專利名稱：：一種含18種氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體涉及一種含18種氨基酸的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：含18種氨基酸的藥物組合物是由18種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床用于非腸道營養(yǎng)劑。由于氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的對(duì)人體有害的物質(zhì)。自20世紀(jì)60年代復(fù)方氨基酸注射液投入生產(chǎn)使用起，為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，必須加入具有獨(dú)特抗氧化性質(zhì)的亞硫酸鹽類化合物，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當(dāng)時(shí)并不了解這類物質(zhì)對(duì)人體的危害，因而生產(chǎn)企業(yè)為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，通常不加限制地大量加入。目前，我國大部分復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)廠家普遍采用亞硫酸鹽作為抗氧化劑。由于產(chǎn)品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化劑在其質(zhì)量保證方面起著關(guān)鍵的作用。到目前為止，國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市銷售的復(fù)方氨基酸注射液類藥物許多品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)亞硫酸鹽的用量高的達(dá)到1000mg/L,低的為300mg/L.并且均無對(duì)亞硫酸鹽含量的測(cè)定。藥品質(zhì)量國家標(biāo)準(zhǔn)之所以不對(duì)亞硫酸鹽的含量作更嚴(yán)格的控制，根本原因是該物質(zhì)無可替代的優(yōu)越的抗氧化能力，在現(xiàn)有技術(shù)條件下，還無法生產(chǎn)出不含或含亞硫酸鹽極少的復(fù)方氨基酸注射液。然而自20世紀(jì)80年代起，隨著臨床藥學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們開始認(rèn)識(shí)到亞硫酸鹽類物質(zhì)的副作用并在亞硫酸鹽的安全性方面進(jìn)行了較為深入的研究。同時(shí)，西方發(fā)達(dá)國家的藥政當(dāng)局也加緊收集有關(guān)臨床不良反應(yīng)的報(bào)告。臨床上最常見的有關(guān)副反應(yīng)是亞硫酸鹽過敏，癥狀是支氣管痙攣，喘鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。對(duì)亞硫酸鹽的藥理學(xué)、分子生物學(xué)、毒理學(xué)及藥物相互作用等方面的研究也證實(shí)了亞硫酸鹽類作為輸液產(chǎn)品抗氧化劑的現(xiàn)實(shí)與潛在的危險(xiǎn)。亞硫酸鹽在復(fù)方氨基酸注射液中有特殊的藥物相互作用。含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液能造成某些維生素的降解，降解的速度同亞硫酸鹽的濃度有密切關(guān)系。如在含500mg/l亞硫酸氫鈉的復(fù)方氨基酸注射液中加入硫胺，室溫儲(chǔ)存24小時(shí)后，幾乎全部降解，VB,和葉酸在亞硫酸鹽濃度為100mg/l的靜脈全營養(yǎng)混合液中24小時(shí)后會(huì)明顯降解。在亞硫酸鹽存在時(shí)，色氨酸的含量大約降低到正常值的75%,人們尤其懷疑色氨酸的6種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對(duì)人體肝臟的毒性作用，因?yàn)樵囼?yàn)發(fā)現(xiàn)接受含有亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液注射的大鼠的肝細(xì)胞組織發(fā)生了變化，其肝酶、膽紅素和門靜脈周脂肪浸潤均有增高。在人體上能觀察到的共同指征是血漿中膽紅素和氨基轉(zhuǎn)氨酶的下降。研究也發(fā)現(xiàn)了亞硫酸鹽對(duì)多種生命物質(zhì)的影響。亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應(yīng)可能是亞硫酸鹽副反應(yīng)的原因，另外染色體與亞硫酸鹽的交聯(lián)反應(yīng)也可能是其副反應(yīng)的重要原因。至80年代中期，亞硫酸鹽對(duì)人體的毒副作用已被較充分地認(rèn)識(shí)。為此，世界各國紛紛限制其在藥品和食品中的應(yīng)用。各國藥典對(duì)注射劑中附加劑的類型和用量亦有差異。從安全性考慮，認(rèn)為附加劑的用量越少越好。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量(ADI)在西方國家被限定為約0.7mgSO2/kg體重，相當(dāng)于70公斤體重的人攝入80毫克亞硫酸氫鈉。我國對(duì)復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)中亞硫酸鹽含量的規(guī)定為每1000毫升產(chǎn)品中含500毫克，國際上的標(biāo)準(zhǔn)也基本相同。成人每天需要輸入500毫升復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)方能滿足生理需要。以復(fù)方氨基酸注射液中含500mg/L的亞硫酸氫鈉為例，在輸入500毫升復(fù)方氨基酸注射液的同時(shí)被迫接受了比口服允許攝入量2倍多的亞硫酸鹽。因此，病人和醫(yī)生面對(duì)兩難的選擇要么為降低副作用的發(fā)生而減少復(fù)方氨基酸注射液的劑量，但療效不能保證；要么為保證療效，接受明知有害的過多的亞硫酸鹽，從而面臨副作用的危險(xiǎn)。這種情況大大限制了復(fù)方氨基酸注射液這種重要藥品的臨床應(yīng)用。中國專利CN1189167C公開了一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是該注射液中作為抗氧化劑的亞硫酸鹽含量為0.001—0.003%。中國專利CN101120917A和CN101120918A公開了不含抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，其特征是在生產(chǎn)的全過程用氮?dú)獗Ｗo(hù)。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加亞硫酸鹽,實(shí)際上限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平。從其公開的工藝看還存在漏洞，能否達(dá)到目的還存在不確定因素。值得指出的是，我國目前絕大多數(shù)復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)還不具備生產(chǎn)全過程氮?dú)獗Ｗo(hù)的工藝條件和設(shè)備，要達(dá)到這樣的要求，需要進(jìn)行脫胎換骨的徹底工藝改造，不僅投入巨大，而且能否達(dá)到目的還存在不確定因素。因此探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于研制一種不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的含18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供制備一種不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的18種氨基酸的藥物組合物的制備方法。在這種藥物組合物內(nèi)，亞硫酸鹽的含量為O，因此這種藥物組合物徹底消除了亞硫酸鹽類對(duì)人體的副作用。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，該藥物組合物是一種含18種氨基酸和/或其鹽、木糖醇和檸檬酸為原料按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的18AA-V復(fù)方氮基酸注射液鹽酸精氨酸2.312-3.468，鹽酸組氨酸1.968-2.952，亮氨酸3.032-4.548,異亮氨酸1.360—2.040，鹽酸賴氨酸2.664—3.996,苯丙氨酸2.264—3.396，蘇氨酸1.576—2.364，纈氨酸1.088—1.632,甲硫氨酸0.848—1.272，色氨酸0.312—0.468，甘氨酸2.592—3.888，丙氨酸1.504-2.256，脯氨酸0.800—1.200，酪氨酸0.088-0.132，絲氨酸0.536—0.804，鹽酸半胱氨酸0.352—0.528，門冬氨酸0.920—1.380，谷氨酸1.576—2.364，木糖醇40.0—60.0，檸檬酸0.01—1.0，注射用水適量；所述組合物的注射液的pH值為5.5—7.0。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，該藥物組合物是將18種氨基酸和/或其鹽、木糖醇和檸檬酸等原料按以下優(yōu)選重量份數(shù)比例配制成不同濃度的18AA-V復(fù)方氨基酸注射液-鹽酸精氨酸2.89，鹽酸組氨酸2.46,亮氨酸3.79,異亮氨酸1.70，鹽酸賴氨酸3.33,苯丙氨酸2.83,蘇氨酸1.97，纈氨酸1.36，甲硫氨酸1.06，色氨酸0.39，甘氨酸3.24,丙氨酸1.88,脯氨酸l.OO,酪氨酸O.ll，絲氨酸0.67，鹽酸半胱氨酸0.44，門冬氨酸1.15，谷氨酸1.97，木糖醇50.0,檸檬酸0.IO—O.30，注射用水適量。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，一種不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)的制備方法是(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95'C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在80'C—85'C，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解;(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保溫吸附15min,然后回濾15min以上；(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋,于115-C滅菌30min，燈檢包裝即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)。(6)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml，封口，于115"滅菌30min，燈檢，加外袋和阻氧劑后即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)。在本發(fā)明技術(shù)方案中，18種氨基酸和/或其鹽是藥物組合物中的氨基酸源；木糖醇是藥物組合物中的能量來源；檸檬酸和處方中的鹽酸半胱氨酸共同作用，抑制氨基酸的氧化分解反應(yīng)，發(fā)揮了保證藥物組合物質(zhì)量的關(guān)鍵作用，取代了對(duì)人體有副作用的亞硫酸鹽類抗氧劑，使得在常規(guī)工藝條件下生產(chǎn)出不含亞硫酸鹽類抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液得以實(shí)現(xiàn)。研究中發(fā)現(xiàn)，只要處于溶液狀態(tài)的氨基酸同極微量的氧氣一經(jīng)接觸，就能促發(fā)氨基酸的氧化分解反應(yīng)，此后該化學(xué)反應(yīng)就能自動(dòng)進(jìn)行下去，并不一定需要外界氧氣的不斷參與，生產(chǎn)過程不可避免帶入的金屬離子在這個(gè)過程中具有催化作用。因此，盡管產(chǎn)品溶液密封在輸液瓶中，外界氧氣無法進(jìn)入，產(chǎn)品還是會(huì)不斷分解，直至變質(zhì)無法使用。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加亞硫酸鹽類抗氧化劑，實(shí)際生產(chǎn)中限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平，并不能完全解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)問題。因此要解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)就需要從2個(gè)方面入手一是盡可能降低溶液狀態(tài)的氨基酸同極微量的氧氣接觸；二是解決微量金屬離子的催化問題。這二個(gè)環(huán)節(jié)解決好了，就可以切斷氨基酸的氧化分解反應(yīng)的發(fā)生，保持復(fù)方氨基酸注射液的穩(wěn)定。本發(fā)明技術(shù)方案的基本原理是通過加熱注射用水，驅(qū)除溶解于水中的微量氧；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，能較好地抑制氧的再溶入；同時(shí)由于所加入的檸檬酸具有較好的螯合性能，抑制了溶液中微量金屬離子的催化作用，較好的解決了氨基酸的被氧化問題；此外由于鹽酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用對(duì)保持復(fù)方氨基酸注射液的穩(wěn)定有積極意義。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1.通過加熱和充氮保護(hù)的方法，驅(qū)除了溶于水中的微量氧問題；2.通過全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)，解決了工藝過程中的氧再溶入問題；3.經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)檸檬酸在復(fù)合氨基酸注射液中有較好的抗氧化作用，而且通過檸檬酸的螯合作用，完全阻止了溶液中的微量金屬離子的催化作用問題；4.通過鹽酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用，能保持復(fù)方氨基酸注射液的穩(wěn)定；通過上述優(yōu)點(diǎn)的綜合作用，杜絕了復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)中可能存在的工藝漏洞，故本發(fā)明生產(chǎn)出的產(chǎn)品完全不含亞硫酸鹽類抗氧劑，徹底解決了亞硫酸鹽類對(duì)人體的危害，使所得產(chǎn)品更安全。同時(shí)可以大大節(jié)省復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)的改造投入。以下通過有關(guān)試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明-一.抗氧化劑檸檬酸和鹽酸半胱氨酸用量的試驗(yàn)按本發(fā)明的處方和制備工藝，配制復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)不同的樣品空白對(duì)照不含鹽酸半胱氨酸(處方中的半胱氨酸不加)和檸檬酸；試驗(yàn)組1含鹽酸半胱氨酸(處方中的半胱氨酸不加，另加0.01%的鹽酸半胱氨酸)，不含檸檬酸；試驗(yàn)組2含鹽酸半胱氨酸(因處方中含鹽酸半胱氨酸量0.044%，不另加)，不含檸檬酸；試驗(yàn)組3含鹽酸半胱氨酸0.06%，不含檸檬酸；試驗(yàn)組4含鹽酸半胱氨酸(以處方中的鹽酸半胱氨酸量0.044%,不另加；下同)和0.1%檸檬酸(w/v),試驗(yàn)組5含鹽酸半胱氨酸和0.2%檸檬酸(w/v)，試驗(yàn)組6含鹽酸半胱氨酸和0.3%檸檬酸(w/v)，試驗(yàn)組7為含鹽酸半胱氨酸和0.5g/L檸檬酸(w/v)。試驗(yàn)每組10瓶，將試驗(yàn)的樣品置于6(TC恒溫箱中，保持空氣流通，于第0，5，IO天取樣檢查其性狀、透光率、pH值等，以第10天的檢査結(jié)果判定試驗(yàn)效果，結(jié)果見表l。表l:檸檬酸和鹽酸半胱氨酸用量的試驗(yàn)情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明不含L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的產(chǎn)品在儲(chǔ)藏期間不穩(wěn)定。單用鹽酸半胱氨酸的產(chǎn)品質(zhì)量也不穩(wěn)定，用量增加，產(chǎn)品顏色更深，鹽酸半胱氨酸用量不是越多越好?？赡芤?yàn)辂}酸半胱氨酸在保護(hù)其它氨基酸被氧化的同時(shí)，其自身氧化變色，給產(chǎn)品顏色帶來不利影響，使產(chǎn)品澄明度不合格。聯(lián)合加入鹽酸半胱氨酸和檸檬酸，其抗氧化性能比單純只加鹽酸半胱氨酸的好，因此我們認(rèn)為檸檬酸在抑制氨基酸被氧化，穩(wěn)定制劑方面發(fā)揮了很好的作用，同時(shí)對(duì)鹽酸半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用。試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)以本處方量中鹽酸半胱氨酸量0.44g/L為準(zhǔn)，制劑中隨著檸檬酸添加量的增加，其抗氧化性無明顯變化，增加多了不僅增加成本，而且使附加劑的量無謂增加，不符合制劑原則。較好的效果是鹽酸半胱氨酸的量是0.44g/L，檸檬酸的用量是0.1-0.3g/L，優(yōu)選為鹽酸半胱氨酸的量是0.44g/L,擰檬酸的用量是0.10~0.30g/L。二.樣品與市售含亞硫酸氫鈉的同類產(chǎn)品穩(wěn)定性比較試驗(yàn)按本發(fā)明的處方和制備工藝，配制復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)不同的樣品試驗(yàn)組1含鹽酸半胱氨酸0.44g/L和檸檬酸O.lg/L(w/v);試驗(yàn)組2為含鹽酸半胱氨酸0.44g/L和亞硫酸氫鈉0.5g/L(w/v)，與市售同類產(chǎn)品相同。為考查所制備的樣品的穩(wěn)定性，我們采用加速試驗(yàn)方法，將試驗(yàn)的樣品置于6(TC恒溫箱中，提高其氧化速率。如果在加速條件下能保持穩(wěn)定，那么在常溫條件下的穩(wěn)定性就會(huì)更好。生產(chǎn)后，每批各取10瓶，分別放入置于6(TC恒溫箱中放置5天和10天，保持空氣流通。按《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS1-(X-324)-2003Z，檢測(cè)樣品的外觀性狀，透光率和pH值，結(jié)果見表2，表3，表4。1、樣品在O天時(shí)檢測(cè)其性狀、透光率、pH值等，結(jié)果見表2。表2:樣品在O天時(shí)檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2、樣品第5天取出，檢查其性狀、透光率、pH值等，結(jié)果見表3。表3:樣品在第5天的檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明與0天及5天結(jié)果比較，2組試驗(yàn)樣品第10天的性狀、透光率、PH值均無顯著性差異，所得產(chǎn)品質(zhì)量經(jīng)加速試驗(yàn)全部合格。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出含有鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的樣品，具有含亞硫酸鹽類抗氧劑制品的同樣效果，完全可取代可致嚴(yán)重毒副作用的亞硫酸氫鈉，其抗氧化性完全符合同類藥品國家標(biāo)準(zhǔn)的要求。三、樣品質(zhì)量檢測(cè)為考查本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量，我們分別于產(chǎn)品制成后的O月，l月，2月，3月，6月，按《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS1-(X-324)-2003Z"復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)"的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。檢測(cè)結(jié)果表明含鹽酸半胱氨酸0.44g/L和檸檬酸0.1g/L的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)樣品的各項(xiàng)指標(biāo)合格，產(chǎn)品合格。具體檢測(cè)結(jié)果見表5。表5:本發(fā)明的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從上述檢測(cè)結(jié)果看，樣品各指標(biāo)無明顯變化，表明樣品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好,也反應(yīng)了本發(fā)明的技術(shù)方案是可行的，有效的。下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明技術(shù)方案并不僅局限于實(shí)施例。實(shí)施例1:1、處方鹽酸精氨酸28.9g鹽酸組氨酸24.6g亮氨酸37.9g異亮氨酸n.og鹽酸賴氨酸33.3g苯丙氨酸28.3g蘇氨酸19.7g纈氨酸13.6g甲硫氨酸10.6g色氨酸3.9g甘氨酸32.4g丙氨酸18.8g脯氨酸10.0g酪氨酸Ug絲氨酸6.7g鹽酸半胱氨酸4.4g門冬氨酸11.5g谷氨酸19.7g木糖醇500g檸檬酸lg注射用水適量配成注射液總量為10000ml2、制備工藝(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95'C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在8(TC—85r，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解;(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5,在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保溫吸附15min，然后回濾15min以上；(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋，于115。C滅菌30min,燈檢包裝即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)40瓶。實(shí)施例2:1、處方鹽酸精氨酸231.2g異亮氨酸136g蘇氨酸157.6g色氨酸31.2g脯氨酸80g鹽酸組氨酸196.8g鹽酸賴氨酸266.4g纈氨酸108.8g甘氨酸259.2g酪氨酸8.8g亮氨酸303.2g苯丙氨酸226.4g甲硫氨酸84.8g丙氨酸150.4g絲氨酸53.6g谷氨酸157.6g注射用水適量鹽酸半胱氨酸35.2g門冬氨酸92g木糖醇4000g擰檬酸10g配成注射液總量為100000ml(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95'C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在80'C—85-C，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氮酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解;(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保溫吸附15min,然后回濾15min以上；(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐:定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml,封口，于115i:滅菌30min，燈檢，加外袋和阻氧劑后即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)400袋.實(shí)施例3:1、處方鹽酸精氨酸231.2g異亮氨酸204g蘇氨酸236.4g色氨酸46.8g脯氨酸120g鹽酸半胱氨酸52.8g鹽酸組氨酸295.2g鹽酸賴氨酸266.4g纈氨酸108.8g甘氨酸259.2g酪氨酸8.8g門冬氨酸92g亮氨酸379g苯丙氨酸283g甲硫氨酸106g丙氨酸188g絲氨酸67g谷氨酸197g木糖醇5000g擰檬酸25g配成注射液總量為100000ml注射用水適量2、制備工藝(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的注射用水，加熱95'C以上，保溫充氮30分鐘，溫度保持在80'C—85'C,在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，并用10。/。氫氧化鈉溶液調(diào)整pH值到5.8-6.0;(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g,保溫吸附15min，然后回濾30min;(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到輸液瓶中，每瓶250ml,軋蓋,于ll(TC滅菌30min，燈檢包裝即得本發(fā)明的一種復(fù)方氨基酸注射液(18AA—V)400瓶。實(shí)施例4:1、處方鹽酸精氨酸346.8g異亮氨酸204g蘇氨酸236.4g色氨酸46.8g脯氨酸120g鹽酸組氨酸295.2g鹽酸賴氨酸399.6g纈氮酸163.2g甘氨酸388.8g酪氨酸13.2g亮氨酸454.8g苯丙氨酸339.6g甲硫氨酸127.2g丙氨酸225.6g絲氨酸80.4g鹽酸半胱氨酸52.8g門冬氨酸138g谷氨酸236.4g木糖醇6000g檸檬酸30g注射用水適量配成注射液總量為100000ml2、制備工藝(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95'C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在8(TC—85-C，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解；(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保溫吸附15min，然后回濾25min;(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾,于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml,封口，于ll(TC滅菌30min，燈檢包裝即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物的復(fù)方氨基酸注射液(18AA—V)400袋.實(shí)施例5:1、處方-鹽酸精氨酸289g異亮氨酸170g蘇氨酸197g色氨酸39g脯氨酸100g鹽酸組氨酸196.8g鹽酸賴氨酸266.4g纈氨酸108.8g甘氨酸259.2g酪氨酸8.8g亮氨酸454.8g苯丙氨酸339.6g甲硫氨酸127.2g丙氨酸150.4g絲氨酸80.4g鹽酸半胱氨酸44g門冬氨酸92g谷氨酸236.4g木糖醇6000g檸檬酸18g注射用水適量配成注射液總量為100000ml2、制備工藝(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95。C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在8(TC—85'C，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解；(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到60'C以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g,保溫吸附15min，然后回濾28min;(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml，封口，于115'C滅菌30min，燈檢，加外袋和阻氧劑后即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)400袋.實(shí)施例6:1、處方鹽酸精氨酸231.2g異亮氨酸136g蘇氨酸157.6g色氨酸3L2g脯氨酸80g鹽酸組氨酸246g鹽酸賴氨酸333g纈氨酸136g甘氨酸324g酪氮酸llg亮氨酸414g苯丙氨酸320g甲硫氨酸127g丙氨酸210g絲氨酸78g注射用水適〕鹽酸半胱氨酸35.2g門冬氨酸115g木糖醇4500g檸檬酸26g配成注射液總量為100000ml2、制備工藝(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽及木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95。C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在8(TC—85。C，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解;(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保溫吸附15min,然后回濾30min;(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml,軋蓋，于115"滅菌30min，燈檢包裝即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)400瓶。實(shí)施例7:1、處方鹽酸精氨酸346.8g異亮氮酸204g蘇氨酸236.4g色氨酸46.8g脯氨酸120g鹽酸組氨酸295.2g鹽酸賴氨酸399.6g纈氨酸163.2g甘氨酸388.8g酪氨酸13.2g亮氨酸454.8g苯丙氨酸339.6g甲硫氨酸127.2g丙氨酸225.6g絲氨酸80.4g鹽酸半胱氨酸52.8g門冬氨酸138g谷氨酸236.4g木糖醇6000g檸檬酸20g注射用水適量配成注射液總量為100000ml2、制備工藝(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽、木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95。C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在8(TC—85'C,在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解;(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)PH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g,保溫吸附15min，然后回濾25min;(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐:定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45mn、0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml,封口，于115t滅菌30min,燈檢，加外袋和阻氧劑后即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物(18AA-V)400袋.權(quán)利要求1.一種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由18種氨基酸和/或其鹽、木糖醇和檸檬酸為原料按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的18AA-V復(fù)方氨基酸注射液鹽酸精氨酸2.312-3.468，鹽酸組氨酸1.968-2.952，亮氨酸3.032-4.548，異亮氨酸1.360—2.040，鹽酸賴氨酸2.664—3.996，苯丙氨酸2.264—3.396，蘇氨酸1.576—2.364，纈氨酸1.088—1.632，甲硫氨酸0.848—1.272，色氨酸0.312—0.468，甘氨酸2.592—3.888，丙氨酸1.504-2.256，脯氨酸0.800—1.200，酪氨酸0.088—0.132，絲氨酸0.536—0.804，鹽酸半胱氨酸0.352—0.528，門冬氨酸0.920—1.380，谷氨酸1.576—2.364，木糖醇40.0—60.0，檸檬酸0.01—1.0，注射用水適量；所述組合物的注射液的PH值為5.5—7.0。2.根據(jù)權(quán)利要求l的一種含18種氨基酸的藥物組合物，所述的18種氨基！和/或其鹽、木糖醇和檸檬酸的重量份數(shù)比例為鹽酸精氨酸2.89,鹽酸組氨酸2.46，亮氨酸3.79,鹽酸賴氨酸3.33，纈氨酸1.36，甘氨酸3.24，酪氨酸0.11，異亮氨酸1.70,蘇氨酸1.97，色氨酸0.39，脯氨酸1.00，苯丙氨酸2.83，甲硫氨酸1.06，丙氨酸1.88，絲氨酸0.67，鹽酸半胱氨酸0.44，門冬氨酸1.15，谷氨酸1.97，木糖醇50.0檸檬酸0.10~0.30，注射用水適量。3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種含18種氨基酸的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)按處方稱取18種氨基酸和/或其鹽、木糖醇和檸檬酸；(2)在調(diào)配罐中加入80%的熱注射用水，加熱95。C以上，保溫充氮30分鐘以上，溫度保持在8(TC—85"C，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將上述稱重的亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸和纈氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解；(4)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，將溶液冷卻到6(TC以下，再依次加入余下的各原輔料，攪拌至全溶后，調(diào)節(jié)pH值至6.0—6.5，在全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g,保溫吸附15min，然后回濾15min以上；(5)在充氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐;定容攪拌均勻后，經(jīng)0.45um、0.22mn微孔濾芯連續(xù)精濾，于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到玻璃輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋，于115'C滅菌30min，燈檢包裝即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物；(6)于氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml，封口，于115'C滅菌30min，燈檢，加外袋和阻氧劑后即得本發(fā)明的一種含18種氨基酸的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種含18種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是以如下成分按重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)鹽酸精氨酸2.89，鹽酸組氨酸2.46，亮氨酸3.79，異亮氨酸1.70，鹽酸賴氨酸3.33，苯丙氨酸2.83，蘇氨酸1.97，纈氨酸1.36，甲硫氨酸1.06，色氨酸0.39，甘氨酸3.24，丙氨酸1.88，脯氨酸1.00，酪氨酸0.11，絲氨酸0.67，鹽酸半胱氨酸0.44，門冬氨酸1.15，谷氨酸1.97，木糖醇50，檸檬酸0.10-0.30，注射用水適量。該藥物組合物不含亞硫酸鹽類抗氧劑，使所得產(chǎn)品臨床使用更安全。經(jīng)加速試驗(yàn)和質(zhì)量檢測(cè)，結(jié)果表明本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性與市售含亞硫酸鹽類的同類產(chǎn)品(18AA-V)相同或更好。文檔編號(hào)A61K31/185GK101439036SQ20081018727公開日2009年5月27日申請(qǐng)日期2008年12月22日優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日發(fā)明者鄭飛雄申請(qǐng)人:鄭飛雄