專利名稱：口腔內(nèi)快速崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于在口腔內(nèi)快速崩解的片劑。
背景技術(shù)：
在藥品的經(jīng)口給藥的劑型中，例如有片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等。然而，對(duì)于這些經(jīng)口制劑，存在一些問(wèn)題。例如，片劑和膠囊劑，對(duì)于吞咽力弱的老年人和兒童是難以服用的劑型。顆粒劑和散劑服用后在口中產(chǎn)生不愉快感，或者也有作為粉體進(jìn)入氣管和肺中的情況，并且，服用時(shí)必須有水，因此在無(wú)水的場(chǎng)所，往往不能服用。糖漿劑在服用時(shí)需要計(jì)量，因此較費(fèi)功夫，并且，對(duì)老年人和孩子來(lái)說(shuō)，不能指望正確的計(jì)量。與此相反，如果是在口腔內(nèi)快速溶解或者崩解的固體成形物，就不需要花費(fèi)計(jì)量的功夫，對(duì)于老年人和兒童也能夠容易服用。另外，該固體成形物沒(méi)有水也能夠服用。像這樣在口腔內(nèi)快速溶解或者崩解的制劑，已經(jīng)知道一些。例如，在特公昭62-50445號(hào)公報(bào)中已記載，通過(guò)凍干以含有活性成分的明膠作為主成分的水溶液，而得到固體制劑。另外，在W093/12769中已記載通過(guò)干燥包含瓊脂的懸浮液，而得到固體制劑。但是，這些制劑中存在以下問(wèn)題固形物的強(qiáng)度弱，很難從PTP(壓緊包裝，Press Through Pack)包裝中擠出，需要特殊的制劑技術(shù)，需要龐大的設(shè)備投資。另外，在特開(kāi)平5-271045號(hào)公報(bào)或者WO 93/15724中已記載在包含糖類的混合物中適當(dāng)?shù)靥砑铀?、在低壓下壓縮成形后進(jìn)行干燥的片劑調(diào)制法。但是，該方法需要特殊的制劑技術(shù)，在以濕潤(rùn)狀態(tài)壓縮時(shí)，有粉體附著在成形金屬模面上的危險(xiǎn)，因此難以適用于工業(yè)生產(chǎn)。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明人對(duì)不需要特殊的制劑技術(shù)、以一般的設(shè)備就能夠簡(jiǎn)便且容易地調(diào)制的口腔內(nèi)快速崩解片劑進(jìn)行了研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將含有以平均顆粒直徑30μm以下的D-甘露糖醇和乳糖等的糖醇或者糖類作為主成分、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形，得到以往的壓縮成形機(jī)調(diào)制困難的、在1分鐘內(nèi)在口腔中快速崩解、保持實(shí)用上沒(méi)有問(wèn)題的硬度的口腔內(nèi)快速崩解片劑。
即，本發(fā)明是關(guān)于含有平均顆粒直徑30μm以下之糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的片劑。
另外，本發(fā)明是關(guān)于片劑的制造方法，其特征是，將含有平均顆粒直徑30μm以下之糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形。
作為糖醇可舉出在藥品和食品中廣泛使用的，例如D-甘露糖醇、山梨糖醇等。作為糖類可舉出在藥品和食品中廣泛使用的，例如乳糖、葡萄糖等。使用至少1種糖醇或者糖類。
作為活性成分可舉出例如下述記載的活性成分，如果是以經(jīng)口給藥為目的，就不加特別的限制。
<中樞神經(jīng)用藥>
睡眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑…異戊巴比妥、阿爾唑侖、鹽酸氟西泮、安定等。
抗癲癇劑…丙戊酸鈉、硝基安定、苯妥英等。
鎮(zhèn)痛解熱消炎劑…阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、雙氯滅痛、止痛靈、吲哚美辛等。
抗帕金森氏劑…左旋多巴、鹽酸金剛胺、鹽酸苯海索、鹽酸吡咯庚丁等。
精神神經(jīng)用劑…依替唑侖、阿米替林、舒必利等。
<末梢神經(jīng)系用藥>
骨骼肌松弛劑…氨基甲酸氯苯甘油醚、氯美酮等。
自主神經(jīng)劑…苯戊溴銨、托非索泮等。
鎮(zhèn)痙劑…氯哇寧磷酸鹽等。
<循環(huán)器官用藥>
強(qiáng)心劑…癸烯醌、氨茶堿、鹽酸乙苯福林等。
心律不齊用劑…氨酰心安、心得寧等。
利尿劑…螺旋內(nèi)酯、三氯噻嗪、呋羅酰胺等。
降壓劑…鹽酸托酞嗪、鹽酸尼力地平、鹽酸肼苯噠嗪等。
血管收縮劑…甲磺酸雙氫麥角胺等。
血管擴(kuò)張劑…鹽酸比尼地平(ベニヅピン)、鹽酸硫氮卓酮、硝酸異山梨醇等。
高血脂用劑…克利貝特、尼可莫爾等。
其他…鹽酸氟桂嗪、鹽酸氯酯醒、肉桂苯哌嗪等。
<呼吸器官用藥>
止瀉劑…鹽酸氯苯哌酰胺、二甲硅油等。
消化性潰瘍用劑…苷菊環(huán)烴、L-谷氨酰胺、乙酰谷酰胺鋁、鹽酸西曲酸酯、西米替丁等。
利膽劑…膽維他、鵝脫氧膽酸等。
其他…嗎丁啉、馬來(lái)酸トチメブチン、胃復(fù)安、西沙必利(シサフティド)等。
<代謝性藥品>
維生素劑…阿耳法鈣化醇(アルフアカルシド-ル)、鹽酸硫胺、維生素B12、磷酸吡哆醛制劑、丁酸維生素B2、抗壞血酸、維生素K1等。
糖尿病用劑…格利丁唑、甲苯磺丁脲等。
<過(guò)敏性用藥>
抗組胺劑…鹽酸高氯環(huán)嗪、富馬酸吡咯醇胺、馬來(lái)酸氯苯吡胺等。
其他…苯咪唑嗪、富馬酸甲哌噻庚酮、鹽酸卓芐酞嗪等。
<腫瘤用藥>
代謝拮抗劑…氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶等。
<抗生素制劑>
硫酸巴龍霉素、羥氨芐青霉素、氯氨芐頭孢菌素、頭孢菌素Ⅳ、乙酰螺旋霉素、鹽酸米諾環(huán)素等。
崩解劑可舉出在藥品和食品中廣泛使用的，例如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素等，使用至少1種崩解劑。
下面，說(shuō)明本發(fā)明的片劑制造方法。
本發(fā)明的片劑，可以使用錘式粉碎機(jī)、噴射磨機(jī)等，將含有平均顆粒直徑為30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物造粒后，進(jìn)行壓縮成形而得到。另外，本發(fā)明的片劑也可以使用錘式粉碎機(jī)、噴射磨機(jī)等，在容易揮發(fā)的崩解助劑的存在下，將含有平均顆粒直徑為30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物造粒后，進(jìn)行壓縮成形，接著使崩解助劑揮發(fā)而得到。
糖醇或者糖類的使用量，在片劑中以60～95％為佳，最佳是80～95％。
活性成分的使用量隨活性成分的種類、給藥量等不同而不同，但在片劑中以0.01～30％為佳，最佳是0.01～10％。
崩解劑的使用量，對(duì)于在1次給藥份額最好是1～30mg，在片劑中最好是1～10％。
容易揮發(fā)的崩解助劑例如可舉出有升華性的樟腦、氨基甲酸乙酯、尿素、重碳酸銨、苯甲酸等，但最好是樟腦。容易揮發(fā)的崩解助劑的使用量，在片劑中以1～20％為佳，最佳是1～10％。
造粒方法以使用蒸餾水、乙醇等的濕式造粒為佳，例如使用一般的流動(dòng)層造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌造粒機(jī)、擠出造粒機(jī)等進(jìn)行，將造粒物干燥后，添加潤(rùn)滑劑進(jìn)行混合，然后壓縮成形。此時(shí)，作為添加劑也可以添加粘結(jié)劑、酸味劑、發(fā)泡劑、甜味劑、香料、著色劑等。潤(rùn)滑劑可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醇、蔗糖脂肪酸酯、滑石、輕質(zhì)二氧化硅等。粘結(jié)劑可舉出羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、部分皂化聚乙烯醇、甲基纖維素、支鏈淀粉(プルテン)等。酸味劑可舉出檸檬酸、蘋果酸、己二酸、抗壞血酸等。發(fā)泡劑可舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣等。甜味劑可舉出天冬糖精(Aspartame，注冊(cè)商標(biāo))、糖精、甘草甜等。香料可舉出檸檬、橙、菠蘿、薄荷、薄荷醇等。著色劑可舉出氧化鐵黃、氧化鐵紅、タ-ル系色素等。潤(rùn)滑劑的使用量，在片劑中以0.01～1％為佳，最佳是0.01～0.5％。
壓縮成形方法沒(méi)有特別的限制，但最好使用生產(chǎn)率優(yōu)良的旋轉(zhuǎn)打片機(jī)、油壓壓力機(jī)或者單發(fā)打片機(jī)。在使用容易揮發(fā)的崩解助劑時(shí)，壓縮成形后，通過(guò)加熱等進(jìn)行干燥。另外，壓縮成形時(shí)，在造粒物中不含潤(rùn)滑劑時(shí)，也可預(yù)先將潤(rùn)滑劑涂布在打片機(jī)的搗杵和臼上，然后進(jìn)行壓縮成形，借此更加增大本發(fā)明的效果。壓縮成形壓力，在使用旋轉(zhuǎn)打片機(jī)時(shí)，最好是300Kg以上。
按照本發(fā)明得到的片劑的形狀，也可以是圓形片或者具有普通R面、糖衣R面、スミカク平面、スミマル平面、二段R面等表面形狀的各種異形片。
另外，該片劑作為劃有分割線的分割片也可以使用。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，根據(jù)實(shí)施例和比較例更具體地說(shuō)明本發(fā)明。比較例1將1890g的D-甘露糖醇(東和化成平均顆粒直徑約60μm)和100g交聯(lián)聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)放入流動(dòng)層造粒干燥機(jī)(グテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經(jīng)造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進(jìn)行壓縮成形。成形條件規(guī)定為片劑重量200mg、金屬模直徑8mm、平型，壓縮成形壓力在150、300、450、600和800Kg變化，進(jìn)行打片。實(shí)施例1預(yù)先使用噴射磨機(jī)(日本ニコ-マチツク公司制造PJM-1-1.5型)將D-甘露糖醇(東和化成平均顆粒直徑約60μm)粉碎，得到平均顆粒直徑約20μm的D-甘露糖醇。將1890g的該D-甘露糖醇粉碎品和100g交聯(lián)聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)放入流動(dòng)層造粒干燥機(jī)(クテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經(jīng)造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進(jìn)行壓縮成形。成形條件和比較例1相同。比較例2將100g消化道運(yùn)動(dòng)改善劑嗎丁啉、1790g乳糖(DWV公司平均顆粒直徑約80μm)和100g交聯(lián)聚維酮(ポリプラスドンXL-10:GAF公司)放入流動(dòng)層造粒干燥機(jī)(グテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經(jīng)造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進(jìn)行壓縮成形。成形條件和比較例1相同。實(shí)施例2預(yù)先使用噴射磨機(jī)(日本二コ-マチック公司制造PJM-1-1.5型)將乳糖(DMV公司平均顆粒直徑約80μm)粉碎，得到平均顆粒直徑約15μm的乳糖。將1790g的該乳糖粉碎品、100g嗎丁啉和100g交聯(lián)聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)放入流動(dòng)層造粒干燥機(jī)(グテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經(jīng)造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進(jìn)行壓縮成形。成形條件和比較例1相同。實(shí)施例3使用在實(shí)施例1中得到的造粒物，在油壓壓力機(jī)(理研精機(jī)社制，P-1B型)的金屬模(8mm直徑、平型)和臼上預(yù)先涂布極少量的硬脂酸鎂，以片劑重量200mg、壓縮成形壓力50Kg/cm2，得到片劑。實(shí)施例4將140g實(shí)施例1使用的D-甘露糖醇粉碎品、10g嗎丁啉、10g交聯(lián)聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)和40g樟腦放入乙烯袋中，混合后，使用單發(fā)打片機(jī)(岡田精工社制造，N-20E型雙壓式粉末片劑機(jī))，金屬模直徑9mm，以壓縮成形壓力約1500Kg/cm2，得到片劑，片劑重量200mg。在真空干燥機(jī)中、在真空下于80℃將該片劑干燥10分鐘。
接著，以試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明片劑的片劑硬度和崩解時(shí)間。試驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1、2和比較例1、2得到的片劑測(cè)定片劑硬度和崩解時(shí)間。使用片劑破壞強(qiáng)度測(cè)定機(jī)(富山產(chǎn)業(yè)制造TH-203CP型)測(cè)定片劑硬度。另外，關(guān)于片劑的崩解時(shí)間，將片劑放置在10號(hào)金屬網(wǎng)上，以4ml/min的速度從上部將水滴下，測(cè)定片劑從金屬網(wǎng)上消失的時(shí)間，以該時(shí)間作為崩解時(shí)間。
評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1中。
表1試料/壓縮壓力150Kg 300Kg 450Kg 600Kg 800Kg比較例1 硬度制片困難制片困難制片困難1.9Kgf2.3Kgf崩解 - - -20秒 22秒實(shí)施例1 硬度1.9Kgf 3.9Kgf 5.1Kgf 6.2Kgf7.3Kgf崩解10秒15秒16秒19秒 27秒比較例2 硬度制片困難制片困難制片困難1.5Kgf2.1Kgf崩解 - - -18秒 21秒實(shí)施例2 硬度1.6Kgf 4.0Kgf 4.9Kgf 5.8Kgf6.5Kgf崩解10秒16秒20秒25秒 29秒在比較例1和2中，至壓縮成形壓力450Kg成形是困難的，從600Kg漸漸能夠成形。但是，成形物的硬度弱，還不能滿足要求。在實(shí)施例1和2中，在壓縮成形壓力300Kg以上，得到足夠的片劑硬度，并且，崩解時(shí)間也非常快速。以實(shí)施例1的壓縮成形壓力450Kg得到的片劑若實(shí)際服用，在口腔內(nèi)在10秒就崩解。
對(duì)實(shí)施例3和4得到的各片劑也和上述同樣地測(cè)定片劑硬度和崩解時(shí)間。其結(jié)果，實(shí)施例3得到的片劑具有硬度約為6.5Kgf的足夠硬度，但崩解時(shí)間是約10秒。另外，實(shí)施例4得到的片劑的硬度是約4Kgf，在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間是約2秒，是非?？焖俚?。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用可能性按照本發(fā)明能夠提供在口腔內(nèi)快速崩解的片劑。
權(quán)利要求
1.一種片劑，其含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑。
2.如權(quán)利要求1所述的片劑，其含有對(duì)于1次給藥分額為1～30mg的崩解劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的片劑，其中，所述糖醇是D-甘露糖醇。
4.如權(quán)利要求1或2所述的片劑，其中，所述糖類是乳糖。
5.如權(quán)利要求1～4所述的片劑，其中，所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉或者低取代度羥丙基纖維素。
6.一種片劑的制造方法，其特征在于，將含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形。
7.如權(quán)利要求6所述的片劑制造方法，其特征在于，在壓縮成形時(shí)，預(yù)先將潤(rùn)滑劑涂布在打片機(jī)的搗杵和臼上，然后進(jìn)行壓縮成形。
8.如權(quán)利要求6所述的片劑制造方法，其特征在于，在易揮發(fā)的崩解助劑存在下，將含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形，然后使崩解助劑揮發(fā)。
全文摘要
按照本發(fā)明能夠提供含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的片劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1224349SQ97195520
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1997年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日
發(fā)明者太田元洋, 早川榮治, 伊藤邦雄, 德野三二, 森本清, 渡邊靖 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社