液體組合物 可包含約0.0001 %(w/v)至約 50%(w/v)、約0.01% (w/v)至約 20 %(w/v)、約0.01% 至約 10% (w/v)、約0.001 % (w/v)至約 1 % (w/v)、約0.1 % (w/v)至約0.5% (w/v)、約 1 % (w/v)至 約3%(￥八）、約3%(￥八)至約5%(￥八）、約5%(￥八)至約7%(￥八）、約7%(￥八)至約10% (界八）、約10%(￥八）至約15%(￥八）、約15%(￥八）至約20%(￥八）、約20%(￥八）至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)或約40% (w/v)至約50% (w/v)的挫來膦酸D
[0125] 一些固體組合物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至 少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w) 至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至 約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約 60% (w/w)、約70% (w/w)至約75% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)或約80% (w/w)至約 90% (w/w)的挫來膦酸D
[0126] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約Img至約5mg或8mg的雙膦 酸鹽，并且劑型的總質(zhì)量可低于約9mg、約10mg、約Ilmg或約15mg。
[0127] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約5mg至約IOmg或15mg的雙 膦酸鹽，并且劑型的總質(zhì)量可低于約15mg、約17mg、約21mg或約29mg。
[0128] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約IOmg至約50mg或80mg的 雙膦酸鹽，并且劑型的總質(zhì)量可低于約77mg、約85mg、約IlOmg或約150mg D
[0129] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約IOOmg至約200mg或290mg 的雙膦酸鹽，并且劑型的總質(zhì)量可低于約280mg、約315mg、約360mg、約430mg或約570mgD
[0130] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約200mg至約300mg或430mg 的雙膦酸鹽，并且劑型的總質(zhì)量可低于約430mg、約500mg、約570mg、約640mg或約710mgD
[0131] 可使用任何合適量的唑來膦酸。一些固體或液體經(jīng)口劑型或經(jīng)口劑型單位(本文 中統(tǒng)稱為"經(jīng)口劑型"）可包含約〇 .〇〇5mg至約20mg、約0.1 mg至約10mg、約0.5mg至約10mg、約 0.2mg至約5mg、約Img至約500mg、約Img至約50mg、約Img至約75mg、約IOmg至約250mg、約 IOOmg至約 300mg、約 20mg至約 200mg、約 20mg至約 150mg、約 30mg至約 100mg、約 30mg至約 150mg、約 Img至約 I，000mg、約 IOmg至約50mg、約 IOmg至約300mg、約 IOmg至約 150mg、約 IOmg 至約 100mg、約40mg 至約 150mg、約40mg 至約220mg、約 IOmg 至約600mg、約40mg 至約600mg、約 40mg 至約 2000mg、約40mg至約800mg、約25mg至約800mg、約30mg至約800mg、約 IOmg至約 500mg、約50mg至約 150mg、約50mg、約 100mg、約50mg至約500mg、約 IOOmg至約2000mg、約 300mg至約1500mg、約200mg至約100〇11^、約10〇11^至約50〇11^或約15〇11^的挫來麟酸或在這些 值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何量的唑來膦酸。在一些 實(shí)施方式中，經(jīng)口唑來膦酸可以每天一次、每周一次、每月一次、每兩個(gè)月或三個(gè)月、一年一 次或一年兩次進(jìn)行施用。
[0132] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型可包含約10mg/m2至約20mg/m2、約15mg/m 2至約20mg/ m2、約 18mg/m2、約 80mg/m2至約 150mg/m2、約 90mg/m2至約 150mg/m2、約 I OOmg/m2至約 150mg/m2 的唑來膦酸或在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何 量的唑來膦酸。所有以mg/m2表示的劑量范圍或量均基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)。
[0133] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的日經(jīng)口劑量為約0.005mg至約20mg、約0.1 mg至約 10mg、約0.5mg至約10mg、約0.2mg至約5mg或唑來膦酸在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi) 或介于這些值中的任何值之間的任何量。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的日經(jīng)口劑量小于 約 35mg/m2、小于約 30mg/m2、小于約 25mg/m2、約 lmg/m2 至約 35mg/m2、約 lmg/m2至約 30mg/m2、 約 1 · 5mg/m2 至約 2 5mg/m2、約 1 · 8mg/m2 至約 20mg/m2、約 I Omg/m2 至約 20mg/m2、約 I Omg/m2 至約 30mg/m2、約15mg/m2至約20mg/m2、約18mg/m 2或唑來膦酸在這些值中的任何值所界定的范圍 內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何量。
[0134] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的周經(jīng)口劑量為約Img至約1000 mg、約Img至約 500mg、約 IOmg 至約250mg、約 IOOmg 至約300mg、約 IOmg 至約 IOOmg、約 IOmg 至約 ISOmgjtlOmg 至約100mg、約IOmg至約300mg、約20mg至約150mg或約30mg至約100mg。在一些實(shí)施方式中， 挫來膦酸的周經(jīng)口劑量小于約2 50mg/m2、小于約200mg/m2、小于約17 5mg/m2、約6mg/m2至約 250mg/m2、約 10mg/m2至約 210mg/m2、約 10mg/m2至約 170mg/m2、約4mg/m2至約 140mg/m2、約 100mg/m2至約140mg/m2、約126mg/m 2或唑來膦酸在這些值中的任何值所界定的范圍內(nèi)或介 于這些值中的任何值之間的任何量。周經(jīng)口劑量可以單次劑量給予、周內(nèi)給予一次或周內(nèi) 以2、3、4、5、6或7個(gè)單獨(dú)劑量給予。
[0135] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的月劑量或在一個(gè)月的時(shí)段內(nèi)施用的唑來膦酸的量 為約5000mg或更少、約4000mg或更少、約3000mg或更少、約2000mg或更少、約1000 mg或更少、 約700mg或更少、約600mg或更少、約Img至約4000mg、約Img至約lOOOrng、約IOmg至約lOOOrng、 約50mg至約1000 mg、約IOmg至約600mg、約40mg至約600mg、約50mg至約600mg或約IOOmg至約 600mg、約 40mg 至約 2000mg、約 40mg 至約 800mg、約 50mg 至約 800mg或約 IOOmg 至約 800mg、約 40mg至約1000 mg、約50mg至約1000 mg或約IOOmg至約1000 mg或在這些值中的任何值所界定 的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何月劑量。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的月 經(jīng)口劑量小于約l〇〇〇mg/m 2、小于約800mg/m2、小于約600mg/m2、約10mg/m2至約1000mg/m 2、約 50mg/m2 至約800mg/m2、約70mg/m2 至約700mg/m2、約 100mg/m2 至約700mg/m2、約 100mg/m2 至約 600mg/m2、約 50mg/m2 至約 200mg/m2、約 300mg/m2 至約 600mg/m2、約 450mg/m2 至約 600mg/m2、約 300mg/m2至約 100011^/1112、約40011^/1112至約100011^/1112、約50011^/111 2至約100011^/1112、約40011^/ m2至約700mg/m 2、約500mg/m2至約600mg/m2、約540mg/m2或唑來膦酸在這些值中的任何值所 界定的范圍內(nèi)或介于這些值中的任何值之間的任何量。月劑量可以單次劑量給予或在月內(nèi) 以兩個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)劑量施用。在一些實(shí)施方式中，月劑量以2或3個(gè)周劑量施用。在一些實(shí) 施方式中，月劑量以4或5個(gè)周劑量施用。在一些實(shí)施方式中，月劑量以28至31個(gè)日劑量施 用。在一些實(shí)施方式中，月劑量在月內(nèi)以5至10個(gè)單獨(dú)劑量施用。月劑量可施用僅1個(gè)月或可 重復(fù)施用2個(gè)或更多個(gè)月。
[0136] 在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的六周劑量可為約200mg至約500mg、約300mg至約 450mg或約300mg。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的六周劑量可僅施用一次。在一些實(shí)施方式 中，唑來膦酸的六周劑量可以按六個(gè)每周劑量施用，例如，每一周劑量為約35mg至約80mg或 約50mg至約75mg。
[0137] 可聯(lián)合腸胃外(例如靜脈內(nèi)）施用約0.1 mg至約IOmg的唑來膦酸或其鹽來施用經(jīng)口 唑來膦酸或其二鈉鹽。在一些實(shí)施方式中，聯(lián)合腸胃外(例如靜脈內(nèi)）施用Img唑來膦酸來經(jīng) 口施用約50mg、約IOOmg或約150mg唑來膦酸二鈉鹽。在一些實(shí)施方式中，唑來膦酸的腸胃外 劑量為約〇. 25mg至約25mg、約0.25mg至約IOmg或約0.5mg至約7.5mg。
[0138] 對(duì)于經(jīng)口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽以治療與炎癥、關(guān)節(jié)炎、CRPS或本文列舉 的任何其他病癥相關(guān)的疼痛，如果施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑來膦酸前至少約 1小時(shí)、至少約2小時(shí)、至少約4小時(shí)、至少約6小時(shí)、至少約8小時(shí)、至少約10小時(shí)或至少約12 小時(shí)未進(jìn)食或未喝飲品（吞服經(jīng)口劑型所需的任何水之外的飲品），則可以是有幫助的。如 果施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑來膦酸后至少約30分鐘、至少約1小時(shí)、至少約2 小時(shí)、至少約3小時(shí)或至少約4小時(shí)不進(jìn)食或不喝飲品，則也以能是有幫助的。在一些實(shí)施方 式中，施用唑來膦酸的人在接受包含唑來膦酸的劑型后避免躺下、或保持站立或坐立至少 約30分鐘或約1小時(shí)。在經(jīng)口施用唑來膦酸之前或之后避免進(jìn)食或喝飲品可提高唑來膦酸 的生物利用率。
[0139] 劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率可不同。一些劑型可具有經(jīng)添加以提高生物利 用率的成分。然而，生物利用率提高對(duì)于使經(jīng)口劑型有效而言并非必需。在一些實(shí)施方式 中，劑型基本上不含生物利用率增強(qiáng)劑。在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型可具有約〇.01 %至約 10 %、約0.1 %至約7%、約0.1 %至約5%等的唑來膦酸經(jīng)口生物利用率。在不存在提高生物 利用率的成分或其他方法的情況下，唑來膦酸在經(jīng)口劑型中通常具有低生物利用率。在一 些實(shí)施方式中，唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率未提高或基本上未提高。例如，唑來膦酸的經(jīng)口 生物利用率可為約〇 . 〇 1 %至約5 %、約1.1 %至約4%、約1. 1 %至約3.1 %、約1. 1 %至約 3.5%、約1.5%至約4%、約1.5%至約3.1 %、約1.5%至約3.5%、約2%至約3%、約3%至約 4%、約0.01 %至約4%、約0.1 %至約3%、約0.1 %至約2%、約0.2%至約2%、約0.2%至約 1.5 %、約0.3 %至約1.5 %、約0.3 %至約1 %、約0.1 %至約0.5 %、約0.3 %至約0.5 %、約 0.5%至約1 %、約 0.6%至約0.7%、約 0.7%至約 0.8%、約0.8%至約 0.9%、約0.9%、約1 % 至約1. 1 %、約1.1 %至約1.2 %、約1.2 %至約1.3 %、約1.3 %至約1.4 %、約1.4 %至約 1.5%、約1.5%至約1.6%、約1.6%至約1.8%或約1.8%至約2%。
[0140] -個(gè)實(shí)施方式為包含唑來膦酸的藥物組合物，其中劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利 用率為約0.01%至約10%。
[0141 ] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.01 %至約5%。
[0142] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.1 %至約7 %。
[0143] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.1%至約5%。
[0144] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.1%至約3%。
[0145] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.1%至約2%。
[0146] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.2%至約2%。
[0147] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.2%至約1.5%。
[0148] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.3%至約1.5%。
[0149] 在一些實(shí)施方式中，劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率為約0.3%至約1.0%。 [0 150] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型包含約IOmg至約300mg唑來膦酸，并且每天施用一 次，連續(xù)施用約2天至約15天。此方案可每月重復(fù)一次、每兩個(gè)月重復(fù)一次、每三個(gè)月重復(fù)一 次、每四個(gè)月重復(fù)一次、每五個(gè)月重復(fù)一次、每六個(gè)月重復(fù)一次、每年重復(fù)一次或每兩年重 復(fù)一次。
[0151 ] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型包含約IOmg至約150mg或約IOmg至約IOOmg唑來勝 酸，并且每天施用一次，連續(xù)施用約2天至約15天。此方案可每月重復(fù)一次、每兩個(gè)月重復(fù)一 次、每三個(gè)月重復(fù)一次、每四個(gè)月重復(fù)一次、每五個(gè)月重復(fù)一次、每六個(gè)月重復(fù)一次、每年重 復(fù)一次或每兩年重復(fù)一次。
[0152] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型包含約IOmg至約150mg或約IOmg至約IOOmg唑來勝 酸，并且每天施用一次，連續(xù)施用約5天至約10天。此方案可每月重復(fù)一次、每兩個(gè)月重復(fù)一 次、每三個(gè)月重復(fù)一次、每四個(gè)月重復(fù)一次、每五個(gè)月重復(fù)一次、每六個(gè)月重復(fù)一次、每年重 復(fù)一次或每兩年重復(fù)一次。
[0153] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型包含約40mg至約150mg唑來膦酸，并且每天施用一 次，連續(xù)施用約5天至約10天。此方案可每月重復(fù)一次、每兩個(gè)月重復(fù)一次、每三個(gè)月重復(fù)一 次、每四個(gè)月重復(fù)一次、每五個(gè)月重復(fù)一次、每六個(gè)月重復(fù)一次、每年重復(fù)一次或每兩年重 復(fù)一次。
[0154] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口唑來膦酸可以約IOOmg至約2000mg的一劑施用。在一些實(shí) 施方式中，經(jīng)口唑來膦酸可以約300mg至約1500mg的一劑施用。在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口唑 來膦酸可以約200mg至約1000 mg的一劑施用。唑來膦酸的劑量可以按單個(gè)劑量或分開的劑 量施用。
[0155] 唑來膦酸可例如用惰性稀釋劑或可食用載體來配制以供經(jīng)口施用，或其可包封在 硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓成片劑或直接結(jié)合到飲食中。對(duì)于治療性經(jīng)口施用而言，活性化 合物可結(jié)合賦形劑使用并且以以下形式使用：可吸收片劑、口含片、包衣片、錠劑、膠囊劑、 酏劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、衆(zhòng)劑、懦米紙囊劑(wafer )、貼劑等等。
[0156] 片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等也可包含一種或多種下列組分:粘合劑，例如黃蓍樹 膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀 粉、海藻酸等;潤滑劑，諸如硬脂酸鎂;甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精;或調(diào)味劑，例如薄荷、 冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠囊劑時(shí)，除了上述類型的材料以外，其可包含液體載 體。多種其他材料可以包衣提供，例如可用紫膠、糖或兩者對(duì)片劑、丸劑或膠囊劑進(jìn)行包衣。 酏劑或漿劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì) 羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑(例如櫻桃或柑橘調(diào)味劑）。劑型或藥物組合物中的材料可 有利地為藥學(xué)純的并且以所采用的量基本上無毒性。
[0157] -些組合物或劑型可為液體或可包含分散在液體中的固相。
[0158] 唑來膦酸可配制為供腸胃外或腹膜內(nèi)施用。為游離酸或藥理學(xué)上可接受的鹽的活 性化合物溶液可在適當(dāng)混合有表面活性劑(例如羥丙基纖維素)的水中進(jìn)行制備。分散體還 可具有分散在甘油、液體聚乙二醇和其混合物之內(nèi)或之中的油。在普通儲(chǔ)存和使用條件下， 這些制劑可包含防止微生物生長的防腐劑。
[0159] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型可包含諸如Prosolv的硅化微晶纖維素。例如，約 20%(界1:/\￥1:)至約70%(￥1:/\￥1:)、約10%(￥1:/\￥1:)至約20%(￥1:/\￥1:)、約20%(￥1:/\￥1:)至約40% (界1:/\￥1:)、約25%(￥1:/\￥1:)至約30%(￥1:/\￥1:)、約40%(￥1:/\￥1:)至約50%(￥1:/'\￥1:)或約45%(￥1:/ wt)至約50% (wt/wt)的硅化微晶纖維素可以存在于經(jīng)口劑型或經(jīng)口劑型單位中。
[0160]在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型可包含交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，例如交聚維酮。例 如，約1 % (wt/wt)至約10% (wt/wt)、約1 % (wt/wt)至約5% (wt/wt)或約1 % (wt/wt)至約 3 % (wt/wt)的交聯(lián)聚乙烯基P比略燒酮可以存在于經(jīng)口劑型或經(jīng)口劑型單位中。
[0161 ] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型可包含諸如Aerosi 1的鍛制二氧化硅。例如，約0.1 % (wt/wt)至約10% (wt/wt)、約0· 1 % (wt/wt)至約1 % (wt/wt)或約0 ·4% (wt/wt)至約0 ·6% (wt/wt)鍛制二氧化娃可以存在于經(jīng)口劑型或經(jīng)口劑型單位中。
[0162] 在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口劑型可包含硬脂酸鎂。例如，約0.1 % (wt/wt)至約10% (wt/wt)、約0 · 1 % (wt/wt)至約1 % (wt/wt)或約0 ·4% (wt/wt)至約0 ·6% (wt/wt)硬脂酸儀 可以存在于經(jīng)口劑型或經(jīng)口劑型單位中。
[0163] 包含唑來膦酸或另一雙膦酸鹽的經(jīng)口劑型可并入藥物產(chǎn)品中，該藥物產(chǎn)品包含多 于一個(gè)單位的經(jīng)口劑型。
[0164] 供每日使用的包含經(jīng)口劑型的藥物產(chǎn)品可包含28、29、30或31個(gè)單位的經(jīng)口劑型 以用于月供給。大約6周的日供給可包含40至45個(gè)單位的經(jīng)口劑型。大約3月的日供給可包 含85至95個(gè)單位的經(jīng)口劑型。大約六個(gè)月的日供給可包含170至200個(gè)單位的經(jīng)口劑型。大 約一年的日供給可包含350至380個(gè)單位的經(jīng)口劑型。
[0165] 供每周使用的包含經(jīng)口劑型的藥物產(chǎn)品可包含4或5個(gè)單位的經(jīng)口劑型以用于月 供給。大約2個(gè)月的周供給可包含8或9個(gè)單位的經(jīng)口劑型。大約6周的周供給可包含約6個(gè)單 位的經(jīng)口劑型。大約3個(gè)月的周供給可包含12、13或14個(gè)單位的經(jīng)口劑型。大約六個(gè)月的周 供給可包含22至30個(gè)單位的經(jīng)口劑型。大約一年的周供給可包含45至60個(gè)單位的經(jīng)口劑 型。
[0166] 藥物產(chǎn)品可適于其他給藥方案。例如，藥物產(chǎn)品可包含5至10個(gè)單位的經(jīng)口劑型， 其中每個(gè)單位的經(jīng)口劑型包含約40mg至約150mg唑來膦酸。一些藥物產(chǎn)品可包含1至10個(gè)單 位的經(jīng)口劑型，其中該產(chǎn)品包含約200mg至約2000mg唑來膦酸。對(duì)于這樣的產(chǎn)品，每個(gè)單位 的經(jīng)口劑型可每天服用一次，一個(gè)月內(nèi)持續(xù)1至10天或5至10天，例如在月初。
[0167] -些包含唑來膦酸或其鹽的經(jīng)口劑型可具有腸溶包衣或膜包衣。
[0168] 在下面的實(shí)施例中，唑來膦酸以唑來膦酸二鈉四水合物的二鈉鹽形式進(jìn)行施用。 在測(cè)試組合物中不使用生物利用率增強(qiáng)劑。
[0169] 實(shí)施例1
[0170] 經(jīng)口施用的唑來膦酸在炎性疼痛大鼠模型中的效果
[0171] 方法：
[0172] 使用大鼠完全弗氏佐劑(CFA)模型來檢驗(yàn)經(jīng)口施用的唑來膦酸對(duì)炎性疼痛的效 果。通過在第0天將75yL體積的100 %CFA注射到斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠的左后 爪中來誘發(fā)炎性疼痛，然后在1-3天進(jìn)行評(píng)估。在1-3天，動(dòng)物每天經(jīng)口施用載劑(對(duì)照）、唑 來膦酸18mg/m 2 (或3mg/kg)、唑來膦酸120mg/m2 (或20mg/kg)或唑來膦酸900mg/m2 (或150mg/ kg)。將藥物溶解于蒸餾水中并且每天新鮮制備。動(dòng)物在給藥之前進(jìn)行禁食。在關(guān)于從動(dòng)物 向人外推起始劑量的現(xiàn)行FDA指南下，認(rèn)為以mg/m 2表示的劑量在哺乳動(dòng)物物種間是等效 的。因此，例如，認(rèn)為大鼠中的18mg/m2相當(dāng)于人中的18mg/m 2，而大鼠中的3mg/kg可能不等于 人中的3mg/kg。
[0173] 在CFA注射前第0天以及基線和在1-3天的處理后時(shí)間點(diǎn)獲得經(jīng)載劑和經(jīng)藥物處理 的動(dòng)物中的炎性疼痛（機(jī)械痛覺過敏）的值。使用Randall-Selitto數(shù)字設(shè)備（dRS; IITC 1^&3(^61^68，1〇〇(11&11(1把118,4)來評(píng)估疼痛。將動(dòng)物置于懸吊動(dòng)物的約束懸?guī)е?，?持后肢可用于測(cè)試。通過用放置在第3跖骨和第4跖骨之間的圓頂形尖端向后爪跖面施加不 斷增加的壓力來測(cè)量爪受壓閾值。在大約10秒內(nèi)逐漸施加壓力。從第一次觀察到的發(fā)聲、掙 扎或回縮的防傷害行為(nocifensive behavior)進(jìn)行測(cè)量。使用300g的截止值來防止對(duì)動(dòng) 物的傷害。
[0174] 炎性疼痛的逆轉(zhuǎn)根據(jù)下式來計(jì)算：
[0175] %逆轉(zhuǎn)=(處理后-CFA后基線)/(CFA前基線-CFA后基線)χ100。
[0176] 使用9-10只動(dòng)物為一組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
[0177] 結(jié)果：
[0178] 經(jīng)口施用唑來膦酸與載劑相比顯著提高了炎性疼痛閾值。在圖1示出的各個(gè)時(shí)間 進(jìn)行疼痛閾值測(cè)量。在開始治療后30分鐘的整個(gè)測(cè)量期間，18mg/m 2組的爪受壓閾值高于載 劑組。在第三天，18mg/m2組和900mg/m2組的爪受壓閾值均高于載劑組。觀察到18mg/m 2組和 900mg/m2組的疼痛閾值自基線起分別提高49 %和83 %。
[0179] 經(jīng)口施用的唑來膦酸在18mg/m2劑量下產(chǎn)生29%的炎性疼痛逆轉(zhuǎn)，在900mg/m 2劑量 下產(chǎn)生48%的逆轉(zhuǎn)。此效果量級(jí)相當(dāng)于在類似的炎性疼痛模型中測(cè)試時(shí)市售NSAID的臨床 劑量所獲得的量級(jí)。在現(xiàn)行FDA指南下，成人的參考體表面積為1.62m 2。因此，18mg/m2的日劑 量相當(dāng)于約500-560mg/m2的月劑量或約800-900mg的人劑量。
[0180] 意外的是，這兩個(gè)較高劑量在前兩天給藥時(shí)所導(dǎo)致的閾值比載劑要低。在評(píng)估期 間的所有時(shí)間點(diǎn)，120mg/m2組近似等于或次于載劑。雖然900mg/m 2組在第3天顯示出有效性， 但此結(jié)果伴隨顯著的毒性，使得需要在停止給藥后兩天對(duì)該組的所有動(dòng)物實(shí)施安樂死。
[0181] 實(shí)施例2
[0182] 經(jīng)口施用的唑來膦酸在關(guān)節(jié)炎疼痛大鼠模型中的效果
[0183] 方法：
[0184] 在關(guān)節(jié)炎疼痛的大鼠完全弗氏佐劑(CFA)模型中檢驗(yàn)經(jīng)口施用的唑來膦酸對(duì)關(guān)節(jié) 炎疼痛的效果。在此模型中，將75yL體積的100 %完全弗氏佐劑(CFA)注射到左后爪中，然后 利用10-14天的時(shí)間發(fā)展出關(guān)節(jié)炎疼痛。在CFA注射后的前三天，動(dòng)物經(jīng)口施用分成三個(gè)相 同日劑量的載劑(對(duì)照）、唑來膦酸54mg/m 2(或9mg/kg)或唑來膦酸360mg/m2(或60mg/kg)。將 藥物溶解于蒸餾水中并且每天新鮮制備。動(dòng)物在給藥之前進(jìn)行禁食。
[0185] 在CFA注射后第 14天使用Randall-SelUto數(shù)字設(shè)備（dRS; IITC Life Sciences, Woodland Hills，CA)來評(píng)估經(jīng)載劑和經(jīng)藥物處理的動(dòng)物中的關(guān)節(jié)炎疼痛(機(jī)械痛覺過敏）。 將動(dòng)物置于懸吊動(dòng)物的約束懸?guī)е?，保持后肢可用于測(cè)試。通過用放置在第3跖骨和第4跖 骨之間的圓頂形尖端向后爪跖面施加不斷增加的壓力來測(cè)量爪受壓閾值。在大約10秒內(nèi)逐 漸施加壓力。從第一次觀察到的發(fā)聲、掙扎或回縮的防傷害行為進(jìn)行測(cè)量。使用300g的截止 值來防止對(duì)動(dòng)物的傷害。
[0186] 同側(cè)(注射CFA的）爪中關(guān)節(jié)炎疼痛的逆轉(zhuǎn)根據(jù)下式來計(jì)算：
[0187] %逆轉(zhuǎn)=(同側(cè)藥物閾值-同側(cè)載劑閾值)/(對(duì)側(cè)載劑閾值-同側(cè)載劑閾值）X 100。
[0188] 使用7-10只動(dòng)物為一組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
[0189] 結(jié)果：
[0190]經(jīng)口施用唑來膦酸與載劑相比顯著提高了關(guān)節(jié)炎疼痛閾值。如圖2A和2B中所示， 經(jīng)口施用的唑來膦酸產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎疼痛的劑量依賴性逆轉(zhuǎn)。在54mg/m2組中觀察到33 %的逆 轉(zhuǎn)，在360mg/m2組中觀察到54%的逆轉(zhuǎn)。在現(xiàn)行Π )Α指南下，成人的參考體表面積為1.62m2。 因此，大鼠中的54mg/m2相當(dāng)于默示的約87mg的人劑量，大鼠中的360mg/m 2相當(dāng)于默示的約 583mg的人劑量。
[0191 ]實(shí)施例3.用經(jīng)口施用的唑來膦酸來治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征
[0192] 在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)的大鼠脛骨骨折模型中檢驗(yàn)經(jīng)經(jīng)口施用的唑來 膦酸的效果。通過使動(dòng)物的右脛骨遠(yuǎn)端發(fā)生骨折并將骨折后爪注型4周來誘發(fā)大鼠中的 CRPS，如Guo TZ等人在(Pain. 2004; 108 :95-107)中所述。已證實(shí)此動(dòng)物模型可再現(xiàn)在人 CRPS患者中觀察到的刺激創(chuàng)傷、自然病史、病征、癥狀和病理改變（Kingery WS等人， Pain.2003;104:75-84)。
[0193] 從骨折和注型當(dāng)天開始，動(dòng)物以18mg/m2/天(3mg/kg/天）的劑量經(jīng)口施用載劑(對(duì) 照)或唑來膦酸，持續(xù)28天。將藥物溶解于蒸餾水中并通過管飼法施用。在給藥前4小時(shí)和給 藥后2小時(shí)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行禁食。在28天周期結(jié)束時(shí)，移除注型件，在第二天測(cè)試大鼠的后爪疼 痛、浮腫和發(fā)熱。
[0194] 疼痛評(píng)估
[0195] 通過測(cè)量痛覺過敏和荷重來評(píng)估疼痛。
[0196] 為測(cè)量痛覺過敏，使用了上下馮·弗雷測(cè)試范例（up-down von Frey testing paradigm)。將大鼠置于具有絲網(wǎng)底部的透明塑料圓筒(直徑為20cm)中并使其適應(yīng)15分鐘。 使用八根硬度范圍為〇.41g至15. Hg的馮?弗雷毛發(fā)中的一根對(duì)爪進(jìn)行測(cè)試。緊靠在后爪 跖皮膚的大致中底處施加馮?弗雷毛發(fā)，注意避免隆起足墊。推擠毛須直至其略微彎曲，然 后使其在所述位置處輕晃6秒。以數(shù)秒的間隔提供刺激。毛須導(dǎo)致后爪回縮被認(rèn)為是陽性響 應(yīng)。初始毛須呈遞為2. lg，并且根據(jù)Dixon的上下方法呈遞毛須以產(chǎn)生六個(gè)緊鄰50%閾值的 響應(yīng)。以數(shù)秒的間隔提供刺激。
[0197] 使用雙足平衡測(cè)痛設(shè)備（incapacitance device)(IITC Inc.Life Science, W〇〇dland，CA，USA)來測(cè)量后爪荷重，一種疼痛的體位效果。將大鼠手動(dòng)保持在設(shè)備上方的 垂直位置處，其中后爪?？吭趩为?dú)的金屬刻度板上，大鼠全身的重量靠后爪支承。每次測(cè)量 的持續(xù)時(shí)間為6秒，以60秒間隔進(jìn)行10次連續(xù)測(cè)量。對(duì)八次讀數(shù)(除去最高讀數(shù)和最低讀數(shù)） 進(jìn)行平均以計(jì)算兩側(cè)后爪荷重值。根據(jù)右后爪(骨折)和左后爪荷重值之間的比率（（2R/(R+ L)) X 100%)來分析荷重?cái)?shù)據(jù)。
[0198] 浮腫評(píng)估
[0199] 使用激光傳感器技術(shù)來測(cè)定后爪的背腹厚度。在基線測(cè)試前，在兩側(cè)后爪的第三 跖骨中點(diǎn)上方的背側(cè)皮膚上紋刻2至3mm的斑痕。對(duì)于激光測(cè)量，將每只大鼠用異氟烷進(jìn)行 簡單麻醉并且垂直固定，使得后爪?？吭诩す馄飨路降墓ぷ髋_(tái)面上。向踝關(guān)節(jié)頂部施加小 金屬棒來將爪輕輕平坦保持在工作臺(tái)上。采用配備距離測(cè)量傳感器的激光器通過光學(xué)三角 測(cè)量來測(cè)定距離工作臺(tái)面和距離后爪紋刻部位頂面的距離，使用差值來計(jì)算背腹爪厚度。 用于這些實(shí)驗(yàn)中的測(cè)量傳感器裝置(4381Precicura，Limab ,Goteborg，Sweden)的測(cè)量范圍 為200mm，分辨率為0.01mm。
[0200] 后爪溫度測(cè)量
[0201] 使用施加至爪皮膚的細(xì)絲熱電偶(Omega，Stanf ord，CT，USA)來測(cè)量后爪溫度。每 個(gè)后爪測(cè)試六個(gè)部位。對(duì)每個(gè)后爪的六個(gè)測(cè)量值進(jìn)行平均得到平均溫度。
[0202] 莖里
[0203] 如圖3中所示，與經(jīng)載劑處理的動(dòng)物相比，用經(jīng)口施用的唑來膦酸進(jìn)行處理逆轉(zhuǎn)了 疼痛、恢復(fù)荷重和防止浮腫。
[0204]如圖4中所示，相對(duì)于經(jīng)載劑處理的動(dòng)物的對(duì)側(cè)(正常)后爪，右(骨折）后爪的馮· 弗雷疼痛閾值降低72%。與載劑處理相比，唑來膦酸鹽治療將骨折誘發(fā)的疼痛逆轉(zhuǎn)77%。 [0205] 如圖5中所示，與經(jīng)唑來膦酸處理的組相比，經(jīng)載劑處理的組中的荷重降低、體位 疼痛效果顯著較高。骨折后肢上的荷重在經(jīng)載劑處理的組中降至正常值的55%。與載劑處 理比，唑來膦酸鹽處理顯著恢復(fù)了后肢荷重(正常值的86% )。
[0206]如圖6中所示，與經(jīng)唑來膦酸處理的組相比，后爪厚度的預(yù)期增加在經(jīng)載劑處理的 組中更大，反映出浮腫的發(fā)展。相對(duì)于載劑處理，唑來膦酸鹽處理將后爪浮腫降低60%。
[0207]相對(duì)于載劑處理，唑來膦酸將后爪發(fā)熱降低5%。
[0208]上述實(shí)驗(yàn)的日劑量為18mg/m2/天。在現(xiàn)行FDA指南下，成人的參考體表面積為 1.62m2。因此，18mg/m2的日劑量相當(dāng)于約500-560mg/m2的月劑量或約800-900mg的人劑量。 [0209] 實(shí)施例6唑來膦酸二鈉鹽的溶解度
[0210] 測(cè)定唑來膦酸和唑來膦酸二鈉四水合物的水溶性。向燒杯中量取一克測(cè)試化合 物。然后將軟化水(pH 5.5)以少量遞增的方式添加到測(cè)試化合物中，并向混合物施加超聲 處理。持續(xù)此工序直至實(shí)現(xiàn)完全溶解。當(dāng)出現(xiàn)無可見物質(zhì)的澄清溶液時(shí)，則確定已達(dá)到完全 溶解。使用達(dá)到完全溶解所需水的體積來計(jì)算以g/l〇〇mL計(jì)的溶解度值。對(duì)每種化合物都進(jìn) 行此工序。
[0211] 結(jié)果
[0212] 如圖7中所示，唑來膦酸二鈉四水合物的水溶性為唑來膦酸的約50倍。與唑來膦酸 的僅0.25g/100mL相比，唑來膦酸二鈉四水合物的溶解度為12.5g/100mL。
[0213] 實(shí)施例7經(jīng)口施用的唑來膦酸和唑來膦酸二鈉的生物利用率
[0214] 制造含有純唑來膦酸或唑來膦酸二鈉鹽(唑來磷酸二鈉四水合物)的片劑。兩種類 型的片劑每片含有50mg唑來膦酸當(dāng)量。將相同的賦形劑用于兩種類型的片劑，對(duì)量進(jìn)行調(diào) 整以考慮酸與二鈉鹽之間的分子量差異。
[0215] 使比格犬經(jīng)口施用唑來膦酸二鈉(第1組)或純唑來膦酸(第2組)形式的含150mg唑 來膦酸當(dāng)量的片劑。每只動(dòng)物給予三片50mg等同的片劑（總共150mg)，三片一起施用。在將 片劑置于動(dòng)物舌頭背面上之前，將動(dòng)物口腔用水潤濕。動(dòng)物在給藥前后禁食。動(dòng)物為6至9個(gè) 月大，在給藥當(dāng)天體重為6至10kg。每組三只狗。
[0216] 通過在給藥后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)靜脈穿刺頸靜脈而從每只動(dòng)物采集連續(xù)血樣，以測(cè)量 唑來膦酸血漿濃度。將血樣采集到含有K2EDTA作為抗凝劑的冷卻管中。然后以約3000rpm在 +4°C將樣品離心10分鐘以進(jìn)行血漿衍生化。使用LC/MS/MS方法測(cè)量唑來膦酸血漿濃度。
[0217]
[0218] 每組狗的唑來膦酸平均血漿濃度在表1中匯總并在圖8中示出。在進(jìn)行測(cè)量的整個(gè) 48小時(shí)中，觀測(cè)到了可檢測(cè)的唑來膦酸血漿水平。
[0219] 表 1
[0220]比格犬中的唑來膦酸血漿濃度
[0222] 唑來膦酸二鈉產(chǎn)生了比純唑來膦酸顯著更高的唑來膦酸血漿水平，表明鹽形式的 經(jīng)口吸收提高。使用峰值血漿濃度(Cmax)度量時(shí)，二鈉鹽與純唑來膦酸相比導(dǎo)致了 119%的 實(shí)際生物利用率增加和74%的經(jīng)體重調(diào)整的生物利用率增加。使用血漿濃度曲線下面積 (AUCVinf)度量時(shí)，分別按實(shí)際的和經(jīng)體重調(diào)整的計(jì)，二鈉鹽的生物利用率比純唑來膦酸高 84%和46%。二鈉鹽的平均AUCo-~為4073ng · h/mL，而二酸的平均AUCo-~為2217ng · h/mL。 據(jù)發(fā)現(xiàn)，AUC〇-inf與劑量成比例。因此，對(duì)于與進(jìn)行試驗(yàn)的那些相似的比格犬而言，預(yù)計(jì)約3mg 至約4mg的二鈉鹽將導(dǎo)致約IOOng · h/mL的AUCo-并且預(yù)計(jì)約7mg至約8mg的二鈉鹽將導(dǎo)致 約 200ng · h/mL的AUCo-
[0223] 接受150mg酸當(dāng)量的二鈉鹽的狗的消除半衰期為20.5 ± 5.2hr。
[0224] 實(shí)施例8
[0225] 通過將游離酸或二鈉鹽形式的唑來膦酸與相同的賦形劑共混而制備片劑。對(duì)于具 有更大量的活性劑的劑型而言，賦形劑的量成比例降低以保持片劑的重量為約l〇〇mg。共混 后，將成分以不同的壓力壓縮，然后包薄膜衣。然后使用Dr.Schleuniger Pharmatron 8M片 劑硬度儀測(cè)試所得片劑的硬度。結(jié)果在表2和圖9中示出。
[0226]表 2
[0229] 特別考慮到了以下實(shí)施方式：
[0230] 實(shí)施方式1. 一種減輕炎性疼痛的方法，其包括將包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型施用給 有此需要的哺乳動(dòng)物，其中哺乳動(dòng)物接受的唑來膦酸月總劑量基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì) 為約800mg/m 2或更少。
[0231] 實(shí)施方式2.實(shí)施方式1的方法，其中哺乳動(dòng)物為人，其接受的唑來膦酸月總劑量為 約 30mg/m2 至約 700mg/m2。
[0232] 實(shí)施方式3.實(shí)施方式2的方法，其中月總劑量以4或5個(gè)周劑量施用。
[0233]實(shí)施方式4.實(shí)施方式2的方法，其中月總劑量以28至31個(gè)日劑量施用。
[0234] 實(shí)施方式5.實(shí)施方式2的方法，其中月總劑量在月內(nèi)以5至10個(gè)單獨(dú)劑量施用。
[0235] 實(shí)施方式6.實(shí)施方式1的方法，其中哺乳動(dòng)物為人，其接受的唑來膦酸周總劑量為 約 IOmg 至約 300mg。
[0236] 實(shí)施方式7.實(shí)施方式6的方法，其中周總劑量為單次劑量，每周施用一次。
[0237] 實(shí)施方式8.實(shí)施方式6的方法，其中周總劑量在周內(nèi)以2至7個(gè)單獨(dú)劑量施用。
[0238] 實(shí)施方式9.實(shí)施方式1的方法，其中哺乳動(dòng)物為人，其接受的唑來膦酸周總劑量為 約 IOmg 至約 150mg。
[0239] 實(shí)施方式10.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的方法，其中哺乳動(dòng)物在施用劑型后體驗(yàn)到 顯著的疼痛減輕超過3小時(shí)。
[0240] 實(shí)施方式11.實(shí)施方式10的方法，其中哺乳動(dòng)物在施用劑型后的約3小時(shí)至約24小 時(shí)的時(shí)間的至少一部分期間體驗(yàn)到顯著的疼痛減輕。
[0241] 實(shí)施方式12.實(shí)施方式10的方法，其中哺乳動(dòng)物在施用劑型后的約3小時(shí)至約3周 的時(shí)間的至少一部分期間體驗(yàn)到顯著的疼痛減輕。
[0242] 實(shí)施方式13.-種減輕炎性疼痛的方法，其包括將包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型施用 給有此需要的哺乳動(dòng)物，其中經(jīng)口劑型包含基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)約l〇mg/m 2至約 20mg/m2的唑來膦酸。
[0243] 實(shí)施方式14.實(shí)施方式13的方法，其中經(jīng)口劑型包含基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì) 約15mg/m2至約20mg/m 2的唑來勝酸。
[0244] 實(shí)施方式15.-種減輕炎性疼痛的方法，其包括每月將基于哺乳動(dòng)物的體表面積 計(jì)約300mg/m2至約600mg/m 2的唑來膦酸經(jīng)口施用給有此需要的哺乳動(dòng)物。
[0245] 實(shí)施方式16.實(shí)施方式15的方法，其包括每月將基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)約 450mg/m2至約600mg/m 2的唑來膦酸經(jīng)口施用給哺乳動(dòng)物。
[0246] 實(shí)施方式17.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的方法，其中哺乳動(dòng)物未患有骨轉(zhuǎn)移。
[0247] 實(shí)施方式18.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的方法，其中哺乳動(dòng)物未患有癌癥。
[0248] 實(shí)施方式19.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的方法，其中唑來膦酸以唑來膦酸二價(jià)陰離 子鹽施用。
[0249] 實(shí)施方式20.-種減輕與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的方法，其包括將包含唑來膦酸的經(jīng) 口劑型施用給有此需要的人。
[0250]實(shí)施方式21.實(shí)施方式20的方法，其中人接受的唑來膦酸月總劑量為約40mg至約 2000mg〇
[0251 ]實(shí)施方式22.實(shí)施方式21的方法，其中月總劑量以4或5個(gè)周劑量施用。
[0252] 實(shí)施方式23.實(shí)施方式21的方法，其中月總劑量以28至31個(gè)日劑量施用。
[0253] 實(shí)施方式24.實(shí)施方式21的方法，其中月總劑量在月內(nèi)以5至10個(gè)單獨(dú)劑量施用。
[0254] 實(shí)施方式25.實(shí)施方式20的方法，其中人接受的唑來膦酸周總劑量為約IOOmg至約 300mg〇
[0255] 實(shí)施方式26.實(shí)施方式25的方法，其中周總劑量為單次劑量，每周施用一次。
[0256] 實(shí)施方式27.實(shí)施方式25的方法，其中周總劑量在周內(nèi)以2至7個(gè)單獨(dú)劑量施用。
[0257] 實(shí)施方式28.實(shí)施方式20的方法，其中人接受的唑來膦酸周總劑量為約IOmg至約 IOOmg0
[0258] 實(shí)施方式29.實(shí)施方式20至28中任意項(xiàng)的方法，其中人在施用劑型后體驗(yàn)到顯著 的疼痛減輕超過3小時(shí)。
[0259] 實(shí)施方式30.實(shí)施方式29的方法，其中人在施用劑型后的約3小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí) 間的至少一部分期間體驗(yàn)到顯著的疼痛減輕。
[0260]實(shí)施方式31.實(shí)施方式29的方法，其中人在施用劑型后的約3小時(shí)至約3周的時(shí)間 的至少一部分期間體驗(yàn)到顯著的疼痛減輕。
[0261] 實(shí)施方式32.實(shí)施方式20至31中任意項(xiàng)的方法，其中劑型包含基于人的體表面積 計(jì)約I 〇mg/m2至約20mg/m2的唑來膦酸。
[0262] 實(shí)施方式33.實(shí)施方式32的方法，其中劑型包含基于人的體表面積計(jì)約15mg/m2至 約20mg/m2的唑來膦酸。
[0263] 實(shí)施方式34.實(shí)施方式20至33中任意項(xiàng)的方法，其中每月經(jīng)經(jīng)口施用基于人的體 表面積計(jì)約50mg/m2至約200mg/m 2的唑來膦酸。
[0264] 實(shí)施方式35.實(shí)施方式20至31中任意項(xiàng)的方法，其中劑型包含基于人的體表面積 計(jì)約8 Omg/m2至約15 Omg/m2的唑來膦酸。
[0265] 實(shí)施方式36.實(shí)施方式35的方法，其中每月經(jīng)經(jīng)口施用基于人的體表面積計(jì)約 3 O Omg/m2至約IO O Omg/m2的唑來勝酸。
[0266] 實(shí)施方式37.實(shí)施方式20至36中任意項(xiàng)的方法，其中人未患有骨轉(zhuǎn)移。
[0267] 實(shí)施方式38.實(shí)施方式20至37中任意項(xiàng)的方法，其中人未患有癌癥。
[0268] 實(shí)施方式39.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的方法，其中唑來膦酸為二鈉鹽形式。
[0269] 實(shí)施方式40 . -種包含唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中劑型中唑來膦酸的經(jīng)口生物利 用率為約〇.〇1 %至約4%。
[0270] 實(shí)施方式41.實(shí)施方式40的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型包含約IOmg至約300mg唑來膦 酸。
[0271] 實(shí)施方式42.實(shí)施方式40的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型包含約IOmg至約50mg唑來膦 酸。
[0272] 實(shí)施方式43.實(shí)施方式40至42中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中劑型中唑來膦酸的經(jīng)口 生物利用率為約〇. 1 %至約2 %。
[0273] 實(shí)施方式44. 一種藥物產(chǎn)品，其包含多于一個(gè)單位的實(shí)施方式40的經(jīng)口劑型。
[0274] 實(shí)施方式45.實(shí)施方式44的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)單位的經(jīng)口劑型包含約Img至約 50mg唑來膦酸。
[0275] 實(shí)施方式46.實(shí)施方式45的藥物產(chǎn)品，其包含28、29、30或31個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以 在約1個(gè)月內(nèi)施用總共約28mg至約1600mg唑來膦酸。
[0276] 實(shí)施方式47.實(shí)施方式45的藥物產(chǎn)品，其包含85至95個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約3 個(gè)月內(nèi)施用總共約85mg至約4800mg唑來膦酸。
[0277] 實(shí)施方式48.實(shí)施方式45的藥物產(chǎn)品，其包含170至200個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約 6個(gè)月內(nèi)施用總共約170mg至約10 ,OOOmg唑來膦酸。
[0278] 實(shí)施方式49.實(shí)施方式45的藥物產(chǎn)品，其包含350至380個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約 1年內(nèi)施用總共約350mg至約19 ,OOOmg唑來膦酸。
[0279] 實(shí)施方式50.實(shí)施方式44的藥物產(chǎn)品，其中每個(gè)單位的經(jīng)口劑型包含約IOmg至約 300mg〇
[0280] 實(shí)施方式51.實(shí)施方式50的藥物產(chǎn)品，其包含4或5個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約1個(gè) 月的時(shí)段內(nèi)施用總共約40mg至約1500mg挫來膦酸D
[0281] 實(shí)施方式52.實(shí)施方式50的藥物產(chǎn)品，其包含8或9個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約2個(gè) 月內(nèi)施用總共約80mg至約2700mg挫來膦酸D
[0282] 實(shí)施方式53.實(shí)施方式50的藥物產(chǎn)品，其包含12、13或14個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在 約3個(gè)月內(nèi)施用總共約120mg至約4200mg挫來膦酸D
[0283] 實(shí)施方式54.實(shí)施方式50的藥物產(chǎn)品，其包含22至30個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約6 個(gè)月內(nèi)施用總共約MOmg至約9000mg挫來膦酸D
[0284] 實(shí)施方式55.實(shí)施方式50的藥物產(chǎn)品，其包含45至60個(gè)單位的經(jīng)口劑型，以在約I 年內(nèi)施用總共約450mg至約18000mg唑來膦酸。
[0285] 實(shí)施方式56.實(shí)施方式44的藥物產(chǎn)品，其包含1至10個(gè)單位的經(jīng)口劑型，其中產(chǎn)品 包含約200mg至約2000mg唑來膦酸。
[0286] 實(shí)施方式57.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸為鈉鹽形式。
[0287] 實(shí)施方式58.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸是水溶性大于1% (w/v)的形式。
[0288] 實(shí)施方式59.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸為水溶性為約5 % (w/v)至約50% (w/v)的形式。
[0289] 實(shí)施方式60. -種經(jīng)口劑型，其包含唑來膦酸的和賦形劑，其中唑來膦酸為水溶性 大于1 % (w/v)的形式。
[0290] 實(shí)施方式61.實(shí)施方式60的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸為水溶性為約5%(w/v)至約 50% (w/v)的形式。
[0291] 實(shí)施方式62.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將包含唑來膦酸的 經(jīng)口劑型施用給有此需要的哺乳動(dòng)物。
[0292]實(shí)施方式63.實(shí)施方式62的方法，其中哺乳動(dòng)物為人，其在一個(gè)月或更少的時(shí)段內(nèi) 接受的唑來膦酸量為約3 Omg/m2至約7 0 Omg/m2。
[0293]實(shí)施方式64.實(shí)施方式63的方法，其中在一個(gè)月或更少的時(shí)段內(nèi)施用4或5個(gè)周劑 量。
[0294] 實(shí)施方式65.實(shí)施方式63的方法，其中在一個(gè)月或更少的時(shí)段內(nèi)施用28至31個(gè)日 劑量。
[0295] 實(shí)施方式66.實(shí)施方式63的方法，其中在一個(gè)月或更少的時(shí)段期間施用5至10個(gè)單 獨(dú)劑量。
[0296] 實(shí)施方式67.實(shí)施方式63的方法，其中在僅一個(gè)月期間施用約30mg/m2至約700mg/ m2的唑來膦酸。
[0297] 實(shí)施方式68.實(shí)施方式63的方法，其中在一個(gè)月或更少的時(shí)段內(nèi)施用約30mg/m2至 約700mg/m 2的唑來膦酸，持續(xù)連續(xù)的2個(gè)月或更多個(gè)月。
[0298] 實(shí)施方式69.實(shí)施方式62的方法，其中哺乳動(dòng)物每天接受約10mg/m2至約30mg/m2的 唑來膦酸。
[0299]實(shí)施方式70.實(shí)施方式62的方法，其中哺乳動(dòng)物為人，其接受的唑來膦酸周總劑量 為約IOmg至約300mg。
[0300]實(shí)施方式71.實(shí)施方式70的方法，其中周總劑量為單次劑量，每周施用一次。
[0301 ]實(shí)施方式72.實(shí)施方式70的方法，其中周總劑量在周內(nèi)以2至7個(gè)單獨(dú)劑量施用。 [0302]實(shí)施方式73.實(shí)施方式62至72中任意項(xiàng)的方法，其中復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征為復(fù) 雜性區(qū)域疼痛綜合征I型。
[0303]實(shí)施方式74.實(shí)施方式62至72中任意項(xiàng)的方法，其中復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征為復(fù) 雜性區(qū)域疼痛綜合征II型。
[0304]實(shí)施方式75.根據(jù)任意前述實(shí)施方式的方法，其中唑來膦酸為鹽形式。
[0305]實(shí)施方式76.實(shí)施方式62至75中任意項(xiàng)的方法，其中劑型包含基于哺乳動(dòng)物的體 表面積計(jì)約I 〇mg/m2至約20mg/m2的唑來膦酸。
[0306] 實(shí)施方式77.實(shí)施方式76的方法，其中劑型包含基于哺乳動(dòng)物的體表面積計(jì)約 15mg/m2至約20mg/m 2的唑來勝酸。
[0307] 實(shí)施方式78.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將帕米膦酸施用給 有此需要的人。
[0308] 實(shí)施方式79.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將奈立膦酸施用給 有此需要的人。
[0309] 實(shí)施方式80.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將奧帕膦酸施用給 有此需要的人。
[0310] 實(shí)施方式81.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將阿侖磷酸施用給 有此需要的人。
[0311]實(shí)施方式82.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將英卡膦酸施用給 有此需要的人。
[0312] 實(shí)施方式83.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將伊班膦酸施用給 有此需要的人。
[0313] 實(shí)施方式84.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將利塞膦酸施用給 有此需要的人。
[0314] 實(shí)施方式85.-種治療疼痛的方法，其包括將帕米膦酸施用給有此需要的人。
[0315] 實(shí)施方式86.-種治療疼痛的方法，其包括將奈立膦酸施用給有此需要的人。
[0316] 實(shí)施方式87.-種治療疼痛的方法，其包括將奧帕膦酸施用給有此需要的人。
[0317]實(shí)施方式88.-種治療疼痛的方法，其包括將阿侖磷酸施用給有此需要的人。
[0318]實(shí)施方式89.-種治療疼痛的方法，其包括將英卡膦酸施用給有此需要的人。
[0319]實(shí)施方式90.-種治療疼痛的方法，其包括將伊班膦酸施用給有此需要的人。
[0320] 實(shí)施方式91. 一種治療疼痛的方法，其包括將利塞膦酸施用給有此需要的人。
[0321] 實(shí)施方式92.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將帕米膦酸施用給有此需要的 人。
[0322] 實(shí)施方式93.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將奈立膦酸施用給有此需要的 人。
[0323] 實(shí)施方式94. 一種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將奧帕膦酸施用給有此需要的 人。
[0324] 實(shí)施方式95.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將阿侖磷酸施用給有此需要的 人。
[0325] 實(shí)施方式96.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將英卡膦酸施用給有此需要的 人。
[0326] 實(shí)施方式97.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將伊班膦酸施用給有此需要的 人。
[0327] 實(shí)施方式98.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將利塞膦酸施用給有此需要的 人。
[0328] 實(shí)施方式99. 一種治療炎性疼痛的方法，其包括將帕米膦酸施用給有此需要的人。
[0329] 實(shí)施方式100.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將奈立膦酸施用給有此需要的 人。
[0330] 實(shí)施方式101.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將奧帕膦酸施用給有此需要的 人。
[0331] 實(shí)施方式102.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將阿侖磷酸施用給有此需要的 人。
[0332] 實(shí)施方式103.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將英卡膦酸施用給有此需要的 人。
[0333] 實(shí)施方式104.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將伊班膦酸施用給有此需要的 人。
[0334] 實(shí)施方式105.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將利塞膦酸施用給有此需要的 人。
[0335] 實(shí)施方式106.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將依替膦酸施用給 有此需要的人。
[0336] 實(shí)施方式107.-種治療疼痛的方法，其包括將依替膦酸施用給有此需要的人。
[0337] 實(shí)施方式108.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將依替膦酸施用給有此需要的 人。
[0338] 實(shí)施方式109.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將依替膦酸施用給有此需要的 人。
[0339] 實(shí)施方式110.-種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將氯膦酸施用給有 此需要的人。
[0340]實(shí)施方式111. 一種治療疼痛的方法，其包括將氯膦酸施用給有此需要的人。
[0341] 實(shí)施方式112.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將氯膦酸施用給有此需要的 人。
[0342] 實(shí)施方式113.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將氯膦酸施用給有此需要的人。
[0343] 實(shí)施方式114. 一種治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將替魯膦酸施用給 有此需要的人。
[0344] 實(shí)施方式115. -種治療疼痛的方法，其包括將替魯膦酸施用給有此需要的人。
[0345] 實(shí)施方式116.-種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括將替魯膦酸施用給有此需要的 人。
[0346] 實(shí)施方式117.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將替魯膦酸施用給有此需要的 人。
[0347] 實(shí)施方式118.實(shí)施方式78至117中任意項(xiàng)的方法，其中活性化合物經(jīng)口施用。
[0348] 實(shí)施方式119.實(shí)施方式78至117中任意項(xiàng)的方法，其中活性化合物經(jīng)腸胃外施用。
[0349] 實(shí)施方式120. -種提高唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率的方法，其包括經(jīng)口施用含有 二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型。
[0350] 實(shí)施方式121.實(shí)施方式120的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑 來膦酸相比提供生物利用率的提高，其與由劑型中的任何生物利用率提高劑所提供的任何 生物利用率提高疊加。
[0351] 實(shí)施方式122.實(shí)施方式120的方法，其中劑型基本上不含生物利用率提高劑。
[0352] 實(shí)施方式123.實(shí)施方式120的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量施用給 哺乳動(dòng)物，該量在每次施用二鈉鹽形式的唑來膦酸時(shí)向哺乳動(dòng)物提供約4ng · h/mL至約 2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0353] 實(shí)施方式124.實(shí)施方式123的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量以約3至 約4周的間隔施用，該量在每次施用二鈉鹽形式的唑來膦酸時(shí)向哺乳動(dòng)物提供約IOOng · h/ mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0354] 實(shí)施方式125.實(shí)施方式123的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每周一 次施用或在月內(nèi)3至5次施用，該量在每次施用二鈉鹽形式的唑來膦酸時(shí)向哺乳動(dòng)物提供約 20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0355] 實(shí)施方式126.實(shí)施方式123的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每日施 用，該量在每次施用二鈉鹽形式的挫來膦酸時(shí)向哺乳動(dòng)物提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/ mL的唑來膦酸血漿濃度曲線下面積。
[0356] 實(shí)施方式127.實(shí)施方式120的方法，其中劑型為固體。
[0357] 實(shí)施方式128.實(shí)施方式120、121、122、123、124、125、126或127的方法，其中唑來膦 酸的生物利用率相比施用二酸形式的唑來膦酸提高至少約20%。
[0358] 實(shí)施方式129.實(shí)施方式120、121、122、123、124、125、126、127或128的方法，其還包 括按摩爾計(jì)施用的二鈉鹽形式的唑來膦酸比為實(shí)現(xiàn)相同的唑來膦酸血漿水平會(huì)施用的二 酸形式的唑來膦酸更少。
[0359] 實(shí)施方式130.實(shí)施方式129的方法，其中與為實(shí)現(xiàn)相同的唑來膦酸血漿水平施用 的二酸形式的唑來膦酸的量相比，施用至少少約1 〇摩爾％的二鈉鹽形式。
[0360]實(shí)施方式131.實(shí)施方式129的方法，其中二鈉鹽形式按摩爾計(jì)以具有約0.8nd至約 1.2nd的值的量施用，其中：
[0361] na= (ba/bd) (na)
[0362] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二鈉鹽形式的生物利用率，并且~是為實(shí)現(xiàn) 相同的唑來膦酸血漿水平會(huì)施用的二酸形式的唑來膦酸的摩爾數(shù)。
[0363] 實(shí)施方式132.實(shí)施方式131的方法，其中二鈉鹽以具有約nd的值的量施用。
[0364] 實(shí)施方式133.實(shí)施方式120至132中任意項(xiàng)的方法，其中唑來膦酸用于治療炎性病 癥。
[0365] 實(shí)施方式134.實(shí)施方式133的方法，其中唑來膦酸用于治療關(guān)節(jié)炎。
[0366] 實(shí)施方式135.實(shí)施方式133的方法，其中唑來膦酸用于治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合 征。
[0367] 實(shí)施方式136.實(shí)施方式1至39、62至77和120至135中任意項(xiàng)的方法，其中：
[0368] 施用第一經(jīng)口劑型；以及
[0369] 施用第二經(jīng)口劑型；
[0370] 其中相對(duì)于第一經(jīng)口劑型，第二經(jīng)口劑型以10 XTmax或更大施用，其中Tmax是第一 經(jīng)口劑型的最大血漿濃度的時(shí)間。
[0371]實(shí)施方式137.-種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中二鈉鹽形式的唑來膦 酸在哺乳動(dòng)物中的生物利用率大于相同劑型中二酸形式的唑來膦酸的生物利用率。
[0372] 實(shí)施方式138.-種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形 式的挫來膦酸的量向施用劑型的人提供約4ng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃 度曲線下面積。
[0373] 實(shí)施方式139 .實(shí)施方式138的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形式的唑來膦酸的量 向施用劑型的人提供約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0374] 實(shí)施方式140 .實(shí)施方式138的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形式的唑來膦酸的量 向施用劑型的人提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0375] 實(shí)施方式141.實(shí)施方式138的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形式的唑來膦酸的量 向施用劑型的人提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0376] 實(shí)施方式142. -種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，
[0377] 其中二鈉鹽形式以比唑來膦酸為二酸形式時(shí)將存在的摩爾量更低的摩爾量存在； 并且
[0378] 其中二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比具有改善的生物利用率， 達(dá)到劑型中更低摩爾量的二鈉鹽并不降低遞送到哺乳動(dòng)物血漿的唑來膦酸的量的程度。
[0379] 實(shí)施方式143.實(shí)施方式137、138、139、140、141或142的劑型，其中劑型為固體。 [0380]實(shí)施方式144.實(shí)施方式142或143的劑型，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸的生物利用 率相比除含有二酸形式的唑來膦酸外其他都相同的劑型的生物利用率提高至少約10%。
[0381] 實(shí)施方式145.實(shí)施方式142、143或144的劑型，其包含與唑來膦酸為二酸形式時(shí)將 存在的二酸形式的唑來膦酸的量相比低至少約20摩爾％的二鈉鹽形式。
[0382] 實(shí)施方式146.實(shí)施方式142的劑型，其中二鈉鹽形式按摩爾計(jì)以具有約0.9nd至約 I. Ind的值的量存在，其中：
[0383] na= (ba/bd) (na)
[0384] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二鈉鹽形式的生物利用率，并且~是唑來膦 酸為二酸形式時(shí)將存在的二酸形式的摩爾數(shù)。
[0385] 實(shí)施方式147.實(shí)施方式146的劑型，其中二鈉鹽以具有約nd的值的量施用。
[0386] 實(shí)施方式148.實(shí)施方式1至39、62至77和120至136中任意項(xiàng)的方法，其中：
[0387] 僅施用單一經(jīng)口劑型；或
[0388] 施用第一經(jīng)口劑型，并在第一經(jīng)口劑型后施用第二經(jīng)口劑型，其中第二經(jīng)口劑型 在實(shí)現(xiàn)第一經(jīng)口劑型的最大疼痛緩解效果之前施用，或第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)可觀察到的疼 痛緩解效果之前施用。
[0389] 實(shí)施方式149.實(shí)施方式148的方法，其中第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)可觀察到的疼痛緩 解效果之前施用。
[0390] 實(shí)施方式150.實(shí)施方式1至39、62至77和120至132中任意項(xiàng)的方法，其中施用第一 劑型，然后施用第二劑型，其中第二劑型在實(shí)現(xiàn)第一經(jīng)口劑型的最大疼痛緩解效果后施用， 并且第二經(jīng)口劑型在可以觀察到第一經(jīng)口劑型的疼痛緩解效果時(shí)施用。
[0391] 實(shí)施方式151.實(shí)施方式148、149或150的方法，其中第二經(jīng)口劑型在施用第一經(jīng)口 劑型后約24小時(shí)至約28天施用。
[0392] 實(shí)施方式152.實(shí)施方式20至39中任意項(xiàng)的方法，其中人為約30歲至約75歲。
[0393] 實(shí)施方式153.實(shí)施方式20至39中任意項(xiàng)的方法，其中人為約1歲至約16歲。
[0394] 實(shí)施方式154.實(shí)施方式20至39中任意項(xiàng)的方法，其中人為約80歲至約95歲。
[0395] 實(shí)施方式155.實(shí)施方式20至39中任意項(xiàng)的方法，其中人已患有關(guān)節(jié)炎至少2個(gè)月。
[0396] 實(shí)施方式156.實(shí)施方式20至39中任意項(xiàng)的方法，其中關(guān)節(jié)炎影響膝蓋、肘部、手 指、手Im、肩部或M部。
[0397] 實(shí)施方式157.實(shí)施方式1至44、62至133和144至156中任意項(xiàng)的方法，其中施用唑 來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑來膦酸前至少1小時(shí)未進(jìn)食或喝飲品。
[0398] 實(shí)施方式158.實(shí)施方式157的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑 來膦酸前至少2小時(shí)未進(jìn)食或喝飲品。
[0399] 實(shí)施方式159.實(shí)施方式158的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑 來膦酸前至少4小時(shí)未進(jìn)食或喝飲品。
[0400] 實(shí)施方式160.實(shí)施方式159的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑 來膦酸前至少6小時(shí)未進(jìn)食或喝飲品。
[0401 ]實(shí)施方式161.實(shí)施方式157至160中任意項(xiàng)的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物 或人在施用唑來膦酸后至少30分鐘不進(jìn)食或喝飲品。
[0402] 實(shí)施方式162.實(shí)施方式161的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑 來膦酸后至少1小時(shí)不進(jìn)食或喝飲品。
[0403] 實(shí)施方式163.實(shí)施方式161的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動(dòng)物或人在施用唑 來膦酸后至少2小時(shí)不進(jìn)食或喝飲品。
[0404] 實(shí)施方式164.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型中的唑來膦 酸具有約1或更高的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0405] 實(shí)施方式165.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型中的唑來膦 酸的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子高于靜脈內(nèi)施用的唑來膦酸。
[0406] 實(shí)施方式166.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型為具有約 5kPa至約20kPa的硬度的固體。
[0407] 實(shí)施方式167.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0408] 實(shí)施方式168.實(shí)施方式167的方法、劑型或產(chǎn)品，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約130ng · hr/mL至約180ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0409] 實(shí)施方式169.實(shí)施方式167的方法、劑型或產(chǎn)品，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約300ng · hr/mL至約450ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0410] 實(shí)施方式170.實(shí)施方式167的方法、劑型或產(chǎn)品，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約300ng · hr/mL至約350ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0411] 實(shí)施方式171.實(shí)施方式167的方法、劑型或產(chǎn)品，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約370ng · hr/mL至約420ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0412] 實(shí)施方式172.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約5ng/mL至約300ng/mL的唑來膦酸C max的量存在。
[0413] 實(shí)施方式173.實(shí)施方式172的方法、劑型或產(chǎn)品，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約5ng/mL至約50ng/mL的唑來膦酸C max的量存在。
[0414] 實(shí)施方式174.實(shí)施方式172的方法、劑型或產(chǎn)品，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施 用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約50ng/mL至約200ng/mL的唑來膦酸C max的量存在。
[0415] 實(shí)施方式175.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特 定哺乳動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約〇. 4h至約Ih的唑來膦酸Tmax。
[0416] 實(shí)施方式176.實(shí)施方式175的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特 定哺乳動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約〇. 5h的唑來膦酸Tmax。
[0417] 實(shí)施方式177.實(shí)施方式175的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特 定哺乳動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約〇. 75h的唑來膦酸Tmax。
[0418] 實(shí)施方式178.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約12至約50的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0419] 實(shí)施方式179.實(shí)施方式178的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約20至約40的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0420] 實(shí)施方式180.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約10至約30的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0421 ]實(shí)施方式181.實(shí)施方式180的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約10至約20的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0422] 實(shí)施方式182.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約6至約20的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0423] 實(shí)施方式183.實(shí)施方式182的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約8至約15的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0424] 實(shí)施方式184.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約5至約20的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0425] 實(shí)施方式185.實(shí)施方式184的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約6至約15的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0426] 實(shí)施方式186 .任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約4至約20的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0427] 實(shí)施方式187.實(shí)施方式186的方法、劑型或產(chǎn)品，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約5至約10的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0428] 實(shí)施方式188.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定 哺乳動(dòng)物物種在12小時(shí)時(shí)具有約0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0429] 實(shí)施方式189.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定 哺乳動(dòng)物物種在24小時(shí)時(shí)具有約0.2ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0430] 實(shí)施方式190.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定 哺乳動(dòng)物物種在36小時(shí)時(shí)具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0431] 實(shí)施方式191.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定 哺乳動(dòng)物物種在48小時(shí)時(shí)具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0432] 實(shí)施方式192.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得特定 哺乳動(dòng)物物種在72小時(shí)時(shí)具有約0.2ng/mL至約Ing/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0433] 實(shí)施方式193.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸在特定哺乳動(dòng)物物種中的消除半衰期為約30小時(shí)至約100小時(shí)。
[0434] 實(shí)施方式194.任意前述實(shí)施方式的方法、劑型或產(chǎn)品，其中含有唑來膦酸的經(jīng)口 劑型具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來 膦酸在特定哺乳動(dòng)物物種中的消除半衰期為約40小時(shí)至約60小時(shí)。
[0435] 實(shí)施方式195. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約 50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積(AUC)的量存在。
[0436] 實(shí)施方式196 .實(shí)施方式195的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特 定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約130ng · hr/mL至約180ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0437] 實(shí)施方式197.實(shí)施方式195的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特 定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約300ng · hr/mL至約450ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0438] 實(shí)施方式198 .實(shí)施方式195的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特 定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約300ng · hr/mL至約350ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0439] 實(shí)施方式199 .實(shí)施方式195的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特 定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約370ng · hr/mL至約420ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0440] 實(shí)施方式200. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約5ng/ mL至約300ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0441 ]實(shí)施方式201.實(shí)施方式200的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特 定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約5ng/mL至約50ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0442]實(shí)施方式202.實(shí)施方式200的經(jīng)口劑型，其中唑來膦酸以在將經(jīng)口劑型施用給特 定哺乳動(dòng)物物種后導(dǎo)致約50ng/mL至約200ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0443] 實(shí)施方式203. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特定哺乳動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約 0.4h至約Ih的唑來膦酸T max。
[0444] 實(shí)施方式204.實(shí)施方式203的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特定哺乳 動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約〇. 5h的唑來膦酸Tmax。
[0445] 實(shí)施方式205.實(shí)施方式203的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得向特定哺乳 動(dòng)物物種施用經(jīng)口劑型導(dǎo)致約〇. 75h的唑來膦酸Tmax。
[0446] 實(shí)施方式206. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動(dòng)物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約12 至約50的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0447] 實(shí)施方式207.實(shí)施方式206的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦酸對(duì) 于特定哺乳動(dòng)物物種具有約20至約40的12小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0448] 實(shí)施方式208.實(shí)施方式206或207的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使得唑來膦 酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約10至約30的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0449] 實(shí)施方式209.實(shí)施方式206至208中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約10至約20的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0450]實(shí)施方式210.實(shí)施方式206至209中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約6至約20的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0451] 實(shí)施方式211.實(shí)施方式206至210中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約8至約15的36小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0452] 實(shí)施方式212.實(shí)施方式206至211中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約5至約20的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0453] 實(shí)施方式213.實(shí)施方式206至212中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約6至約15的48小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0454] 實(shí)施方式214.實(shí)施方式206至213中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約4至約20的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0455] 實(shí)施方式215.實(shí)施方式206至213中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸對(duì)于特定哺乳動(dòng)物物種具有約5至約10的72小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
[0456] 實(shí)施方式216.實(shí)施方式206至215中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得特定哺乳動(dòng)物物種在12小時(shí)時(shí)具有為約0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0457] 實(shí)施方式217.實(shí)施方式206至216中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得特定哺乳動(dòng)物物種在24小時(shí)時(shí)具有為約0.2ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0458] 實(shí)施方式218.實(shí)施方式206至217中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得特定哺乳動(dòng)物物種在36小時(shí)時(shí)具有為約0.1ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0459] 實(shí)施方式219.實(shí)施方式206至218中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得特定哺乳動(dòng)物物種在48小時(shí)時(shí)具有為約0.1ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0460] 實(shí)施方式220.實(shí)施方式206至219中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得特定哺乳動(dòng)物物種在72小時(shí)時(shí)具有為約0.2ng/mL至約Ing/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0461] 實(shí)施方式221.實(shí)施方式206至220中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸在特定哺乳動(dòng)物物種中的消除半衰期為約30小時(shí)至約100小時(shí)。
[0462] 實(shí)施方式222.實(shí)施方式206至221中任意項(xiàng)的經(jīng)口劑型，其中經(jīng)口劑型被配置成使 得唑來膦酸在特定哺乳動(dòng)物物種中的消除半衰期為約40小時(shí)至約60小時(shí)。
[0463] 除另指出外，在所有情況下，說明書和權(quán)利要求中所使用的所有表示成分?jǐn)?shù)量、性 質(zhì)（如分子量)反應(yīng)條件等的數(shù)值均應(yīng)理解成同時(shí)指示所示精確值和受術(shù)語"約"修飾。因 此，除非有相反的說明，說明書和所附權(quán)利要求中列出的數(shù)值參數(shù)均為近似值，其可根據(jù)想 要獲得的期望性質(zhì)而改變。在最低程度上，每個(gè)數(shù)字參數(shù)并不旨在將等同原則的應(yīng)用限制 于權(quán)利要求保護(hù)的范圍，至少應(yīng)該根據(jù)所報(bào)告數(shù)字的有效數(shù)位和通過慣常的四舍五入法來 理解每一個(gè)數(shù)字參數(shù)。
[0464] 除非在本文中另外指明或同上下文明顯抵觸，否則描述本發(fā)明的上下文中（尤其 是在下文權(quán)利要求書的上下文中）不使用數(shù)量詞修飾時(shí)應(yīng)被解釋為涵蓋單數(shù)形式和復(fù)數(shù)形 式。本文所述所有方法可以按任何合適的次序進(jìn)行，除非本文另外指明或者明顯與上下文 矛盾。本文中所提供的任何和所有實(shí)例或示例性語句(如"例如"）的使用僅意欲用來更好地 闡述本發(fā)明，而非對(duì)任何權(quán)利要求的范圍進(jìn)行限制。說明書中的語言都不應(yīng)理解為指出任 何未要求保護(hù)的元件對(duì)本發(fā)明的實(shí)踐是必要的。
[0465] 本文公開的替代要素或?qū)嵤┓绞降姆纸M不應(yīng)理解為限制性的。各個(gè)組組員可以單 獨(dú)地或者以與所述組的其他組員或者本文內(nèi)的其他要素任意組合被指代且要求保護(hù)。據(jù)預(yù) 計(jì)，出于便利和/或?qū)＠缘脑?，小組的一個(gè)或多個(gè)成員可包括在一個(gè)小組內(nèi)或從該小組 內(nèi)刪除。當(dāng)出現(xiàn)任何這類包含或刪除時(shí)，認(rèn)為說明書包含所改寫的組，從而滿足用于所附權(quán) 利要求中的所有馬庫什組的書面描述。
[0466] 本文描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方式，包括本發(fā)明的發(fā)明人已知的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最 佳模式。當(dāng)然，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員閱讀上述描述后將意識(shí)到這些描述的實(shí)施方式的變型。 發(fā)明人預(yù)期熟練的技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)夭捎眠@樣的變型，并且發(fā)明人意欲使得本發(fā)明以與本 文具體描述不同的方式實(shí)施。因此，權(quán)利要求在適用法律允許的條件下包括權(quán)利要求中所 提及主題的所有修改形式和等效形式。此外，除非在本文中另外指明或同上下文明顯抵觸， 否則還涵蓋上述要素以所有可能方式的任意組合。
[0467] 最后，應(yīng)理解本文所公開的實(shí)施方式僅用于闡述權(quán)利要求的原則。其他可用的修 改也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，通過示例而非限制方式，可根據(jù)本文的教導(dǎo)利用本發(fā)明的替 代實(shí)施方式。因此，權(quán)利要求并不限于如精確所示和所述的實(shí)施方式。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高唑來膦酸的經(jīng)口生物利用率的方法，其包括經(jīng)口施用含有二鈉鹽形式的唑 來膦酸的劑型。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦 酸相比提供生物利用率的提高，所述提高疊加到由所述劑型中的任何生物利用率增強(qiáng)劑所 提供的任何生物利用率提尚上。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量施用給哺乳 動(dòng)物，所述量在每次施用所述二鈉鹽形式的唑來膦酸時(shí)向所述哺乳動(dòng)物提供約4ng · h/mL 至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量以約3至約4 周的間隔施用，所述量在每次施用所述二鈉鹽形式的所述唑來膦酸時(shí)向所述哺乳動(dòng)物提供 約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每周一次或 在月內(nèi)3至5次施用，所述量在每次施用所述二鈉鹽形式的所述唑來膦酸時(shí)向所述哺乳動(dòng)物 提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每日施用，所 述量在每次施用所述二鈉鹽形式的唑來膦酸時(shí)向所述哺乳動(dòng)物提供約4ng · h/mL至約 IOOng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述劑型為固體。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸的生物利用率相比施用二酸形式的 唑來膦酸而言提高至少約20%。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括按摩爾計(jì)施用比為實(shí)現(xiàn)相同的唑來膦酸血漿 水平而施用二酸形式的唑來膦酸的量更少的所述二鈉鹽形式的所述唑來膦酸。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中與為實(shí)現(xiàn)相同的唑來膦酸血漿水平而施用二酸形 式的唑來膦酸的量相比，施用至少少約10摩爾％的所述二鈉鹽形式。11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述二鈉鹽形式按摩爾計(jì)以具有約0. Snd至約 1.2nd的值的量施用，其中： na= (ba/bd) (na) 其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二鈉鹽形式的生物利用率，并且na是為 實(shí)現(xiàn)相同的唑來膦酸血漿水平將施用的所述二酸形式的唑來膦酸的摩爾數(shù)。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療關(guān)節(jié)炎或復(fù)雜性區(qū)域疼痛 綜合征。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥、關(guān)節(jié)炎或復(fù)雜 性區(qū)域疼痛綜合征，并且其中： 施用第一經(jīng)口劑型；以及 施用第二經(jīng)口劑型； 其中相對(duì)于所述第一經(jīng)口劑型而言，所述第二經(jīng)口劑型以10 XTmax或更長施用，其中 Tmax是所述第一經(jīng)口劑型的最大血漿濃度的時(shí)間。15. -種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的經(jīng)口劑型，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸在 哺乳動(dòng)物中的生物利用率大于相同劑型中二酸形式的唑來膦酸的生物利用率。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)口劑型，其中所述劑型所含的所述二鈉鹽形式的唑來膦 酸的量向施用所述劑型的人提供約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲 線下面積。17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)口劑型，其中所述劑型所含的所述二鈉鹽形式的唑來膦 酸的量向施用所述劑型的人提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線 下面積。18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)口劑型，其中所述劑型所含的所述二鈉鹽形式的唑來膦 酸的量向施用所述劑型的人提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線 下面積。19. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)口劑型，其中所述二鈉鹽形式以比唑來膦酸為二酸形式 時(shí)將存在的摩爾量更低的摩爾量存在;并且其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸與所述二酸形 式的唑來膦酸相比具有提高的生物利用率，達(dá)到所述劑型中更低摩爾量的所述二鈉鹽并不 降低遞送到哺乳動(dòng)物血漿的唑來膦酸的量的程度。20. 根據(jù)權(quán)利要求185所述的經(jīng)口劑型，其包含與所述唑來膦酸為二酸形式時(shí)將存在的 二酸形式的唑來膦酸的量相比低至少約20摩爾％的所述二鈉鹽形式。21. 根據(jù)權(quán)利要求185所述的經(jīng)口劑型，其中所述二鈉鹽形式按摩爾計(jì)以具有約0.9nd至 約I. Ind的值的量存在，其中： na= (ba/bd) (na) 其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二鈉鹽形式的生物利用率，并且na是所 述唑來膦酸為二酸形式時(shí)將存在的所述二酸形式的摩爾數(shù)。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的經(jīng)口劑型，其中所述二鈉鹽以具有約nd的值的量施用。23. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)口劑型，其中所述劑型為固體。24. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)口劑型，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸的生物利用率 相比除含有二酸形式的唑來膦酸外相同的劑型提高至少約10%。25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥、關(guān)節(jié)炎或復(fù)雜 性區(qū)域疼痛綜合征，并且其中： 僅施用單一經(jīng)口劑型;或 施用第一經(jīng)口劑型，并在所述第一經(jīng)口劑型后施用第二經(jīng)口劑型； 其中所述第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)所述第一經(jīng)口劑型的最大疼痛緩解效果之前施用，或所 述第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)可觀察的疼痛緩解效果之前施用。26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)可觀察的疼痛緩解效 果之如施用。27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥、關(guān)節(jié)炎或復(fù)雜 性區(qū)域疼痛綜合征，并且： 其中施用第一經(jīng)口劑型，然后施用第二經(jīng)口劑型； 其中所述第二經(jīng)口劑型在實(shí)現(xiàn)所述第一經(jīng)口劑型的最大疼痛緩解效果之后施用;并且 所述第二經(jīng)口劑型在可觀察到所述第一經(jīng)口劑型的疼痛緩解效果時(shí)施用。28. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第二經(jīng)口劑型在施用所述第一經(jīng)口劑型后 約24小時(shí)至約28天施用。29. 根據(jù)權(quán)利要求15至28中任一項(xiàng)所述的經(jīng)口劑型，其中所述經(jīng)口劑型中的唑來膦酸 具有約1或更高的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。30. 根據(jù)權(quán)利要求15至28中任一項(xiàng)所述的經(jīng)口劑型，其中所述經(jīng)口劑型中的唑來膦酸 的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子高于靜脈內(nèi)施用的唑來膦酸的24小時(shí)持續(xù)血漿水平因子。
【文檔編號(hào)】A61K31/663GK105960240SQ201480069491
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2014年8月8日
【發(fā)明人】赫里奧特·塔布提奧
【申請(qǐng)人】安泰賽普生物風(fēng)投二代有限責(zé)任公司