專利名稱：一種含18種氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種含18種氨基酸的藥物組合物。
背景技術(shù)：
含18種氨基酸的藥物組合物是由18種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床用于非腸道營(yíng)養(yǎng)劑。由于氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的對(duì)人體有害的物質(zhì)。自20世紀(jì)60年代復(fù)方氨基酸注射液投入生產(chǎn)使用起，為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，必須加入具有獨(dú)特抗氧化能力的亞硫酸鹽類物質(zhì)，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當(dāng)時(shí)并不了解這類物質(zhì)對(duì)人體的危害，因而生產(chǎn)企業(yè)為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，通常不加限制地大量加入。目前，我國大部分復(fù)方氨基酸注射液的生產(chǎn)廠家均采用亞硫酸鹽作為抗氧化劑。可以說沒有抗氧劑就不能生產(chǎn)出合格的復(fù)方氨基酸注射液，抗氧化劑在其質(zhì)量保證方面起著關(guān)鍵的作用。國家藥監(jiān)局2011年10月24日頒布了復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)新標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS1-XG-006-2011，并從2012年2月29日實(shí)施.該標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定抗氧劑焦亞硫酸鈉的用量為 I. Og/L.美國FDA批準(zhǔn)的NDA號(hào)為19018、商品名為TrophAmine的復(fù)方氨基酸注射液(19AA)2004年3月24日新修改的說明書(label)中標(biāo)明了每100毫升含焦亞硫酸鈉小于0. 050g.亞硫酸鹽在復(fù)方氨基酸注射液作為必須的抗氧劑，根本原因是該物質(zhì)無可替代的優(yōu)越的抗氧化能力，在目前的技術(shù)條件下，還無法生產(chǎn)出不含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液。然而隨著臨床藥學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們已開始認(rèn)識(shí)到亞硫酸鹽類物質(zhì)的毒副作用，對(duì)亞硫酸鹽的安全性方面進(jìn)行了較為深入的研究后，逐漸認(rèn)識(shí)到亞硫酸鹽類作為輸液產(chǎn)品抗氧化劑的現(xiàn)實(shí)與潛在的危險(xiǎn)。含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液能造成某些維生素的降解，如在亞硫酸鹽存在時(shí)，色氨酸的含量大約降低到正常值的75% ;研究也發(fā)現(xiàn)了亞硫酸鹽對(duì)多種生命物質(zhì)的影響，亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應(yīng)可能是亞硫酸鹽副反應(yīng)的原因，另外染色體與亞硫酸鹽的交聯(lián)反應(yīng)也可能是其副反應(yīng)的重要原因。為此，世界各國紛紛限制其在藥品和食品中的應(yīng)用。各國藥典對(duì)注射劑中附加劑的類型和用量雖有差異，但從安全性考慮，認(rèn)為附加劑的用量越少越好。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量(ADI)在西方國家被限定為約0. 7mgS02/kg體重，相當(dāng)于70公斤體重的人攝入80毫克亞硫酸氫鈉。我國對(duì)復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)中焦亞硫酸鈉的用量規(guī)定為1.0g/L，而18AA-IV的臨床正常用量為500-1000ml/日，因此攝入量是遠(yuǎn)超安全攝取量。對(duì)此，病人和醫(yī)生面對(duì)兩難的選擇要么為降低副作用的發(fā)生而減少復(fù)方氨基酸注射液的劑量，但療效不能保證；要么為保證療效，接受明知有害的過多的亞硫酸鹽，從而面臨毒副作用的危險(xiǎn)，這種情況大大限制了復(fù)方氨基酸注射液這種重要藥品的臨床應(yīng)用，因此尋找亞硫酸鹽的替代產(chǎn)品已刻不容緩了。近年來為克服亞硫酸鹽類抗氧劑對(duì)人體的毒副作用，作了大量研究。 中國專利CN1189167C公開了一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是該注射液中作為抗氧化劑的亞硫酸鹽含量為0. 001-0. 003%。中國專利CN101120917A和CN101120918A公開了不含抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，其特征是在生產(chǎn)的全過程用氮?dú)獗Ｗo(hù)。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加亞硫酸鹽，實(shí)際上限于技術(shù)條件只能將氧含量降低到非常低的水平。從其公開的工藝看還存在漏洞，能否達(dá)到目的還存在不確定因素。中國專利CN102145009A公開了一種十八復(fù)方氨基酸注射液及其制備方法，采用硫酸氫鹽為抗氧劑，但硫酸氫鹽在高溫情況下能生成焦亞硫酸鹽.值得指出的是，我國目前絕大多數(shù)復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)還不具備生產(chǎn)全過程氮?dú)獗Ｗo(hù)的工藝條件和設(shè)備，要達(dá)到這樣的要求，需要進(jìn)行脫胎換骨的徹底工藝改造，不僅投入巨大，而且能否達(dá)到目的還存在不確定因素。因此探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制一種不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的含18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供制備一種不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的含18種氨基酸的藥物組合物的制備方法。在這種藥物組合物內(nèi)，亞硫酸鹽類的含量為0，因此這種藥物組合物能徹底消除了亞硫酸鹽類對(duì)人體的毒副作用。按照本發(fā)明的技術(shù)方案一種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由18種氨基酸和/或其鹽及輔料為原料按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)
異亮氨酸1.496-2.244 亮氨酸3.336- 5.004
醋酸賴氨酸3.304-4.956 甲硫氨酸 0.936-1.404
苯丙氨酸2.488-3.732 蘇氨酸1.736-2.604
N—乙醜色氣酸 0.416-0.624 綴氣酸1.200-1.800組氨酸1.60-2.40精氨酸2.104-3.156
丙氨酸1.656-2.484門冬氨酸1.016-1.524
谷氨酸1.736-2.604脯氨酸0.880-1.320
絲氨酸0.584-0.876酪氨酸0.092-0.140
甘氨酸2.856-4.284鹽酸半胱氨酸0.10-1.00
葡萄糖67.5-82.5抗氧劑0.01—2.00
注射用水適量pH值調(diào)節(jié)劑適量全量1000體積份；所述組合物的pH值為3. 5-5. 5 ；所述抗氧劑是選自檸檬酸及其鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸
二鈉(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、
酒石酸及其鹽中的一種；所述pH值調(diào)節(jié)劑是冰醋酸或0. 1-lmol/L的NaOH溶液。一種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由18種氨基酸和/或其鹽及
輔料為原料按以下的重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)
異亮氨酸1.87亮氨酸4.17
醋酸賴氨酸4.13甲硫氨酸1.17
苯丙氨酸3.11蘇氨酸2.17
N_乙酰_L一色氨酸0.52纈氨酸1.50
組氨酸2.00精氨酸2.63
丙氨酸2.07門冬氨酸1.27
谷氨酸2.17脯氨酸1.10絲氨酸0.73酪氨酸0.116
甘氨酸3.57鹽酸半胱氨酸0.48 葡萄糖75.00抗氧劑0.05-1.00
注射用水適量 pH值調(diào)節(jié)剤適量全量1000體積份；所述組合物的pH值為3. 5-5. 5 ； 所述抗氧劑是檸檬酸及其鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其鹽中的一種；所述pH值調(diào)節(jié)劑是冰醋酸或0. 1-lmol/L的NaOH溶液.一種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于其制備方法是(I)按處方稱取各原、輔料；(2)在配藥罐中加入注射用水，加熱煮沸，反復(fù)采用抽真空處理和充氮?dú)庵脫Q，來降低配藥罐中氧氣的含量，然后在全程充氮下，在水溫100°c -50°c之間依次投入原輔料抗氧劑、酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、藥用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、葡萄糖、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、鹽酸半胱氨酸、組氨酸和N-乙酰-L-色氨酸，攪拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液調(diào)節(jié)pH3. 5至5. 5，加注射用水定容到規(guī)定量，均勻攪拌，再將粗濾液經(jīng)0. 45 um,0. 22 um微孔濾芯連續(xù)精濾；(3)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞軋蓋，于110°C -121°c滅菌5-40min，燈檢，即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物；(4)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110°C -121°C滅菌5_40min，燈檢，再放入阻氧劑并套上外袋，密封后即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物。研究中發(fā)現(xiàn)，只要處于溶液狀態(tài)的氨基酸同極微量的氧氣一經(jīng)接觸，就能促發(fā)氨基酸的氧化分解反應(yīng)，此后該化學(xué)反應(yīng)就能自動(dòng)進(jìn)行下去，并不一定需要外界氧氣的不斷參與，金屬離子在這個(gè)過程中具有催化作用。因此，盡管產(chǎn)品溶液密封在輸液瓶中，外界氧氣無法進(jìn)入，產(chǎn)品還是會(huì)不斷分解，直至變質(zhì)無法使用。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加抗氧化劑亞硫酸鹽，實(shí)際上限于技術(shù)條件或現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝只能將氧氣含量降低到較低的水平，并無法完全解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)問題。因此要解決氨基酸的氧化反應(yīng)就需要從三個(gè)方面同時(shí)入手一是盡可能降低溶液中氧氣的存在；二是解決微量金屬離子的催化問題；三是阻止復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)中殘余微量氧的氧化作用。這三個(gè)環(huán)節(jié)解決得好，就可以切斷氨基酸的氧化分解反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明技術(shù)方案的基本原理是通過加熱注射用水，驅(qū)除溶解于水中的微量氧；采用抽真空方法和氮?dú)庵脫Q使體系中的氧氣減少至理論的最低值或接近于0，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，抑制環(huán)境氧氣的再溶入；同時(shí)由于加入的抗氧劑選自檸檬酸及其鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣(EDTA-NaCa)、乙二胺四 乙酸二鈉(EDTA_2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其鹽中的一種；它們都具有較好的螯合性能，抑制了溶液中微量金屬離子的催化作用；此外鹽酸半胱氨酸也具有一定的抗氧作用(18AA-IV處方中帶有所以不必另外添加)，能切斷制劑中氨基酸同極微量的氧氣接觸，來保持復(fù)方氨基酸注射液的穩(wěn)定。研究中，我們還意外發(fā)現(xiàn)這類具有螯合作用的抗氧劑與鹽酸半胱氨酸之間有很好的協(xié)同效果。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于I.通過加熱的方法，驅(qū)除了溶于水中的微量氧問題，然后反復(fù)用抽真空的方法去除配藥罐中空氣中的氧氣，并用氮?dú)夥磸?fù)置換，使配藥罐中殘氧量降到理論最低值或接近于0，通過此簡(jiǎn)單易行的方法就可降低配藥罐體系中殘氧量而避免對(duì)設(shè)備巨大投入改造；2.通過全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)，解決了工藝過程中的氧再溶入問題；3.通過抗氧劑的螯合作用，阻止了生產(chǎn)過程中不可避免帶入到溶液中的微量金屬離子的對(duì)各種氨基酸氧化的催化問題；4.通過抗氧劑鹽酸半胱氨酸所具有的抗氧化作用，切斷了氨基酸可能同體系中還存在極微量的氧氣接觸而發(fā)生氧化反應(yīng)；5.通過抗氧劑與鹽酸半胱氨酸的協(xié)同作用，能大大增強(qiáng)放大二者本身的單獨(dú)所具有的抗氧效果，用量比亞硫酸鹽少，不但提高了制劑穩(wěn)定性和質(zhì)量，且消除了毒副作用。通過上述優(yōu)點(diǎn)的綜合作用，杜絕了復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)中可能存在的工藝漏洞，故本發(fā)明生產(chǎn)出的產(chǎn)品完全不含亞硫酸鹽抗氧劑，徹底解決了亞硫酸鹽對(duì)人體的危害，使所得產(chǎn)品臨床使用更安全。同時(shí)可以大大節(jié)省復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備改造投入，本發(fā)明所采用的生產(chǎn)設(shè)備和工藝簡(jiǎn)單，非常適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。由于含18種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液有多種，如18AA，18AA-II，18AA-III，18AA-IV，18AA-V等；他們每種的組成含量都不相同的，因此所使用的抗氧劑的種類和用量是不同的，所以要完善一個(gè)產(chǎn)品需要作大量的創(chuàng)造性研究工作.在本發(fā)明中我們經(jīng)過大量試驗(yàn)，確定了抗氧劑中的氨基羧酸類的優(yōu)選用量為0. 05-0. 8g/L，羥基羧酸類的優(yōu)選用量為0. 5-1. Og/L。基于以上的研究，我們確定了選用檸檬酸及其鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA_2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其鹽為本發(fā)明的一中含18種氨基酸的藥物組合物的抗氧劑，其理由在于我們發(fā)現(xiàn)螯合劑與鹽酸半胱氨酸之間具有很好的協(xié)同增效作用，可以保證在制劑有效期內(nèi)的穩(wěn)定.以下通過有關(guān)試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明一、抗氧劑篩選試驗(yàn)為尋找能替代18AA-IV原處方中亞硫酸鹽的新抗氧劑，我們按權(quán)利要求2的處方及其制備方法，分別按如下試驗(yàn)組別中的抗氧化劑種類和用量試制了復(fù)方氨基酸注射液試驗(yàn)樣品，250ml/瓶，每試驗(yàn)組10瓶.表I :設(shè)計(jì)試驗(yàn)的抗氧劑組合和用量見下表
權(quán)利要求
1.ー種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由18種氨基酸和/或其鹽及輔料為原料按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV) 異亮氨酸1.496-2.244 亮氨酸3.336- 5.004 醋酸賴氨酸3.304-4.956甲硫氨酸0.936-1.404 苯丙氨酸2.488-3.732蘇氨酸1.736-2.604 N-乙酰一L—色氨酸 0.416-0.624纈氨酸1.200-1.800 組氨酸1.60-2.40精氨酸2.104-3.156 丙氨酸1.656-2.484門冬氨酸1.016-1.524 谷氨酸1.736-2.604脯氨酸0.880-1.320 絲氨酸0.584-0.876酪氨酸0.092-0.140 甘氨酸2.856-4.284鹽酸半胱氨酸0.10-1.00 葡萄糖67.5-82.5抗氧劑0.01-2.00 注射用水適量pH值調(diào)節(jié)劑適量 全量1000體積份； 所述組合物的PH值為3. 5-5. 5 ； 所述抗氧劑是選自檸檬酸及其鹽、こニ胺四こ酸鈉鈣、こニ胺四こ酸ニ鈉、こニ胺四こ酸、氨基三こ酸、ニ亞こ基三胺五こ酸、酒石酸及其鹽中的ー種；所述pH值調(diào)節(jié)劑是冰醋酸或 O. 1-lmol/L 的 NaOH 溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的ー種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由18種氨基酸和/或其鹽及輔料為原料按以下的重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)異亮氨酸1.87亮氨酸4.17醋酸賴氨酸4.13甲硫氨酸1.17苯丙氨酸3.11蘇氨酸2.17N—こ酰一L_色氨酸0.52纈氨酸1.50組氨酸2.00精氨酸2.63丙氨酸2.07門冬氨酸1.27 谷氨酸2.17脯氨酸1.10絲氨酸0.73酪氨酸0.116甘氨酸3.57鹽酸半胱氨酸0.48葡萄糖75.00抗氧劑0.05-1.00注射用水.適量 pH值調(diào)節(jié)劑適量全量1000體積份； 所述組合物的PH值為3. 5-5. 5 ； 所述抗氧劑是選自檸檬酸及其鹽、こニ胺四こ酸鈉鈣、こニ胺四こ酸ニ鈉、こニ胺四こ酸、氨基三こ酸、ニ亞こ基三胺五こ酸、酒石酸及其鹽中的ー種；所述pH值調(diào)節(jié)劑是冰醋酸或 O. 1-lmol/L 的 NaOH 溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的ー種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于其制備方法是 (1)按處方稱取各原、輔料； (2)在配藥罐中加入注射用水，加熱煮沸，反復(fù)采用抽真空處理和充氮?dú)庵脫Q，來降低配藥罐中氧氣的含量，然后在全程充氮下，在水溫100°C -50°C之間依次投入原輔料抗氧齊U、酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、藥用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、葡萄糖、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、鹽酸半胱氨酸、組氨酸和N-こ酰-L-色氨酸，攪拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液調(diào)節(jié)pH3. 5至5. 5， 加注射用水定容到規(guī)定量，均勻攪拌，再將粗濾液經(jīng)O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾芯連續(xù)精濾； (3)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞軋蓋，于IlO0C _121°C滅菌5-40min，燈檢，即得本發(fā)明的ー種含18種氨基酸的藥物組合物； (4)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml或500ml，封ロ，于110°C _121°C滅菌5-40min，燈檢，再放入阻氧劑并套上外袋，密封后即得本發(fā)明的ー種含18種氨基酸的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含18種氨基酸的藥物組合物，該藥物組合物的特征在于它是由18種氨基酸為原料，抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑作為輔料，制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-IV)；所述組合物的注射液的pH值為3.5-5.5。該組合物不含亞硫酸鹽類抗氧劑，徹底解決了亞硫酸鹽類對(duì)人體的危害，使所得產(chǎn)品在臨床使用上更安全。經(jīng)穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，檢測(cè)結(jié)果表明本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-IV)的穩(wěn)定性與市售含亞硫酸鹽類的同類產(chǎn)品相同或更好。
文檔編號(hào)A61P3/02GK102626409SQ20121007117
公開日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者鄭飛雄 申請(qǐng)人:鄭飛雄