專利名稱：抗菌藥植入緩釋劑型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是關(guān)于抗菌藥的一種可降解植入緩釋劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
通常外科手術(shù)后都要使用一定時(shí)間的抗菌藥來預(yù)防病人手術(shù)切口的感染，尤其是創(chuàng)傷大的手術(shù)、內(nèi)植物植入手術(shù)、開放性創(chuàng)傷的手術(shù)等?？咕幍膫鹘y(tǒng)給藥途徑是靜脈、口服、肌肉注射等。這些全身用藥方式具有明顯的不足1.存在全身的毒、副作用；2.局部藥物濃度不足；3.使用不便等。因而，抗菌藥的局部植入劑型日益受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。目前，國外已有不同抗菌藥的植入緩釋劑型應(yīng)用于臨床，如抗菌藥珠鏈(Majid SA，etal. Gentamicin PMMA beads in the treatment of chronic osteomeylitis.Acta Orthop Scand 1985)、抗菌藥明膠海綿(Vogel P，et al.Prospective randomised study of gentacoll plus metronidazole versusdalacin in the treatmet of infected pilonidal sinus.Interal Report 1992)、抗菌藥骨水泥(Hoff SF，etal.The dept administration of penicillin G and gentamicin in acrylic bone cement.J Bone Joint Surg1981)。這些劑型雖然解決了全身應(yīng)用抗菌藥的諸多缺點(diǎn)，但因緩釋輔料不能降解，故抗菌藥珠鏈必須二次手術(shù)取出；明膠海綿和骨水泥主要被用于填充骨組織缺損，應(yīng)用局限，而且片狀或塊狀緩釋載體的長時(shí)間存留往往遮擋了組織間的修復(fù)。因此，這些抗菌藥的植入緩釋劑型不能用于手術(shù)切口，特別是軟組織切口。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用可降解生物材料羧甲基殼聚糖作為緩釋輔料，制成抗菌藥緩釋微球，在手術(shù)結(jié)束時(shí)將其植入切口來預(yù)防術(shù)后切口感染。因?yàn)榫忈屳o料可以降解，故不需二次手術(shù)取出；又因緩釋劑型體積小，故植入后也不存在組織修復(fù)遮擋的問題。本發(fā)明為臨床治療提供一種微型可降解植入緩釋抗菌藥劑型。
本發(fā)明的制備方法如下1.制備羧甲基殼聚糖和抗菌藥混合鹽溶液(簡稱溶液A)首先，使用1％(W/V)氯化鈉雙蒸水溶液，制備2％(W/V)羧甲基殼聚糖溶液，在燒杯中以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5小時(shí)，使溶液呈均質(zhì)狀態(tài)。然后加入一定量的相應(yīng)抗菌藥制成溶液A，100轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時(shí)，使溶液A呈均質(zhì)狀態(tài)。
2.制備乳化體系將吐溫80(Tween80)加入到反應(yīng)瓶中的液體石蠟，配成Tween80∶液體石蠟＝3∶40(V∶V)的液體石蠟懸液，以500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5分鐘后得混合均勻的懸液。在500轉(zhuǎn)/分速度的攪拌下，以溶液A∶液體石蠟＝1∶4(V∶V)的比例將一定量的溶液A倒入上述懸液，在30℃下以800轉(zhuǎn)/分的速度攪拌30分鐘，即得均質(zhì)狀態(tài)的乳化體系。
3.固化將反應(yīng)瓶中的乳化體系溫度降至5℃～8℃，根據(jù)乳化體系中羧甲基殼聚糖的含量，按照戊二醛∶羧甲基殼聚糖＝1∶1(W∶W)的比例，在300轉(zhuǎn)/分速度的攪拌下，將戊二醛溶液滴加入乳化體系，繼續(xù)以300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3小時(shí)。然后將此體系靜置30分鐘，在反應(yīng)瓶底可出現(xiàn)淺黃色的微球沉淀。此過程即為固化。
4.洗脫將微球沉淀置于砂芯濾器中真空濾除液體。然后使用適量的石油醚洗滌3次，再用適量的無水乙醇脫水三次，得淺黃色的微球。將其置于真空干燥器中干燥12小時(shí)，即得本發(fā)明抗菌藥緩釋微球。
臨床使用在關(guān)閉手術(shù)切口前，將適量的抗菌藥微球撒入手術(shù)切口，尤其是內(nèi)植物周圍、殘留空腔內(nèi)、潛在污染性較大部位，例如腸、闌尾切口周圍等，并使其分布均勻，然后關(guān)閉手術(shù)切口。這樣使得微球在局部緩慢釋放抗菌藥，保持局部高濃度，直至手術(shù)切口愈合。經(jīng)試用證實(shí)安全、有效。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于將抗菌藥微球植入手術(shù)切口，使得局部的藥物濃度維持在最低抑菌濃度(MIC90)以上5～7天，明顯降低了抗菌藥全身性應(yīng)用的毒副作用。以可吸收生物相容性高分子材料羧甲基殼聚糖作為緩釋輔料，使病人免受二次手術(shù)的痛苦。由于微球具有體積小的特點(diǎn)，大大減低了植入物對機(jī)體生物修復(fù)的遮擋。本劑型為一次性局部應(yīng)用抗菌藥物，既給病人減少了痛苦，也給臨床醫(yī)護(hù)帶來方便，并且大大降低手術(shù)后抗菌藥的使用量。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一制備鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微球1.將1克氯化鈉溶于100毫升雙蒸水，加入2克羧甲基殼聚糖，在燒杯中以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5小時(shí)。再加入2克鹽酸環(huán)丙沙星，以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌2小時(shí)，即得溶液A2.將30毫升Tween80加入到反應(yīng)瓶中的400毫升液體石蠟，以500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5分鐘，即得懸液。在500轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柘?，?00毫升溶液A緩緩倒入上述懸液，在30℃下以800轉(zhuǎn)/分的速度攪拌30分鐘。即得乳化體系。
3.將反應(yīng)瓶中的乳化體系溫度降至5℃～8℃，在300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌下將含2克戊二醛的溶液滴入乳化體系，繼續(xù)以300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3小時(shí)。然后，靜置30分鐘，在反應(yīng)瓶底可出現(xiàn)淺黃色的微球沉淀。
4.將反應(yīng)瓶中的上層液倒出，將微球沉淀取出后置于砂芯濾器中真空濾除液體。然后分別用50毫升石油醚洗滌3次，分別用100毫升無水乙醇脫水3次，得淺黃色微球。將其置于真空干燥器中干燥12小時(shí)，即得緩釋型環(huán)丙沙星微球。
實(shí)施例二制備慶大霉素緩釋微球1.將2克氯化鈉溶于200毫升雙蒸水，加入4克羧甲基殼聚糖，在燒杯中以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5小時(shí)。再加入10克慶大霉素，以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌2小時(shí)，即得溶液A2.將60毫升Tween80加入到反應(yīng)瓶中的800毫升液體石蠟，以500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5分鐘，即得懸液。在500轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柘?，?00毫升溶液A緩緩倒入上述懸液，在30℃下以800轉(zhuǎn)/分的速度攪拌30分鐘。即得乳化體系。
3.將反應(yīng)瓶中的乳化體系溫度降至5℃～8℃，在300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌下將含4克二醛的溶液滴入乳化體系，繼續(xù)以300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3小時(shí)。然后，靜置30分鐘，在反應(yīng)瓶底可出現(xiàn)淺黃色的微球沉淀。
4.將反應(yīng)瓶中的上層液倒出，將微球沉淀取出后置于砂芯濾器中真空濾除液體。然后分別用100毫升石油醚洗滌3次，用200毫升無水乙醇脫水3次，得淺黃色微球。將其置于真空干燥器中干燥12小時(shí)，即得緩釋型慶大霉素微球。
實(shí)施例三制備氧氟沙星緩釋微球1.將10克氯化鈉溶于1000毫升雙蒸水，加入20克羧甲基殼聚糖，在燒杯中以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5小時(shí)。再加入20克氧氟沙星，以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌2小時(shí)，即得溶液A2.將300毫升Tween80加入到反應(yīng)瓶中的液體石蠟4000毫升中，以500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5分鐘，即得懸液。在500轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柘?，?000毫升溶液A緩緩倒入上述懸液，在30℃下以800轉(zhuǎn)/分的速度攪拌30分鐘。即得乳化體系。
3.將反應(yīng)瓶中的乳化體系溫度降至5℃～8℃，在300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌下將含20克戊二醛的溶液滴加入乳化體系，繼續(xù)以300轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3小時(shí)。然后，靜置30分鐘，在反應(yīng)瓶底可出現(xiàn)淺黃色的微球沉淀。
4.將反應(yīng)瓶中的上層液倒出，將微球沉淀取出后置于砂芯濾器中真空濾除液體。然后分別用500毫升石油醚洗滌3次，用1000毫升無水乙醇脫水3次，得淺黃色微球。將其置于真空干燥器中干燥12小時(shí)，即得緩釋型氧氟沙星微球。
權(quán)利要求
1.一種抗菌藥植入緩釋劑型，由抗菌藥和緩釋輔料組成，其特征在于所說的緩釋輔料為羧甲基殼聚糖。
2.按權(quán)利要求1所述的抗菌藥植入緩釋劑型，其特征在于所說的抗菌藥為鹽酸環(huán)丙沙星。
3.權(quán)利要求1所述抗菌藥植入緩釋劑型的制備方法，包括如下步驟<1>制備含羧甲基殼聚糖和抗菌藥的溶液A以1％的氯化鈉雙蒸水溶液配制含2％(W/V)羧甲基殼聚糖和相應(yīng)含量抗菌劑的均質(zhì)溶液A；<2>制備乳化體系按Tween80∶液體石蠟＝3∶40(V∶V)的比例配置液體石蠟懸液，再按溶液A∶液體石蠟懸液＝1∶4的比例制備均質(zhì)的乳化體系；<3>固化在5～8℃下，按戊二醛∶羧甲基殼聚糖＝1∶1(W∶W)的比例將戊二醛滴入乳化體系，攪拌均勻，靜置，得淺黃色的微球沉淀；<4>洗脫將微球沉淀置于砂芯濾器中真空抽濾，用石油醚洗滌，用無水乙醇脫水，置于真空干燥器中干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,是一種關(guān)于抗菌藥的可降解植入緩釋劑型及其制備方法。它以羧甲基殼聚糖為緩釋輔料,以抗菌藥為載藥,通過乳化交聯(lián)工藝制備成一種可降解緩釋微球,用于植入手術(shù)切口來預(yù)防手術(shù)后切口局部的感染。本發(fā)明的緩釋劑型具有可降解吸收和體積小的特點(diǎn),避免了對機(jī)體生物修復(fù)的遮擋。
文檔編號A61K31/535GK1351868SQ0113221
公開日2002年6月5日 申請日期2001年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月15日
發(fā)明者侯春林, 尹承慧, 顧其勝 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)