專利名稱：含有活性藥物、主鏈中具有氨基酸的聚酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高分子聚合物，具體地說涉及一種含有活性藥物的聚酯及其制備方法。
藥物的靶向性(targetting)及可持續(xù)釋放性是目前高分子材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最大熱點(diǎn)之一。
靶向給藥可以通過導(dǎo)管、藥物支架或特定的抗體(specified antibody)進(jìn)行。
藥物的控制釋放的途徑有擴(kuò)散及降解釋放等。藥物與高分子材料的作用有物理共混(blending)和化學(xué)結(jié)合(bonding)，由于化學(xué)結(jié)合的藥物釋放比較穩(wěn)定，作用時(shí)間較長(zhǎng)，尤其受到了人們的關(guān)注，已有一些批準(zhǔn)用于臨床。
美國(guó)專利U.S.5,855,618公開了一種用聚環(huán)氧乙烷接枝聚氨酯(poly(ethylene oxide)grafting polyurethane，PEO-g-PU)并與肝素鍵合的藥物高分子。但該藥物存在以下缺陷1〕聚氨酯或聚環(huán)氧乙烷接枝聚氨酯在體內(nèi)的生物相容性不理想，降解產(chǎn)物可能有毒。
2〕聚環(huán)氧乙烷的端基為羥基，只可與羧基發(fā)生酯化反應(yīng)，若要鍵合含氨基或羥基的藥物還需以劇毒的二異氰酸酯為橋梁，且步驟過多。
因此，提供一種制備可完全生物降解的無任何毒副作用的高分子藥物將具有重要的意義。
本發(fā)明的高分子藥物為具有如下結(jié)構(gòu)通式的聚合物 其中R1代表CH2OH、CH2COOH、CH2CH2COOH或CH2CH2CH2CH2NH2中的一種，俗稱分別為絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和賴氨酸；R2代表具有可反應(yīng)基團(tuán)的藥物，即其結(jié)構(gòu)式中含有羥基、氨基、羧基等官能團(tuán)；R3，R4為聚酯的側(cè)基包括-H或-CH3；n＝1～5；α-羥基酸，n＝1；β-羥基酸，n＝2；γ-羥基酸，n＝3；δ-羥基酸，n＝4；ε-羥基酸，n＝5；x代表聚合度，其范圍為1～3,000，y代表聚合度，其范圍為1～1,000；由上述公開的結(jié)構(gòu)式可見，所說的聚合物可分為兩個(gè)部分，其一為高分子基質(zhì)材料，其二為具有可反應(yīng)基團(tuán)的藥物。
上述聚合物中氨基酸摩爾含量為1％～49％，可用1H NMR進(jìn)行分析；高分子基質(zhì)材料的相對(duì)數(shù)均分子量范圍為500～200,000，其分子量分布為1.2～3.6，可用GPC進(jìn)行表征。
上述的聚合物是這樣制備的(1)聚合一定量的交酯或內(nèi)酯與含多官能團(tuán)氨基酸(賴氨酸(lysine，Lys)、絲氨酸(serine，Ser)、天冬氨酸(aspartic acid，Asp)及谷氨酸(glutamic acid，Glu))的嗎啉二酮衍生物(derivative ofmorpholine-dione)以辛酸亞錫(stannous octoate)為催化劑，在N2氣氛下進(jìn)行聚合；反應(yīng)溫度為120～170℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，各物料的配比為交酯或內(nèi)酯∶含多官能團(tuán)氨基酸的嗎啉二酮單體∶催化劑＝1∶(0.01～50)∶(0.0002～0.002)；(2)脫保護(hù)所得聚合物在室溫下用Pd/C為催化劑催化氫化24～80小時(shí)以上或采用HBr/HAc為催化劑脫去保護(hù)基團(tuán)后，便得到了具有可反應(yīng)性側(cè)基的生物降解型聚酯，反應(yīng)溫度為10～35℃，反應(yīng)時(shí)間為24～80；
(3)鍵合再將脫保護(hù)后的聚合物與藥物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，以二環(huán)己基碳二亞氨(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，即得到可完全生物降解的藥物高分子(medico-macromolecule)；反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為18～40h；所說的溶劑為四氫呋喃、氯仿或四氫呋喃/水中的一種。
本發(fā)明具有的積極意義眾所周知，α-L-氨基酸是聚α-L-氨基酸降解的最后產(chǎn)物，天然氨基酸中有許多是多官能團(tuán)的，雖然α-L-氨基酸沒有毒性，但其聚合物在降解過程中生成的低聚物(oligomer)卻具有抗原性(antigenicity)。本發(fā)明將天然多官能團(tuán)氨基酸無規(guī)地引入生物降解型聚酯中，避免了降解產(chǎn)物的抗原性，同時(shí)降解產(chǎn)物可被完全生物吸收。新型聚酯可含有羧基(carboxylgroup)、羥基(hydroxyl group)及氨基(amino-group)等活性基團(tuán)，只要藥物中含有羧基、羥基、氨基等官能團(tuán)，即可鍵合到該聚酯上。所得藥物高分子可直接發(fā)揮作用，也可在降解后起作用。
本發(fā)明可作為醫(yī)療器械的涂層，在改善器械的生物相容性的同時(shí)攜帶有針對(duì)性的藥物，從而達(dá)到靶向持續(xù)給藥的目的。也可制成植入體或其他制劑。
實(shí)施例2采用與實(shí)施例1相同的方法，但以天冬氨酸取代谷氨酸，即可獲得聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)，其分子量為50,000，氨基酸含量為17％。肝素中含有氨基、羧基，將3g聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)溶于100ml四氫呋喃與水的混合溶劑中(1∶1)，另稱0.5g(根據(jù)聚合物的Gel Permeation Chromatography，簡(jiǎn)稱GPC分子量及氨基酸含量)的肝素鈉溶于少量水中，用稀酸調(diào)節(jié)pH為4左右。將兩者混合，加入等當(dāng)量的二環(huán)己基碳二亞氨(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)，在4℃下攪拌24h，減壓除去溶劑，再加入適量氯仿，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到肝素化高分子(heparinizedpolymer)。
實(shí)施例3聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)鍵合青霉素(penicillium)。青霉素中含有羧基、氨基，將實(shí)施例2的2g聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)及1g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的青霉素溶于氯仿(chloroform)中，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例4聚(乳酸-羥基乙酸-谷氨酸)鍵合肝素。將實(shí)施例1的3g聚(乳酸-羥基乙酸-谷氨酸)溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，另稱取0.5g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的肝素鈉溶于少量水中，用稀酸調(diào)節(jié)pH為4左右。將兩者混合，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，減壓除去溶劑，再加入適量氯仿，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例5聚(乳酸-羥基乙酸-谷氨酸)鍵合青霉素。青霉素中含有羧基、氨基，將實(shí)施例1的2g聚(乳酸-羥基乙酸-谷氨酸)及1g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的青霉素溶于氯仿中，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例6聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)鍵合阿斯匹林(aspirin)。采用與實(shí)施例1相同的方法，但以絲氨酸取代谷氨酸，即可獲得聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)，阿斯匹林中含有羧基，將2g聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)及1.5g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的阿斯匹林溶于氯仿中，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例7聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)鍵合青霉素。青霉素中含有羧基、氨基，將實(shí)施例6的2g聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)及1g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的青霉素溶于氯仿中，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例8聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)鍵合肝素。將實(shí)施例6的3g聚(乳酸-羥基乙酸-絲氨酸)溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，另稱取0.5g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的肝素鈉溶于少量水中，用稀酸調(diào)節(jié)PH為4左右。將兩者混合，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，減壓除去溶劑，再加入適量氯仿，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例9聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)鍵合青霉素。采用與實(shí)施例1相同的方法，但以賴氨酸取代谷氨酸，即可獲得聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)，將2g聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)及1g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的青霉素溶于氯仿中，加入等當(dāng)量的(equivalent)DCC，在4℃下攪拌24h，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例10聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)鍵合肝素。將3g聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，另稱取0.5g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的肝素鈉溶于少量水中，用稀酸調(diào)節(jié)PH為4左右。將兩者混合，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，減壓除去溶劑，再加入適量氯仿，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
實(shí)施例11聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)鍵合阿斯匹林。將2g聚(乳酸-羥基乙酸-賴氨酸)及1.5g(根據(jù)聚合物的GPC分子量及氨基酸含量)的阿斯匹林溶于氯仿中，加入等當(dāng)量的DCC，在4℃下攪拌24h，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到藥物高分子。
權(quán)利要求
1.一種含有活性藥物、主鏈中具有氨基酸的聚酯，其特征在于，該高分子藥物為具有如下結(jié)構(gòu)通式的聚合物 其中R1代表CH2OH、CH2COOH、CH2CH2COOH或CH2CH2CH2CH2NH2中的一種；R2代表具有可反應(yīng)基團(tuán)的藥物；R3，R4為-H或-CH3；n＝1～5；x代表聚合度，其范圍為1～3,000，y代表聚合度，其范圍為1～1,000；
2.如權(quán)利要求1所述的高分子藥物中的聚酯，其特征在于，包括α-羥基酸，β-羥基酸，γ-羥基酸，δ-羥基酸，ε-羥基酸的均聚物及其共聚物。
3.如權(quán)利要求1所述的聚酯，其特征在于，R2代表其結(jié)構(gòu)式中含有羥基、氨基或羧基官能團(tuán)的藥物。
4.如權(quán)利要求1所述的聚酯，其特征在于，聚合物中氨基酸摩爾含量為1％～49％。
5.如權(quán)利要求1所述的聚酯，其特征在于，高分子基質(zhì)材料的相對(duì)數(shù)均分子量范圍為500～200,000，其分子量分布為1.2～3.6。
6.如權(quán)利要求1～4任一所述的聚酯的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(1)聚合交酯或內(nèi)酯與含多官能團(tuán)氨基酸的嗎啉二酮衍生物(derivative of morpholine-dione)以辛酸亞錫為催化劑，進(jìn)行聚合；反應(yīng)溫度為120～170℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)；(2)脫保護(hù)所得聚合物用Pd/C為催化劑催化氫化24～80小時(shí)以上或采用HBr/HAc為催化劑脫去保護(hù)基團(tuán)后，便得到了具有可反應(yīng)性側(cè)基的生物降解型聚酯，反應(yīng)溫度為10～35℃，反應(yīng)時(shí)間為24～80h；(3)鍵合再將脫保護(hù)后的聚合物與藥物溶解在溶劑中，以二環(huán)己基碳二亞氨為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，即得到可完全生物降解的藥物高分子；反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為18～40h；
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所說的含多官能團(tuán)氨基酸包括賴氨酸、絲氨酸、天冬氨酸及谷氨酸。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)各物料的配比為交酯或內(nèi)酯∶含多官能團(tuán)氨基酸的嗎啉二酮單體∶催化劑＝1∶0.01～50∶0.0002～0.002。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)在N2氣氛下進(jìn)行聚合。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所說的溶劑為四氫呋喃、氯仿或四氫呋喃/水中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有活性藥物、主鏈中具有氨基酸的聚酯及其制備方法。該藥物為具有如右結(jié)構(gòu)通式的聚合物R
文檔編號(hào)A61K47/48GK1418641SQ01132179
公開日2003年5月21日 申請(qǐng)日期2001年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月12日
發(fā)明者程樹軍, 唐智榮, 饒炬 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)