專利名稱：順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說(shuō)是一種順鉑的新劑型及其制備方法。
順鉑是抗腫瘤常用化療藥物，對(duì)膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌有較好的療效，對(duì)乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌以及兒童的神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、卵巢生殖細(xì)胞瘤均有一定療效。順鉑的不良反應(yīng)主要有腎臟毒性、消化道毒性、骨髓抑制、耳毒性、神經(jīng)毒性等，且治療劑量與中毒劑量相近。
普通順鉑僅能由靜脈、動(dòng)脈或腔內(nèi)給藥。給藥后迅速吸收分布于全身各組織腎、肝、卵巢、子宮、皮膚、骨等含量較多，脾、胰、腸、心、肌肉、腦中較少，瘤組織無(wú)選擇性分布。大部分和血漿蛋白結(jié)合，代謝呈雙相性T1/2α為25-49分鐘，T1/2β為58-73小時(shí)。
本發(fā)明的目的是提供一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法，順鉑緩釋藥物植入體內(nèi)后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長(zhǎng)藥物與癌細(xì)胞作用時(shí)間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，順鉑 10～90％聚合物10～85％阻滯劑0～20％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測(cè)得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測(cè)得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。
非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，
如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
各原料組分的較佳重量配比為a、鉑20～80％有機(jī)硅聚合物 15～75％阻滯劑0～5％致孔劑0～15％或b、順鉑18～80％乳酸聚合物 18～78％阻滯劑 0.1～3％致孔劑 0.5～5％各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑 60～80％有機(jī)硅聚合物 18～38％阻滯劑0.1～1％致孔劑0.6～2％或b、順鉑 60～75％
乳酸聚合物 24～37％阻滯劑 0.2～1.5％致孔劑 0.5～2％各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑 50～75％有機(jī)硅聚合物 25～50％或b、順鉑50～80％聚乳酸 20～50％各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑60～75％聚二甲基硅氧烷 22～38％三硬酯酸甘油酯 1～6％或b、順鉑 60～80％乳酸與乙醇酸的其聚物 18～35％NaCl2～8％一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發(fā)明選用乳酸聚合物、有機(jī)硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內(nèi)后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內(nèi)已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對(duì)人體無(wú)毒副作用。醫(yī)用級(jí)硅橡膠有優(yōu)異的生理特性，與人體生物相容性好，置入入體后無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)殺菌劑穩(wěn)定，有良好的防霉性，藻類、霉菌不會(huì)滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質(zhì)，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質(zhì)，進(jìn)入人體內(nèi)逐步釋放后均可被組織吸收。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩順鉑的釋放速度，釋放時(shí)間能控制在2小時(shí)至2年范圍內(nèi)(藥物有效局部濃度)。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結(jié)定形和緩釋的作用。使制成的順鉑緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強(qiáng)度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加順鉑的釋放速度，調(diào)節(jié)釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內(nèi)的降介。
化學(xué)藥物治療腫瘤的療致主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時(shí)間的乘積。順鉑緩釋藥物通過(guò)體內(nèi)植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內(nèi)給藥，在患癌部位或腫瘤內(nèi)可形成有效的藥物濃度并保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)局部長(zhǎng)效用藥。一個(gè)療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質(zhì)量的同時(shí)，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費(fèi)用，并給只能采用姑息療法的晚期腫癌病人提供新的積極治療手段。
以下通過(guò)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1在凈化工作臺(tái)上，用特制的包衣鍋將10g順鉑，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒徑控制在φ0.1-0.5mm范圍，再分次將含5g醫(yī)用級(jí)聚二甲基硅氧烷投入包衣鍋中，形成以順鉑微球?yàn)閮?nèi)核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時(shí)，再投入含5g聚二甲基硅氧烷拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，再在40℃,0.09MPa下干燥4小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約45～53％。
在8只SD大白鼠骶脊肌內(nèi)植入1mg藥棒，第15天活殺，取出殘藥及靜脈血分析，釋藥量為43～54％，血藥濃度為0.21-0.43μg/ml實(shí)施例2在凈化工作臺(tái)上，用研缽先將5g乳酸與乙醇酸共聚物(分子量峰值GPC測(cè)為31000)研碎，過(guò)200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入10g順鉑，2g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至60～120℃，維持12小時(shí)后冷卻至常溫，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量76～81％。
實(shí)施例3在凈化工作臺(tái)上，用20g四氫呋喃溶劑將5g聚乳酸(分子量峰值GPC測(cè)為20000)溶解，再加入10g順鉑原藥混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa,35℃下脫去溶劑，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量62～73％實(shí)施例4在凈化工作臺(tái)上，取10g順鉑，2g氯化鉀和4g聚二甲基硅氧烷投入不銹鋼攪拌機(jī)中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，出模，再在40℃,5～50MPa下干燥2小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡10天，釋藥量約85～89％。
在8只SD大白鼠骶脊肌內(nèi)各植入1mg藥棒，第10天活殺，取出殘藥分析，釋藥量為80～89％。
不同實(shí)施例釋藥特性比較
不同實(shí)施例在動(dòng)物體內(nèi)的釋藥特性比較
權(quán)利要求
1.一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，順鉑 10～90％聚合物10～85％阻滯劑0～20％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測(cè)得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測(cè)得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑 20～80％有機(jī)硅聚合物 15～75％阻滯劑0～5％致孔劑0～15％或b、順鉑18～80％乳酸聚合物 18～78％阻滯劑 0.1～3％致孔劑 0.5～5％
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑60～80％有機(jī)硅聚合物18～38％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 0.6～2％或b、順鉑60～75％乳酸聚合物 18～38％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 0.5～2％
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑50～75％有機(jī)硅聚合物25～50％或b、順鉑50～80％聚乳酸20～50％
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、順鉑 60～80％聚二甲基硅氧烷 18～38％三硬酯酸甘油酯 1～6％或b、順鉑55～75％乳酸與乙醇酸的其聚物20～40％NaCl 5～11％
8.一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種順鉑緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法,本發(fā)明藥物由順鉑和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內(nèi)病灶部位的藥棒或藥粒,通過(guò)藥物在體內(nèi)緩慢釋放,保持局部長(zhǎng)效用藥,可基本消除順鉑的全身性毒副作用,順鉑用藥量只需正?；熡昧康?%左右。本發(fā)明方法是將順鉑和其它組分混合,通過(guò)特定形狀模具制備而成。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1208616SQ97107078
公開日1999年2月24日 申請(qǐng)日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者許健健, 王世亮 申請(qǐng)人:安徽中人科技有限責(zé)任公司