共同施用類固醇和唑來膦酸以預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)炎的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體涉及共同施用類固醇和唑來膦酸以預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)炎（"0A"）的使 用方法。類固醇施用可以經(jīng)口、腸胃外、吸入或者通過栓劑。本發(fā)明還涉及將7. 5mg甲基潑 尼松龍與4mg或5mg唑來膦酸混合并以生理鹽水輸注的物質(zhì)組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 唑來膦酸，商品名：擇泰/密固達(dá)/密固（Zometa/Aclasta/Reclast)，是一種含氮 的二磷酸鹽，可用于治療惡性高鈣血癥、用于治療惡性腫瘤例如前列腺癌和乳癌相關(guān)的骨 轉(zhuǎn)移、用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥以及用于治療佩吉特氏病。唑來膦酸可通過靜脈輸注施 用，每3-4周給予4mg(擇泰），用于多發(fā)性骨髓瘤和其他惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移或者每年一次給 予5mg(密固達(dá)/密固）用于非腫瘤適應(yīng)癥。其還可根據(jù)需要用于治療惡性高鈣血癥。
[0003] 施用唑來膦酸的并發(fā)癥稱為"給藥后綜合征"（PDS)，其可影響約44%的患者，如 擇泰處方信息中所述（http://www.pharma,us.novartis.com/product/pi/pdf/Zometa. pdf)。所述綜合征的特征是發(fā)燒、惡心、骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、畏寒等。此外，施用唑來膦酸 可引起骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)痛惡化，如擇泰/密固達(dá)/密固處方信息所述。該現(xiàn)象的病原 學(xué)尚未被鑒定，但與腫瘤壞死因子（TNF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和γ-干擾素（ylFN)水 平的升高相關(guān)（DicuonzoGetal2003,SchweitzerDHetal1995,ThiebaudDetal 1997)。這些細(xì)胞因子通常由T細(xì)胞產(chǎn)生。唑來膦酸可引起一組T細(xì)胞稱為γδT細(xì)胞的 刺激（1&^&1113 6丨&1 2005)。這些細(xì)胞，特別是￥丫9/￥丫21'細(xì)胞，受激后可構(gòu)成達(dá)10% 的循環(huán)⑶3T細(xì)胞。受唑來膦酸激發(fā)后，所述γδΤ細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素2(IL-2)和TNF。 IL-2繼而可刺激產(chǎn)生其他細(xì)胞因子例如IL-6和γIFN。因此，唑來膦酸處理可刺激一組T 細(xì)胞，其可通過產(chǎn)生和釋放促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致給藥后綜合征。
[0004] 可避免產(chǎn)生給藥后綜合征的組合物和方法是有利的。本發(fā)明提供了這樣的組合物 和方法。
[0005] 骨關(guān)節(jié)炎（0Α)是受遺傳和環(huán)境因素影響的最常見的骨和關(guān)節(jié)疾病。骨關(guān)節(jié)炎是 耗弱性病癥，每年可影響數(shù)百萬患者。用于治療骨關(guān)節(jié)炎的許多療法必須每天給予，并且在 某些情況下每天給予多次以產(chǎn)生緩解。持續(xù)給予所述治療劑包括非類固醇抗炎藥（NSAIDS) 可隨時(shí)間產(chǎn)生肝障礙和胃腸穿孔。此外，其可引起腎功能損傷。其他治療0Α的措施包括直 接將透明質(zhì)酸注入膝關(guān)節(jié)，其可產(chǎn)生3到6個(gè)月的緩解。其不可用于除膝關(guān)節(jié)以外的任意 其它關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇可用于治療0Α，但是以除關(guān)節(jié)內(nèi)途徑之外的任何途徑給予時(shí)其具 有短暫效應(yīng)并且是無效的。因此，經(jīng)口、靜脈內(nèi)、直腸、吸入和局部給予類固醇對(duì)于治療0Α 是無用的。所有的關(guān)節(jié)內(nèi)治療具有注射過程疼痛和可能關(guān)節(jié)感染的副作用。所有這些藥物 可治療疼痛，但對(duì)所述疾病沒有任何效果。因此，沒有疾病改善劑可治療0Α。提供可更低頻 率給予、具有較少副作用并且有效的針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的另外的治療是有利的。最后，疾病改善 藥物是非常有益的。除經(jīng)鑒定患有骨關(guān)節(jié)炎的患者外，還有骨關(guān)節(jié)炎高危的患者。有公認(rèn) 的醫(yī)學(xué)測(cè)試可鑒定所述患者。例如，相關(guān)性研究已揭示了 0Α背后的遺傳因素，其易感基因， 這使得醫(yī)師可基于基因型信息預(yù)測(cè)疾病發(fā)生。預(yù)測(cè)測(cè)定可篩選單個(gè)易感基因，或者更優(yōu)選 地篩選易感基因組合。但是，幾乎沒有可用于發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎高?；颊叩念A(yù)防性治療。
[0006] 提供可預(yù)防經(jīng)鑒定為發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎高?；颊咧泄顷P(guān)節(jié)炎發(fā)生的組合物和方法是 更有利的。
[0007] 本發(fā)明提供了所述組合物和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及共同施用類固醇和唑來膦酸以預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié) 炎。類固醇可經(jīng)口（以凝膠劑、膠囊、片劑、粉劑、液體或其他藥學(xué)上可接受的形式提供）、靜 脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或吸入形式、栓劑或者直接注入關(guān)節(jié)中施用。
[0009] 共同施用類固醇可減低上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生，因此可減低唑來膦酸的促炎效應(yīng)。 共同施用類固醇和唑來膦酸可治療骨關(guān)節(jié)炎，并幫助預(yù)防具有骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)的患者中的骨 關(guān)節(jié)炎發(fā)生。目前的骨關(guān)節(jié)炎治療是頻繁給予的，例如每天一次或者每天數(shù)次。相反地，該 組合可每年一次、半年一次、每季度一次或者每月一次給予。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 描述了可用于治療和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的組合物和方法。所述組合物包含唑來膦酸和 類固醇。
[0011] 曄來膦酸
[0012] 唑來膦酸如下式：
[0013]
[0014] 唑來膦酸通常以二磷酸鹽形式施用，并且可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用。
[0015] 唑來膦酸類似物公開于例如美國(guó)專利No.4, 939, 130中，所述類似物也意圖包含 在本發(fā)明的范圍內(nèi)并可在本發(fā)明的每個(gè)實(shí)施方案中替代唑來膦酸。所述類似物通常具有下 式：
[0016] 其中，札是5元雜芳基，其含有2到4個(gè)N-原子或者1 或2個(gè)N-原子以及1個(gè)0-或S-原子作為雜原子，并且其是未經(jīng)取代的，或者是由低級(jí)烷 基，苯基或者由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或鹵素取代的苯基C-取代的，或由低級(jí)烷氧基、 羥基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基和/或鹵素C-取代的；和/或在能夠被低級(jí)烷基、低 級(jí)烷氧基和/或鹵素取代的N-原子位點(diǎn)N-取代的，并且R2是氫、羥基、氨基、低級(jí)烷硫基 或鹵素。
[0017] 含有2到4個(gè)N-原子或者1或2個(gè)N-原子以及1個(gè)0-原子或S-原子作為雜原 子的5元雜芳基的實(shí)例包括：咪唑基，例如咪唑-1-基、咪唑-2-基或咪唑-4-基，吡唑基， 例如吡唑-1-基或吡唑-3-基，噻唑基，例如噻唑-2-基或噻唑-4-基，或者次優(yōu)選地，噁唑 基，例如噁唑-2-基或噁唑-4-基，異噁唑基，例如異噁唑-3-基或異噁唑-4-基，三唑基，例 如 1H-1，2, 4-三唑-1-基、4H-1，2, 4-三唑-3-基或 4H-1，2, 4-三唑-4-基或 2H-1，2, 3-三 唑-4-基，四唑基，例如四唑-5-基，噻二唑基，例如1，2, 5-噻二唑-3-基，和噁二唑基，例 如1，3, 4-噁二唑-2-基。所述基團(tuán)可含有一種或多種相同或不同的、優(yōu)選一種或兩種相同 或不同的選自開始述及的基團(tuán)的取代基。
[0018] 基閉
[0019] 所述未被取代的或者被取代的氏，例如是咪唑-2-基或咪唑-4-基，其是未被取 代的或者被苯基或如所述取代的苯基C-取代的，或者其是被Q4烷基例如甲基C-取代或 N-取代的，并且典型地是咪唑-2-基，1-(：14烷基咪唑-2-基，例如1-甲基咪唑-2-基，或 者2-或5-Q4烷基咪唑-4-基，例如2-或5-甲基咪唑-4-基，未被取代的噻唑基，例如噻 唑-2-基，或者未被取代的或者被Q4烷基例如甲基取代的1H-1，2, 4-三唑基，例如1-Ci4 烷基-1H-1，2, 4-三唑-5-基，例如1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基，或者咪唑-1-基，吡 唑-1-基，1H-1，2, 4-三唑-1-基，4H-1，2, 4-三唑-4-基，或者未被取代的或者被苯基或如 所述取代的苯基或者被Q4烷基例如甲基C-取代的四唑-1-基，例如咪唑-1-基、2_，4-或 5-Q4烷基咪唑-1-基，例如2_，4-或5-甲基咪唑-1-基，吡唑-1-基，3-或4-Ci4烷基吡 唑-1-基，例如3-或4-甲基吡唑-1-基，1H-1，2, 4-四唑-1-基，3-Q4烷基-1H-1，2, 4-三 唑-1-基，例如3-甲基-1H-1，2, 4-三唑-1-基，4H-1，2, 4-三唑-1-基，3-Q4燒 基-4H-1，2, 4-三唑-4-基，例如3-甲基-4H-1，2, 4-三唑-4-基或1H-1，2, 4-四唑-1-基。
[0020] 下文中由術(shù)語"低級(jí)"限定的基團(tuán)和化合物應(yīng)被理解為典型地意指含有多達(dá)7個(gè) 碳原子（包括7個(gè)碳原子），優(yōu)選含有多達(dá)4個(gè)碳原子（包括4個(gè)碳原子）。一般術(shù)語例如 具有如下含義：
[0021] 低級(jí)烷基是例如Q4烷基，例如甲基、乙基、丙級(jí)或丁基以及異丁基、仲丁基或者叔 丁基，并且還可以是C5 7烷基，例如戊基、己基或庚基。
[0022] 苯基-低級(jí)烷基是例如苯基4烷基，優(yōu)選1-苯基-Ci4烷基例如芐基。
[0023] 低級(jí)烷氧基是例如G4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
[0024] 二-低級(jí)烷基氨基是例如二_(：14烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙 基-N-甲基氨基、二丙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或者二丁基氨基。
[0025] 低級(jí)燒硫基是例如G4燒硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基，以及異丁硫 基、仲丁硫基或叔丁硫基。
[0026] 鹵素是例如具有多達(dá)35(包括35)的原子數(shù)的鹵素，例如氟、氯或溴。
[0027] 唑來膦酸或者式I的其他化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地包括其與藥學(xué)上可 接受的堿的鹽，例如來自la、Ib、IIa和lib族金屬的無毒金屬鹽，例如堿金屬鹽優(yōu)選鈉鹽或 鉀鹽，堿土金屬鹽優(yōu)選鈣鹽或鎂鹽、銅鹽、鋁鹽或鋅鹽，以及銨鹽其具有氨或有機(jī)胺或季銨 堿例如游離的或者C-羥基化的脂肪族胺優(yōu)選單-、二-或三-低級(jí)烷基胺例如甲胺、乙胺、 二甲胺或二乙胺，單-、二-或三-(羥基-低級(jí)烷基）胺例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、 三（羥基甲基）氨基甲烷或2-羥基-叔-丁胺、或N-(羥基-低級(jí)烷基）-N，N-二-低級(jí) 烷基胺或者N-(多羥基-低級(jí)烷基）-N-低級(jí)烷基胺例如2-(二甲基氨基）乙醇或D-葡萄 糖胺，或者季銨脂族氫氧化物例如四丁基氫氧化銨。
[0028] 唑來膦酸以及式I的其他化合物還可以內(nèi)鹽的形式存在，只要&基團(tuán)足夠堿性。 所述化合物因而也可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，通過強(qiáng)質(zhì)子酸例如氫鹵酸、硫酸、磺酸例如 甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸或者氨基磺酸例如N-環(huán)己基氨基磺酸處理。
[0029]