專利名稱：：高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
的緩釋給藥系統(tǒng)及其制備方法，具體是一種高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。技術(shù)背景雖然可降解或可生物降解高分子被廣泛應(yīng)用于制備治療藥物及其它藥物的緩控釋系統(tǒng)，很多技術(shù)性問題，諸如釋放動(dòng)力學(xué)、藥物穩(wěn)定性、藥物的包封率、藥物的釋放動(dòng)力學(xué)、高分子毒性及代謝、以及生產(chǎn)工藝的簡(jiǎn)化，尚待更好地解決。由于存在這些問題，這就為進(jìn)一步改良技術(shù)提供了很大發(fā)展空間。本發(fā)明涉及以高分子為載體的植入緩釋給藥系統(tǒng)的簡(jiǎn)易制備工藝。通常這些經(jīng)手術(shù)給藥植入的微球或薄膜片(Wafer)需要采用復(fù)雜的包封工藝才能制備而成。隨著越來越多的治療藥物己經(jīng)或?qū)⒈恢苽涑煽蒯屩苿?jiǎn)化生產(chǎn)工藝成為一個(gè)重要問題，并對(duì)開發(fā)這類控釋系統(tǒng)有著很大的必要性。高分子植入緩釋給藥系統(tǒng)的使用可以追溯很多年前。在1996年，美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)卡莫斯汀(BCNU)-聚酸酐植入薄膜片(Gliader)上市，它是近20年中首次被批準(zhǔn)用于治療腦腫瘤的產(chǎn)品。高分子植入緩釋給藥系統(tǒng)在局部治療腦瘤方面表現(xiàn)了很大的優(yōu)勢(shì)，與口服給藥相比，治療部位的生物利用度高，患者免于遭受嚴(yán)重的副作用。因此，將藥物輸送到靶向部位的高分子和藥物組合形式，被證明是一種適合開發(fā)給藥技術(shù)的較佳載體。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Seong等人在《T/7te/77a"。朋7/?！号?0/州ar鵬cM"cs》(《國(guó)際藥劑學(xué)雜志》2003年第251期第1-12頁(yè))上發(fā)表的"BCNU-loadedpoly(D，L-lactide-co-glycolide)waferandantitumoractivityagainstXF-498humanCNStumorcellsinvitro"("卡莫斯汀擔(dān)載在聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)共聚物材料圓片和在體外抗XF-498人CNS腫瘤細(xì)胞的活性")，該文中提出用一種可生物降解和生物相容性的高分子材料聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)制備卡莫斯汀(BCNU)植入薄膜片，減少突釋的方法，方法為把卡莫斯汀和聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)充分混勻，用機(jī)器壓制成薄膜片。其不足在于卡莫斯汀藥物嚴(yán)重突釋、藥物擴(kuò)散深度以及如何使植入片與靶部位更近距離接觸，并盡可能大地覆蓋治療區(qū)。而突釋已吸引了眾多研究者的興趣，但仍然未解決。其它一些藥物雖然不存在擴(kuò)散距離問題，顯示一定的療效。然而，生物大分子，如蛋白質(zhì)類藥物，疫苗，抗體，或基因，在制備過程中還是面臨著技術(shù)障礙。其他劑型在治療過程中也存在可能包括突釋、穩(wěn)定性差、失活和載藥效率低等其他問題。檢索中還發(fā)現(xiàn)，Lyons等人在2004年申請(qǐng)的美國(guó)專利6,331,317，該專利提出一種用高分子材料制備微粒的方法。其不足在于工業(yè)批量生產(chǎn)，其技術(shù)性太強(qiáng)，工藝過于復(fù)雜。Rosenthal等人在1995年申請(qǐng)的美國(guó)專利5，466，462-"含有藥物的異形海綿"，該專利提出有些浸漬藥物的手術(shù)植入劑，可以減少疤痕的形成。其不足是不能達(dá)到延長(zhǎng)緩釋的效果。在手術(shù)中，醫(yī)生通常采用止血材料，如速即紗(Surgicel)和明膠海綿，幫助病人利與手術(shù)后傷口康復(fù)。這些手術(shù)材料都被證明安全無(wú)毒，生物相容性和生物可吸收性佳。利用這些現(xiàn)有的手術(shù)材料作為支架發(fā)展術(shù)后治療長(zhǎng)效藥物治療劑型，可提供便利且非常簡(jiǎn)單的方法來解決上述問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)及其制備方法，使其巧妙地將手術(shù)止血紗布與高分子為基質(zhì)的藥物緩釋體系相結(jié)合，構(gòu)建出新型的藥物緩釋植入系統(tǒng)，簡(jiǎn)便易行、同時(shí)對(duì)各類藥物均適用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所涉及的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，包括含有藥物、可降解高分子材料、可降解纖維或多孔材料。其中可降解高分子材料作為藥物載體(也稱控釋材料)，可降解纖維或多孔材料作為可降解高分子材料支持物(也稱骨架)。通常藥物的含量為藥物和可降解高分子材料構(gòu)成的涂層的總重量的O.05—40%(重量比)，可降解高分子材料為藥物與可降解高分子材料的總重量的約為60—99.5%(重量比)。通常藥物和可降解高分子材料的重量為整個(gè)植入緩釋給藥系統(tǒng)重量約5-80%。本發(fā)明中的可降解高分子材料和藥物可以是自然的或人造的，及/或已證實(shí)始于植入人體的材料?？山到飧叻肿硬牧峡梢赃x自廣泛應(yīng)用的聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)，聚己內(nèi)酯(PCL)或聚乳酸(PLA)，及其衍生物，或其它非醫(yī)療用的高分子材料。所述的藥物為各種治療性物質(zhì)，可由抗腫瘤化學(xué)小分子藥物、抗生素及局部治療的生物大分子等構(gòu)成。所述生物大分子包括蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因、或類似物和片段及其組合種的一種或幾種混合藥物。獲選的蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因與多糖形成玻璃體顆粒后分散于該高分子涂層中。所述蛋白質(zhì)藥物包括促紅細(xì)胞生成素(EPO)、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、疫苗、干擾素(INF)、生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素(Insulin)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-e)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ECGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、骨衍生性生長(zhǎng)因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、組織多肽抗原(TPA)、抗體(antibody)、凝血因子VIII(VIII)及IX遺傳因子。緩釋植入劑可載有上述蛋白或多肽藥物中的一種或幾種。本發(fā)明所述的腫瘤化療藥物選自阿霉素、環(huán)磷酰胺、更生霉素、博萊霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、順鉑、依托泊苷、干擾素、喜樹堿及其衍生物、苯芥膽甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環(huán)磷酰胺或氟他胺及其衍生物。緩釋植入劑可載有上述腫瘤化療藥物中的一種或幾種。本發(fā)明的緩釋系統(tǒng)用于抗生素時(shí)，抗生素選自環(huán)孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或鹽酸依匹斯汀。緩釋植入劑可載有上述抗生素的一種或幾種。所述的可降解高分子材料選自聚乳酸(PLA)、聚乙酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)及聚乳酸-羥基乙酸共聚物的衍生物，和其它可生物降解高分子材料。緩釋植入劑的高分子涂層可由上述高分子材料中的一種或幾種的混合物構(gòu)成。這些高分子的降解速率，及相應(yīng)藥物釋放速率，可維持在數(shù)天至數(shù)月，其方法是改變高分子材料的組成和分子量。PLGA是其中較佳的一種生物降解高分子材料。所述的可降解纖維或多孔支架材料可以選自可吸收明膠海綿、可吸收性氧化纖維素、膠原蛋白、或類似物等制成的可降解外科止血材料中的一種或其組合。本發(fā)明所涉及的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的制備方法，可以采用以下幾種方法中的任意一種方法一(包括以下步驟)a)將可降解高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中；b)將藥物溶解或經(jīng)攪拌均勻混懸于該高分子溶液中；c)利用噴涂、涂刷或浸漬等方法，將b)中制備的藥物溶液或混懸液涂布于生物降解纖維或多孔材料上。方法二在方法一步驟a)、b)、C)三步之后，進(jìn)行步驟d):d)利用噴涂、涂刷或浸漬等方法在載藥高分子涂層之上再用同樣的手段涂布一層不含藥物的高分子涂層。方法三(包括以下步驟)將可降解高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中；a)將含有蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因的多糖玻璃體顆?；鞈矣谠摳叻肿尤芤褐?；b)利用噴涂、涂刷及浸漬方法，將b)中制備的混懸液涂布于生物降解纖維或多孔材料上。方法四所有a)、b)、C)三步與方法三相同，但在C)之后加入C)利用噴涂、涂刷或浸漬等方法在載藥高分子涂層之上再用同樣的手段涂布一層不含藥物的高分子涂層。本發(fā)明可降解纖維或多孔材料采用了表面積大且富含多孔結(jié)構(gòu)的臨床止血材料，用于擔(dān)載于可降解高分子材料層或結(jié)構(gòu)，利于其中藥物的釋放。該止血材料不僅充當(dāng)支持物或支架，簡(jiǎn)化緩釋體系制備過程的，同時(shí)也提供了獨(dú)特的藥物釋放機(jī)制。作為生物降解高分子的支持物，其高度親水性及快速降解性，有效地避免了一般高分子材料為基質(zhì)的藥物緩釋種常見的不完全釋放問題，并在不延長(zhǎng)整體釋放期的情況下，利用分子量大或疏水性高的高分子制備的給藥植入劑獲得線性釋放。在制備工藝上，由于避免了繁雜的微囊化程序，載藥可降解高分子材料溶液(形成藥物溶液或混懸液)可被很簡(jiǎn)單地涂布到止血材料上，同時(shí)也避免了微囊化工藝藥物包封率低(一搬40-60%)、溶劑使用量大(因需用于微球的洗滌和回收)等弱點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)致使本發(fā)明與以前的報(bào)道植入劑相比，其藥物釋放線性情況佳、給藥便利和生產(chǎn)簡(jiǎn)易可行。圖l:止血(或纖維)材料緩釋給藥系統(tǒng)示意圖。圖2:本發(fā)明述及的緩釋給藥系統(tǒng)制備過程示意圖。圖3:不同載藥量及不同PLGA分子量酚紅植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放圖。圖4:不同單體比PLGA(內(nèi)層載藥量5%)酚紅植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放圖。圖5:含不同高分子涂層PLGA(50:50，47K)(內(nèi)層載藥量5%)酚紅植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放圖。圖6:含不同高分子涂層10%PLGA(50:50，47K)(內(nèi)層載藥量10%)酚紅植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放圖。圖7:含不同高分子涂層20%PLGA(50:50，47K)(內(nèi)層載藥量20%)酚紅植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放圖。圖8:不同載藥量及不同PLGA分子量卡莫斯汀植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放圖。圖9:不同單體比PLGA(內(nèi)層載藥量5%)卡莫斯汀植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放曲線。圖10:含涂層與無(wú)涂層的PLGA(65:35，40K)(內(nèi)層載藥量5%)卡莫斯汀植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放比較圖。圖ll:不同載藥量的含涂層PLGA(65:35，40K)卡莫斯汀植入緩釋給藥系統(tǒng)釋放曲線。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。本發(fā)明特別選定卡莫司汀(BCNU)為實(shí)例來說明本發(fā)明的給藥系統(tǒng)。圖9-11顯示藥物從按本發(fā)明的方法制備的緩釋系統(tǒng)的釋放情況。表面多涂了一層未載藥的PLGA層的劑型和沒有未載藥表層的劑型相比，卡莫斯汀的突釋情況明顯減少(從40%降到10%以下)。這里定義的"突釋"是用于描述開始24個(gè)小時(shí)內(nèi)的藥物百分比釋放量。發(fā)明用到的最適合高分子材料是LA與GA單體摩爾比從100:0到50:50的PLGA。本發(fā)明中的可吸收氧化纖維素Surgicel(速即紗)(ETHICON公司)被用于說明外科植入物在給藥系統(tǒng)中如何作用的。最首選高分子PLGA和Surgicel將是本發(fā)明的一個(gè)較佳示范。圖l為止血(或纖維)材料緩釋給藥系統(tǒng)示意圖。高分子的單體比例和分子量對(duì)改變給藥系統(tǒng)的性質(zhì)極其重要。本發(fā)明中改變不同單體配比和分子量的給藥系統(tǒng)的釋放情況分別為圖3，圖5，圖8和圖9。對(duì)于不盡人意的突釋現(xiàn)象，通過涂布不含藥高分子層包覆于原有給藥系統(tǒng)上，得到較好釋放曲線。不同涂層量的釋放情況分別列在圖3，圖4，圖5，圖10和圖11。這些釋放結(jié)果可以達(dá)到滿意的治療效果。本發(fā)明還在圖3，圖5，圖7及圖9中體現(xiàn)了不同載藥量的釋放情況。以上結(jié)果證明選擇適當(dāng)?shù)姆肿恿亢筒缓幐叻肿油繉恿繉⑹呛苤匾目疾鞂?duì)象。同時(shí)，上述釋放特性又說明這一點(diǎn)意義非常重大。對(duì)比各圖例可知，藥物在給藥系統(tǒng)的分布狀態(tài)也有較大影響。本發(fā)明工藝制備的給藥系統(tǒng)，其中藥物分布在高分子材料內(nèi)。通常藥物的含量為藥物與可降解高分子材料所形成的涂層的總重量的O.05_40%(重量比)。通常藥物和可降解高分子材料所形成的涂層的重量為整個(gè)植入緩釋給藥系統(tǒng)重量的約5%_80%(重量比)。圖2是本發(fā)明述及的緩釋給藥系統(tǒng)制備過程示意圖。含涂層緩釋給藥系統(tǒng)及不含涂層緩釋給藥系統(tǒng)都是按圖中相應(yīng)方法制備而成。不含涂層緩釋給藥系統(tǒng)可按以下步驟制備。a)將可降解高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中；b)將藥物溶解或經(jīng)攪拌均勻混懸于該高分子溶液中；c)利用噴涂、涂刷及浸漬等方法，將b)中制備的藥物溶液或混懸液均勻涂布于生物降解纖維或多孔材料上；d)經(jīng)過a)，b)和c)步驟，再減壓干燥即得。同樣，含PLGA涂層的給藥系統(tǒng)也可以按以上方式制備，即由已得到的不含涂層緩釋給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上額外涂布一些高分子溶液干燥而成。本發(fā)明的另一個(gè)典型范例是制備生物大分子高分子給藥緩釋系統(tǒng)。圖2中首選方式也適合制備上述的生物大分子給藥系統(tǒng)，步驟如下a)將可降解高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中；b)含有蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因的多糖玻璃體顆粒分散于該高分子溶液中；c)利用噴涂、涂刷及浸漬等方法，將b)中制備的藥物溶液或混懸液均勻涂布于生物降解纖維或多孔材料上；d)經(jīng)過a)，b)和c)步驟，再減壓干燥即得。同樣根據(jù)圖2，含PLGA涂層的給藥系統(tǒng)也可以按以上方式制備，即由已得到的不含涂層緩釋給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上額外涂布一些高分子溶液干燥而成。本發(fā)明其它范例是，可加入一些親水性物質(zhì)、親油性物質(zhì)或其他添加劑用于優(yōu)化高分子基緩釋系統(tǒng)，以獲得較理想的性能或組成。例1:高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的制備酚紅被選為模型藥物。選擇卡莫斯汀(BCNU)是因聚酸酐植入薄膜片(Gliader)已獲FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品。樣品經(jīng)以下方法制成。首先，將PLGA溶解在乙酸乙酯，并加入藥物到PLGA乙酸乙酯溶液中，然后將其溶解或分散均勻。最后，涂布上述100ulPLGA溶液與Surgicel上(2.5cmWcm)，真空干燥24小時(shí)，酚紅粉末根據(jù)表l被分散在給藥系統(tǒng)。BCNU按表1被溶解于PLGA乙酸乙酯溶液。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，重量波動(dòng)率是可接受的。通常藥物的含量為藥物與可降解高分子材料的總重量的0.05—40%(重量比)，可降解高分子材料為藥物與可降解高分子材料的總重量的約為60_99.5%(重量比)。通常藥物和可降解高分子材料的重量為整個(gè)植入緩釋給藥系統(tǒng)重量約5X到80X。PLGA在有機(jī)溶液的濃度以1_40%(重量比)，以5—20%(重量比)為佳；藥物的濃度以0.01_20%(重量比)，以O(shè).1_10%(重量比)為佳。有機(jī)溶劑為二氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈及二氯甲烷和乙酸乙酯任意比例混和作為溶劑。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>例2:含涂層的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的制備載藥緩釋給藥系統(tǒng)按照例l所述制備。再此基礎(chǔ)上，涂布上述100ul，200ul及400ul不含藥PLGA溶液，如表l所示，真空干燥48小時(shí)即得。例3:高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的體外釋放情況所有制備的樣品放于2mlPBS釋放介質(zhì)(pH=7.4)中，在37'C，150rpm條件下模擬釋放。并定期更換新鮮釋放介質(zhì)。用紫外分光光度計(jì)測(cè)定含酚紅PLGA緩釋系統(tǒng)的釋放量。因?yàn)榭雇?BCNU)不穩(wěn)定，其測(cè)量不同。所有樣品在特定的時(shí)間取出后，并冷凍干燥24h。然后樣品分別溶解于lml二氯甲垸，再加入9毫升甲醇沉淀PLGA。離心5分鐘，轉(zhuǎn)速為12，OOOrpm，取20ul上清液用高效液相色譜法測(cè)定殘留樣品中卡莫司汀含量。在不同取樣周期，卡莫斯汀釋放百分比從系統(tǒng)總量和系統(tǒng)殘留量計(jì)算得到。用累積釋放百分比與時(shí)間的函數(shù)顯示釋放情況。所有實(shí)驗(yàn)都重復(fù)三次。例4:不同載藥量和PLGA分子量對(duì)高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的影響樣品按照例l制備，僅改變((L/G=50/50,40K))分子量和酚紅載藥量。結(jié)果如圖3和圖8所顯示長(zhǎng)達(dá)十?dāng)?shù)天至數(shù)周的緩釋得以在沒有嚴(yán)重突釋和不完全釋放的情況下實(shí)現(xiàn)。例5:不同PLGA單體比例對(duì)高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的影響樣品按照例l方法制備，僅改變LA和GA單體比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4和圖9所顯示PLGA中L/G單體的比例對(duì)載藥緩釋給藥系統(tǒng)的藥物釋放動(dòng)力學(xué)特征影響不大,不同比例的涂層均不引起嚴(yán)重的突釋和不完全釋放，可以滿足緩釋治療疾病的要求。例6:不含藥PLGA涂層對(duì)酚紅高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的影響樣品按照例2方法制備。隨著PLGA涂層和載藥量的改變，釋放情況圖5、圖6和圖7也相應(yīng)改變。涂層越厚，突釋越小?；旧?，不含藥層對(duì)抑制24小時(shí)內(nèi)的突釋貢獻(xiàn)很大，并使釋放情況可控。例7:不含藥PLGA涂層及不同載藥量對(duì)卡莫斯汀高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的影響樣品按照例2制備，在表面涂布200ulPLGA乙酸乙酯溶液。圖ll顯示卡莫斯汀以可控方式從系統(tǒng)中釋放出，不同載藥量對(duì)不含藥PLGA涂層的卡莫斯汀載藥緩釋給藥系統(tǒng)的影響不大。這種給藥系統(tǒng)可以達(dá)到治療腦腫瘤的效果。例8:蛋白、疫苗和DNA樣品經(jīng)以下方法制成。以表皮生長(zhǎng)因子(EGF)為例，首先，將PLGA溶解在乙酸乙酯，并加入EGF的多糖玻璃體顆粒到PLGA乙酸乙酯溶液中，然后將其混旋5min，使顆粒分散均勻。最后，涂布上述100ulPLGA溶液與Surgicel上(2.5cmHacm)，真空干燥24小時(shí)，EGF的多糖玻璃體顆粒根據(jù)表1被分散在給藥系統(tǒng)。通常藥物的含量范圍約為0.01_95%(重量比)，以O(shè).1—40%(重量比)最佳。通常高分子材料的重量為整個(gè)給藥系統(tǒng)約為5—99.99%(重量比)，以60—99.9%(重量比)最佳。PLGA在有機(jī)溶液的濃度以1一40X(重量比)，以5—20%(重量比)為佳；藥物的濃度以O(shè).01—20%(重量比)，以O(shè).1—10%(重量比)為佳。這種給藥系統(tǒng)可以治療皮膚損傷如燒傷、刀傷及手術(shù)等皮膚的愈合。權(quán)利要求1、一種高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括藥物、具有控釋作用的可降解高分子材料、以及作為支架的可降解纖維或多孔材料，其中藥物的含量為藥物與可降解高分子材料所構(gòu)成的涂層的重量百分比0.05-40％，涂層為整個(gè)植入劑的重量百分比5-80％。2、權(quán)利要求l所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，藥物的含量為藥物與可降解高分子材料所構(gòu)成的涂層的重量百分比為1-20%;涂層為整個(gè)植入劑的重量百分比為20_60%。3、權(quán)利要求l所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，可降解高分子材料選自聚乳酸(PLA)、羥基乙酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)或聚乳酸一羥基乙酸共聚物(PLGA)及其衍生物中的一種或任意兩種的組合。4、權(quán)利要求1所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，藥物為抗腫瘤化學(xué)藥物、抗生素及生物大分子藥物中的一種或幾種的組合。5、權(quán)利要求4所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，生物大分子藥物為蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因、或類似物和片段中的一種及其幾種組合。6、權(quán)利要求4所述的擔(dān)載于高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，生物大分子藥物以分散在多糖微粒中的形式進(jìn)一步以顆粒態(tài)分散于可降解高分子涂層中。7、權(quán)利要求4所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，蛋白藥物為促紅細(xì)胞生成素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、疫苗、干擾素、生長(zhǎng)激素、胰島素、表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、骨衍生性生長(zhǎng)因子、骨形成蛋白、組織多肽抗原、抗體、凝血因子VIII及IX遺傳因子和用于治療的蛋白質(zhì)或多肽中的一種或幾種組合。8、權(quán)利要求4所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是，抗腫瘤化學(xué)藥物為阿霉素，環(huán)磷酰胺，更生霉素，博萊霉素，柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，絲裂霉素，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，卡鉑，卡莫司汀，司莫司汀，順鉑，依托泊苷，干擾素，喜樹堿及其衍生物，苯芥膽甾醇，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，它莫西芬，依托泊苷，哌泊舒凡，環(huán)磷酰胺，氟他胺及其衍生物的一種或幾種組合。9、一種權(quán)利要求l所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟-a)將可降解高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中；b)將藥物溶解或經(jīng)攪拌均勻混懸于該高分子溶液中，或者將含有蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因的多糖玻璃體顆?；鞈矣谠摳叻肿尤芤褐?；c)利用噴涂、涂刷或浸漬方法，將b)中制備的藥物溶液或混懸液涂布于生物降解纖維或多孔材料上。10、一種權(quán)利要求l所述的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟-a)將可降解高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中；b)將藥物溶解或經(jīng)攪拌均勻混懸于該高分子溶液中，或者將含有蛋白質(zhì)藥物、疫苗、抗體藥物或基因的多糖玻璃體顆?；鞈矣谠摳叻肿尤芤褐?；c)利用噴涂、涂刷及浸漬方法，將b)中制備的混懸液涂布于生物降解纖維或多孔材料上；d)利用噴涂、涂刷或浸漬方法在載藥高分子涂層之上再用同樣的手段涂布一層不含藥物的高分子涂層。全文摘要本發(fā)明公開一種藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
的高分子浸漬的植入緩釋給藥系統(tǒng)及其制備方法，所述系統(tǒng)包括含有藥物、可降解高分子材料、可降解纖維或多孔材料，其中可降解高分子材料作為藥物載體，可降解纖維或多孔材料作為可降解高分子材料支持物，通常藥物的含量為藥物與可降解高分子材料的總重量的0.05-40％(重量比)，可降解高分子材料為藥物與可降解高分子材料的總重量的約為60-99.5％(重量比)。將高分子溶液涂布于作為支持或支架的纖維或多孔性醫(yī)用植入材料，然后干燥除去溶劑，即制備而成。本發(fā)明支架材料的化學(xué)親水性，使可降解高分子發(fā)生本體降解，有助于獲得擔(dān)載物的線性釋放，制備方法簡(jiǎn)單。文檔編號(hào)A61L15/62GK101234201SQ20081003301公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2008年1月24日優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日發(fā)明者飛吳,徐隆基,袁偉恩,拓金申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)