可吸入藥用組合物和含有該藥用組合物的吸入器裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及適合于在不同的干粉吸入器中使用的具有增加的生物利用度的藥用 制劑。本發(fā)明還涉及含有所述藥用制劑的這些干粉吸入器。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)這些制劑的 方法。此外，本發(fā)明涉及該制劑的用途和含有該制劑用于治療哮喘和C0PD的裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知昔萘酸沙美特羅（salmeterolxinafoate)和丙酸氣替卡松（fluticasone propionate)的組合物適合于治療哮喘和C0PD。它們能以干燥的可吸入粉末制劑的形式施 用，其中，藥用容許載體其中可以是乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它們的水合 物或其混合物。
[0003] -直需要提高這些藥用制劑的生物利用度和治療功效，這同時意味著改進(jìn)治療有 效性和安全性。
[0004] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與已知制劑/SeretideDiscus微量和其他相比，填充到吸入裝置中 的所施用的以某些干燥可吸入粉末制劑形式的昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的組合物 (藥用容許載體其中可以是乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它們的水合物或其混 合物）提供出乎意料地更好的生物利用度/組織水平，并且因此提供出乎意料地更好的功 效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在本發(fā)明的第一方面中，提供了適合于在干粉吸入器中使用的某些藥用組合物， 所述藥用組合物包括：
[0006] -適合于在干粉吸入制劑中使用的至少一種藥用容許載體；和
[0007] -作為藥用活性成分（API)的昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松。
[0008] 在本發(fā)明的第二方面中，提供了一種生產(chǎn)藥用組合物的方法，該方法包括如下步 驟：
[0009] (i)將第一部分的載體和昔萘酸沙美特羅混合在一起，
[0010] (ii)將第二部分的載體與丙酸氟替卡松混合在一起，制備混合物，
[0011] (iii)將在步驟⑴和（ii)中得到的混合物混合在一起；和
[0012] (iv)將在步驟（iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中。
[0013] 在本發(fā)明的第三方面中，提供了上述藥用組合物在治療哮喘和C0PD中的用途。
[0014] 在本發(fā)明的第四方面中有干粉吸入器，尤其是吸入器的組件或用于吸入器的組 件，包括：
[0015] -儲存室，在該儲存室中布置根據(jù)本發(fā)明的并且可選擇地用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的 藥用組合物；
[0016] -口 用件；
[0017] -計量桿，其設(shè)置有計量室，計量室能相對于儲存室移動以從儲存室取出部分?jǐn)?shù)量 的藥用組合物，并將該部分?jǐn)?shù)量移動至儲存室外部的傳送位置，其中在傳送位置中，該部分 數(shù)量布置成被從計量室取出并且被抽吸氣流移動至口用件，抽吸氣流可通過用戶的抽吸動 作產(chǎn)生，抽吸動作是為了吸入進(jìn)行的，抽吸氣流流經(jīng)可在組件的空氣進(jìn)口與口用件之間建 立的流動通道；
[0018]-活塞，其能相對于計量桿在阻塞位置與非阻塞位置之間移動，在阻塞位置中，流 動通道被活塞阻塞，在非阻塞位置中，允許空氣從空氣進(jìn)口經(jīng)流動通道流向口用件，活塞的 移動可由用戶抽吸動作致動，藥用組合物含有適合于在干粉吸入制劑中使用的至少一種藥 用容許載體和作為藥用活性成分（API)的昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松。
[0019] 具體描述
[0020] 對肺藥輸送有顯著優(yōu)點：
[0021] -需要輸送一小部分的口服劑量。
[0022] -快速的起效。
[0023]-在系統(tǒng)循環(huán)中的濃度低，這與降低系統(tǒng)副作用相關(guān)。
[0024] -這種輸送方法避免了肝臟對藥物的降解。
[0025] -這種輸送是無針方法。
[0026] -可以避免胃腸不適。
[0027] 如果在可吸入制劑的情況下提高API的生物利用度，則上述優(yōu)點表現(xiàn)得更為明 顯。一直都有對提高生物利用度的需要。
[0028] 已經(jīng)檢驗如何能使用不同的可吸入干粉制劑及其不同的制造方法來提高昔萘酸 沙美特羅-丙酸氟替卡松組合物的生物利用度。
[0029] 發(fā)現(xiàn)，如果
[0030] (i)將第一部分的載體和昔萘酸沙美特羅混合在一起，
[0031] (ii)將第二部分的載體與丙酸氟替卡松混合在一起，制備混合物，
[0032] (iii)將在步驟（i)和（ii)中得到的混合物混合在一起；和
[0033] (iv)將在步驟（iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中，于是，所得到的可 吸入藥用組合物獲得了好得多的API生物利用度。
[0034] 混合可以通過在例如5升容器中使用高剪切攪拌機（CyclomixHosokawa)來進(jìn) 行。攪拌速度（每分鐘轉(zhuǎn)=rpm)的范圍可以從250rpm至350rpm，優(yōu)選從275rpm到325rpm， 最優(yōu)選在300rpm至310rpm之間。用于示例中的一些的攪拌速度在5升容器中是305rpm。 攪拌時間可以被設(shè)定成在30秒至120秒之間，優(yōu)選在40秒至90秒之間，最優(yōu)選在50秒至 70秒之間的時間段。在示例中的一些中使用的實際攪拌時間是60秒。容器的填充水平可 以從20 %至90 %，優(yōu)選40 %至70 %，并且最優(yōu)選50 %至60 %，其中，大多數(shù)示例的當(dāng)前設(shè) 定為58%。
[0035] 因此獲得的藥用組合物可以包括70質(zhì)量％~99. 5質(zhì)量％的適合于在干粉吸入 制劑中使用的藥用容許載體以及〇. 1質(zhì)量％~12. 5質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0. 4質(zhì) 量％~17. 5質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。
[0036] 因此獲得的一組優(yōu)選藥用組合物可以包括88質(zhì)量％~99. 2質(zhì)量％的適合于在干 粉吸入制劑中使用的藥用容許載體以及〇. 3質(zhì)量％~5. 0質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0. 5 質(zhì)量％~7. 0質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。
[0037] 根據(jù)不同的藥典，所施用的昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松可以具有不同的顆粒 尺寸分布。具有在歐洲藥典（Ph.Eur.)中所描述的性質(zhì)的那些藥用活性成分（API)是非常 適用的。
[0038] 為了制備根據(jù)本發(fā)明的制劑，藥用容許載體中的一些可以是乳糖、葡萄糖、麥芽 糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它們的水合物或其混合物。它們的顆粒尺寸分布可以是不同的。
[0039] 具有Ph.Eur.中所描述性質(zhì)的載體一般而言是適用的。
[0040] 顆粒尺寸分布可以例如在赫利俄斯裝置中使用激光散射通過干法來測量。在昔萘 酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的情況下，該方法也是適用的。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的藥用制劑可以用于治療哮喘、coro和支氣管炎。在治療期間，病人 啟動含有本發(fā)明的組合物的干粉吸入器并吸入該藥用組合物。
[0042] 在干粉吸入器中可以加裝上文所述、并可選擇地由本發(fā)明的方法制成的本發(fā)明的 藥用組合物。吸入器可以是單劑量吸入器或多劑量吸入器。
[0043] 本公開的一個方面涉及用于吸入器的組件。本公開的進(jìn)一步的方面涉及包括該組 件的吸入器。因此，下文公開的與組件有關(guān)的特征也適用于吸入器并且反之亦然。
[0044] 在一實施例中，組件包括儲存室。粉末物質(zhì)可以被布置在儲存室內(nèi)。粉末物質(zhì)可 以包括一種或更多種醫(yī)藥物質(zhì)，并且優(yōu)選地包括醫(yī)藥物質(zhì)的載體。
[0045] 在一實施例中，組件包括口用件?？谟眉梢员惶峁┯谂c用戶相互作用。用戶可以 例如通過將其唇部環(huán)繞口用件放置來與口用件相互作用，以執(zhí)行用戶抽吸動作用于吸入。 抽吸動作可以產(chǎn)生抽吸氣流，該抽吸氣流可以從組件的空氣進(jìn)口通過在空氣進(jìn)口與口用件 之間建立的流動通道朝口用件流動。
[0046] 在一實施例中，組件包括設(shè)置有計量室的計量桿。計量室被設(shè)計成保持部分?jǐn)?shù)量 的粉末物質(zhì)。計量室可以是延伸穿過計量桿的橫向孔。有利的是，計量室能相對于儲存室 移動，以從儲存室取出部分?jǐn)?shù)量的粉末物質(zhì)，并將該部分?jǐn)?shù)量移動至儲存室外部的傳送位 置中。在傳送位置中，該部分?jǐn)?shù)量可以布置成被從計量室取出并被抽吸氣流移動至口用件。 從儲存室到傳送位置的移動可以包括計量室相對于儲存室的同時軸向和旋轉(zhuǎn)運動。以這種 方式，方便用粉末可靠地填充計量室。有利的是，計量室布置成偏離在其從儲存室朝傳送位 置移動期間所環(huán)繞旋轉(zhuǎn)的軸線。
[0047] 在一實施例中，組件包括活塞。有利的是，活塞能相對于計量桿在堵塞位置與非堵 塞位置之間移動。在堵塞位置中，流動通道可以被活塞阻塞。在非堵塞位置中，允許空氣從 空氣進(jìn)口經(jīng)流動通道流到口用件。有利的是，活塞的移動可以由用戶抽吸動作致動。當(dāng)活 塞處于堵塞位置中時，活塞可以覆蓋計量室。因此，當(dāng)活塞處于傳送位置中時，該部分?jǐn)?shù)量 的粉末物質(zhì)受到活塞的保護(hù)，例如防止水分或避免從計量室掉出。由于活塞的移動可以由 用戶抽吸動作致動，所以活塞可以只在吸入發(fā)生的情況下移動。因此，僅在活塞移動以露出 計量室的情況下并且因此僅在吸入發(fā)生的情況下，該部分?jǐn)?shù)量的物質(zhì)才暴露于環(huán)境并且因 此暴露于環(huán)境中的水分。此外，由于活塞，保證了如果計量室保持處于傳送位置持續(xù)更長時 間或組件由于例如搖動而受到外力，沒有藥劑損失。
[0048] 在一實施例中，組件包括封帽。封帽可以能從組件的其余部分拆除，并且優(yōu)選地， 可以能重新連接到組件的其余部分。封帽可以覆蓋口用件，特別是在它連接到組件其余部 分的情況下。因此，封帽可以保護(hù)組件的內(nèi)側(cè)免受暴露于例如水分等的環(huán)境影響。
[0049] 帽可以可釋放地連接至計量桿。因此，封帽露出口用件的移動可以被轉(zhuǎn)換成計量 桿的移動，諸如使計量室移動至傳送位置中。當(dāng)計量室已經(jīng)到達(dá)傳送位置時，可以釋放計量 桿與封帽之間的連接。一旦計量桿從封帽分開，就可以使封帽從組件的其余部分分開。因 此，可以利用使封帽從裝置的其余部分分開的移動來使該部分?jǐn)?shù)量的粉末物質(zhì)移動到傳送 位置中。為實現(xiàn)該目的，不需要額外的用戶動作。
[0050] 當(dāng)將封帽重新連接到組件的其余部分時，封帽與計量桿之間的連接可以重新建 立。另外，當(dāng)將封帽重新連接到組件的其余部分時，計量室可以再次從傳送位置移動至儲存 室中。當(dāng)在計量桿與封帽之間重新建立連接時，可以產(chǎn)生優(yōu)選可聽和/或可觸知反饋。以 這種方式，可以指示封帽已經(jīng)正確地重新連接，并且組件準(zhǔn)備好使計量室再次從儲存室移 動到傳送位置中。因此，該反饋向用戶提供了可以再次使用組件進(jìn)行進(jìn)一步吸入的信息?？?聽反饋可以通過在封帽與計量桿之間能重新建立的扣合接合來產(chǎn)生。再次，為了將計量室 移回到儲存室中，除將封帽重新連接到組件的其余部分之外，額外的用戶動作是不必要的。
[0051] 在一實施例中，在用戶抽吸動作之后，活塞被保持在非堵塞位置中。活塞可以被保 持在該位置中，至少直至封帽重新連接到組件的其余部分為止。在封帽到組件的其余部分 的重新連接期間，活塞可以從非堵塞位置移回至堵塞位置。為了這樣做，除封帽到組件的其 余部分的重新連接之外，額外的用戶動作是不必要的。
[0052] 在一實施例中，組件包括窗口，該窗口允許視覺檢查以確保組件是否處于吸入就 緒狀態(tài)。例如，如果組件處于吸入就緒狀態(tài)，則處于堵塞位置中的活塞可以通過窗口看見。 當(dāng)將封帽連接到組件的其余部分時，有利的是，窗口由帽覆蓋，并且優(yōu)選對于用戶是不可見 的。例如，活塞可以是綠色的。在由窗口限定的可見區(qū)域中活塞的存在向用戶表明組件已 經(jīng)準(zhǔn)備好吸入。如果活塞不能通過窗口看見，則窗口可以例如是黑色的。如果活塞是不可 見的，則它可以處于非堵塞位置中，該位置是在吸入之后而在通過將封帽重新連接至組件 的其余部分而再次關(guān)閉裝置之前的位置。
[0053] 在一實施例中，組件被構(gòu)造成向用戶提供一個或更多個操作反饋，諸如可聽、視 覺、可觸知和/或吸氣反饋。相應(yīng)的反饋可以向用戶指示，吸入正在正確地執(zhí)行或已經(jīng)正確 地執(zhí)行。優(yōu)選地，向用戶提供多個反饋。這些反饋中的第一個可以是視覺檢查組件是否處 于吸入就緒狀態(tài)。第二個可以是當(dāng)活塞開始從堵塞位置移動至非堵塞位置時所提供的反 饋。該