之后將18g昔萘酸 沙美特羅添加到乳糖層上。然后將800g乳糖添加到攪拌器中（三明治夾層）。將混合物攪 拌，并且排出最終混合物，并且將最終混合物儲(chǔ)存在不透鋼容器中（預(yù)混合物1)。
[0178] 作為下一個(gè)步驟，將175g乳糖填充在空攪拌器中，并且將30g丙酸氟替卡松添加 到乳糖層上。然后將175g乳糖添加到攪拌器中（三明治夾層）。
[0179] 將這些層攪拌，并且排出最終混合物，并且將它儲(chǔ)存在不透鋼容器中（預(yù)混合物 2)。接著，將預(yù)混合物1的一半放置在攪拌器中并且將預(yù)混合物2添加到預(yù)混合物1中，將 預(yù)混合物1的第二半放置到攪拌器中的層（三明治層系統(tǒng)）中。將這些層混合在一起，并 且將得到的混合物進(jìn)行篩選并以及將其填充一使用容積式積螺桿（volumetricscrew) - 到干粉吸入器的儲(chǔ)存器中，干粉吸入器包括：
[0180] -儲(chǔ)存室，其中布置有根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物，該藥用組合物可選擇地用本發(fā)明 的方法生產(chǎn)；
[0181] -口用件；
[0182] -計(jì)量桿，其設(shè)置有計(jì)量室，計(jì)量室能相對(duì)于儲(chǔ)存室移動(dòng)以從儲(chǔ)存室取出部分?jǐn)?shù)量 的藥用組合物并將該部分?jǐn)?shù)量移動(dòng)至儲(chǔ)存室外部的傳送位置，其中在傳送位置中，該部分 數(shù)量布置成被從計(jì)量室取出并且被抽吸氣流移動(dòng)至口用件，抽吸氣流可通過用戶的抽吸動(dòng) 作產(chǎn)生，抽吸動(dòng)作是為了吸入進(jìn)行的，抽吸氣流流經(jīng)可在組件的空氣進(jìn)口與口用件之間建 立的流動(dòng)通道；
[0183] -活塞，其能相對(duì)于計(jì)量桿在阻塞位置與非阻塞位置之間移動(dòng)，在阻塞位置中，流 動(dòng)通道被活塞阻塞，在非阻塞位置中，允許空氣從空氣進(jìn)口經(jīng)流動(dòng)通道流向口用件，活塞的 移動(dòng)可由用戶的抽吸動(dòng)作致動(dòng)。
[0184] 近似1800個(gè)單元可以使用體積螺桿填充到裝置中。
[0185] 所使用的API和載體的規(guī)范如下：
[0186] 一水合乳糖Ph.EurPSD:D10 :60 ~115μπι，D50 = 135 ~200μπι，D90 大于 220μπι；
[0187] 昔萘酸沙美特羅Ph.EurPSD:D10〈2μπι，D50 :3 ~6μπι，D90〈20μπι，D99〈50μπι;
[0188] 丙酸氟替卡松Ph.EurPSD:D10〈1.3ym，D50〈4.0ym，D90〈10ym，D99〈50ym。
[0189] 示例 2 :
[0190] 連同本發(fā)明的包括昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的藥用組合物的不同變型，根 據(jù)上述本發(fā)明的不同的實(shí)施例的用于吸入器的組件的藥物動(dòng)力數(shù)據(jù)，與包括裝有昔萘酸沙 美特羅和丙酸氟替卡松混合物的盤形吸入器殼體的傳統(tǒng)組件的藥物動(dòng)力數(shù)據(jù)相比，進(jìn)行了 確定。例如在PCT申請(qǐng)W02001/97886A1中描述了這樣的盤形吸入器。
[0191] 具體地說，確定了細(xì)顆粒劑量（FPD)和C_。細(xì)顆粒劑量是氣體動(dòng)力學(xué)直徑在1μm 與5μπι之間的顆粒的量，在曲線（AUC)下方的面積，對(duì)應(yīng)于所服用的藥用藥物物質(zhì)的血藥 濃度對(duì)有限時(shí)間間隔的積分；C_是在藥物被服用之后并且在服用第二劑量之前針對(duì)測(cè)試 人血液中的藥物所測(cè)量的最大濃度。
[0192] 下表示出用于本發(fā)明組件（發(fā)明）的這些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)關(guān)于傳統(tǒng)組件（傳統(tǒng)）的比 值的比較：
[0193]
[0194] 可以清晰地看到，由于針對(duì)沙美特羅和氟替卡松的比值都接近1，根據(jù)本發(fā)明的組 件以及傳統(tǒng)的組件都具有類似的細(xì)顆粒劑量。不過，針對(duì)AU(^PC_的比值都遠(yuǎn)大于1，表 示取決于服用時(shí)間的血液中兩種藥物的濃度，以及在服用之后藥物的最大濃度（C_)對(duì)于 根據(jù)本發(fā)明的組件而言比傳統(tǒng)的組件更高。因此，與傳統(tǒng)組件相比，本發(fā)明的組件的生物利 用度增加了。
[0195] 不受任何理論約束，發(fā)明人認(rèn)為，本發(fā)明組件的生物利用度更高的原因之一可能 是兩種組件的不同的吸入流量（本發(fā)明的組件在4KPa下具有65升/分鐘的吸入流量，而 傳統(tǒng)組件顯示90升/分鐘的流量。）。由于吸入流量低，就本發(fā)明的組件而言，對(duì)喉部的影 響似乎更小，這會(huì)導(dǎo)致更高的吸收率。此外，只要當(dāng)適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)速率經(jīng)病人的抽吸而被應(yīng)用 時(shí)，可由用戶抽吸動(dòng)作致動(dòng)的活塞也可以為病人提供更加恒定劑量的藥用組合物。
[0196] 附圖標(biāo)記
[0197] 1裝置 2物質(zhì)
[0198] 3殼體 4外筒
[0199] 5徑向臺(tái)階 6 口用件
[0200] 7封帽 8內(nèi)螺紋
[0201] 9外螺紋 10肋
[0202] 11凹槽 12環(huán)狀肩部
[0203] 13致動(dòng)手柄 14部分?jǐn)?shù)量的物質(zhì)
[0204] 15儲(chǔ)存室 16壓力施加基座
[0205] 17壓縮彈簧 18基座帽
[0206] 19閂鎖擋圈 20內(nèi)肩部
[0207] 21空心活塞 22環(huán)狀唇緣
[0208] 23豎立粧 24彈簧室
[0209] 25干燥劑囊 26室頂部
[0210] 27筒狀部 28旋轉(zhuǎn)部分
[0211] 29葉片 30轉(zhuǎn)子環(huán)
[0212] 31密封襯套 32引導(dǎo)開口
[0213] 33計(jì)量桿 34殼體部
[0214] 35環(huán)狀密封件 36徑向延伸臂
[0215] 37指不關(guān)起 38觀察窗
[0216] 39填充高度指示器 40計(jì)量室
[0217] 41對(duì)接位置 42封帽頂部
[0218] 43空心筒 44徑向擋圈
[0219] 45閂鎖頭 46環(huán)狀凹槽
[0220] 47鼻部 48 口用件開口
[0221] 49擴(kuò)口部分 50壁
[0222] 51頂部部分 52干燥劑囊
[0223] 53內(nèi)筒 54活塞
[0224] 55引導(dǎo)部 56活塞頭移位區(qū)域
[0225] 57區(qū)域壁 58徑向開口
[0226] 5屮徑向開口 58"徑向開口
[0227] 59格子壁部分 60流動(dòng)通道
[0228] 61中間通道部分 62通道
[0229] 63環(huán)形室 64頂部
[0230] 65翼部 66翼部
[0231] 67中間空間 68環(huán)形空間
[0232] 69凸緣 70環(huán)狀擋圈
[0233] 71開口 72空氣進(jìn)口
[0234] 73偏轉(zhuǎn)壁翼部 74斷開件
[0235] 75接續(xù)斜坡 76活塞頭
[0236] 77舌部 78密封表面
[0237] 79閂鎖指形部 80環(huán)狀壁
[0238] 81止擋結(jié)構(gòu) 82止擋結(jié)構(gòu)
[0239] 83止擋面 84止擋面
[0240] X裝置軸線 B移除-備用位置
[0241] F移除-釋放位置 R轉(zhuǎn)子
[0242] St定子 U傳送位置
[0243] α中間空間67的角度 β翼部66的角度
[0244] δ翼部65的角度 a主氣流
[0245] b物質(zhì)輸送氣流
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥用組合物，適合于在干粉吸入器中使用，所述藥用組合物包括：70質(zhì)量％~ 99. 5質(zhì)量％的適合于在干粉吸入制劑中使用的藥用容許載體；以及0. 1質(zhì)量％~12. 5質(zhì) 量％的昔萘酸沙美特羅；和0. 4質(zhì)量％~17. 5質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，包括88質(zhì)量％~99. 2質(zhì)量％的適合于在干粉 吸入制劑中使用的藥用容許載體以及〇. 3質(zhì)量％~5. 0質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0. 5質(zhì) 量％~7. 0質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述藥用容許載體選自：乳糖，葡萄糖，麥芽 糖，果糖，蔗糖，右旋糖，它們的水合物，或者其混合物。4. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，包括作為藥用容許載體的乳糖或其水合 物。5. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中，所述藥用組合物包括：一水合乳糖， 其顆粒尺寸分布為D10 = 60~115微米，D50 = 135~200微米，D90大于220微米；和昔 萘酸沙美特羅，其顆粒尺寸分布為D10小于2微米，D50小于3~6微米，D90小于20微米， D99小于50微米；和丙酸氟替卡松，其顆粒尺寸分布為D10小于1. 3微米，D50小于4. 0微 米，D90小于10微米，D99小于50微米。6. -種制造根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥用組合物的方法，其特征在于， (i) 將第一部分的載體和昔萘酸沙美特羅混合在一起， (ii) 將第二部分的載體與丙酸氟替卡松混合在一起，制備混合物， (iii) 將在步驟（i)和（ii)中得到的混合物混合在一起；和 (iv) 將在步驟（iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中。7. -種可選擇地根據(jù)權(quán)利要求6生產(chǎn)的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥用組合 物，用于治療哮喘、coro和支氣管炎。8. -種用于干粉吸入器的組件，包括： -儲(chǔ)存室，在所述儲(chǔ)存室中布置藥用組合物，所述藥用組合物包括70質(zhì)量％~99. 5 質(zhì)量％的一水合乳糖以及0. 1質(zhì)量％~12. 5質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0. 4質(zhì)量％~ 17. 5%質(zhì)量的丙酸氟替卡松，所述藥用組合物可選擇地用本發(fā)明的方法制造； -口用件； -計(jì)量桿，其設(shè)置有計(jì)量室，所述計(jì)量室能夠相對(duì)于所述儲(chǔ)存室移動(dòng)以從儲(chǔ)存室取出部 分?jǐn)?shù)量的藥用組合物，并將所述部分?jǐn)?shù)量移動(dòng)至所述儲(chǔ)存室外部的傳送位置，其中，在所述 傳送位置中，所述部分?jǐn)?shù)量布置成被從所述計(jì)量室取出并被抽吸氣流移動(dòng)至所述口用件， 抽吸氣流能夠通過用戶的抽吸動(dòng)作產(chǎn)生，抽吸動(dòng)作是為吸入而進(jìn)行的，抽吸氣流流經(jīng)能夠 在所述組件的空氣進(jìn)口與所述口用件之間建立的流動(dòng)通道； -活塞，其能夠相對(duì)于所述計(jì)量桿在阻塞位置與非阻塞位置之間移動(dòng)，在所述阻塞位置 中，所述流動(dòng)通道被所述活塞阻塞，在所述非阻塞位置中，允許空氣從所述空氣進(jìn)口經(jīng)所述 流動(dòng)通道流向所述口用件，所述活塞的移動(dòng)能夠由用戶的抽吸動(dòng)作致動(dòng)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于干粉吸入器的組件， 其中，所述計(jì)量室和所述藥用組合物被設(shè)計(jì)成使得所述部分?jǐn)?shù)量的藥用組合物包括88 質(zhì)量％~99. 2質(zhì)量％的一水合乳糖以及0. 3質(zhì)量％~5. 0質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0. 5 質(zhì)量％~7. 0質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用于干粉吸入器的組件， 其中，所述藥用組合物包括：一水合乳糖，其顆粒尺寸分布為D10 = 60~115微米，D50 =135~200微米，D90大于220微米；以及昔萘酸沙美特羅，其顆粒尺寸分布為D10小于 2微米，D50小于3~6微米，D90小于20微米，D99小于50微米；和丙酸氟替卡松，其顆粒 尺寸分布為D10小于1. 3微米，D50小于4. 0微米，D90小于10微米，D99小于50微米。11. 通過根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法生產(chǎn)的、根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的藥用 組合物。12. 根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的用于干粉吸入器的組件中的、根據(jù)權(quán)利要求 1或11所述的藥用組合物的用途，用于增加所述藥用組合物的生物利用度。
【專利摘要】一種適用于在干粉吸入器中使用的藥物組合物，所述藥用組合物包括：70質(zhì)量％～99.5質(zhì)量％的適合于在干粉吸入制劑中使用的藥用容許載體；以及0.1質(zhì)量％～12.5質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅；和0.4質(zhì)量％～17.5質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。
【IPC分類】A61M15/00, A61K9/00, A61K9/14, A61K31/137, A61K9/72, A61K31/56
【公開號(hào)】CN105324107
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480034554
【發(fā)明人】Y·卡姆拉格, M·凱爾
【申請(qǐng)人】賽諾菲股份有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年4月28日
【公告號(hào)】EP2991625A1, US20160158149, WO2014177519A1