專利名稱：N-乙酰基神經(jīng)氨酸衍生物結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙?；窠?jīng)氨酸衍生物和其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。更具體而言，此發(fā)明關(guān)于5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(enopyranosonic acid)(DANA的4-胍基類似物；也被稱為5-(乙酰氨基)-2，6-脫水-3，4，5-三脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯酸(enonic acid))的特殊物理形式，其藥物制劑及其在治療中的應(yīng)用。
PCT/AU 91/00161(公開號WO 91/16320)描述若干5-乙酰氨基-2，3，5-三脫氧-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(2，3-二脫氧-2，3-二脫氫-N-乙酰基-神經(jīng)氨酸；DANA)的衍生物，其中包括DANA的4-胍基類似物。DANA的4-胍基類似物的制備方法是由O-?；Ｗo(hù)的DANA的4-氨基類似物與S-甲基異脲反應(yīng)，繼以脫保護(hù)，用色譜法和冷凍干燥法純化。
DANA的4-胍基類似物的結(jié)構(gòu)如下所示。 DANA的4-胍基類似物我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以得到通式(1)化合物的結(jié)晶體。
因此本發(fā)明的第一個方面是提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體。
我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在特定條件下結(jié)晶化，可得到通式(1)化合物的結(jié)晶水合物(下文中的水合物I)。水合物I以低縱橫比的結(jié)晶體存在，例如，平片狀結(jié)晶。它們有利于藥物制劑，因?yàn)樗鼈兊奈锢硇再|(zhì)，例如好的流動性，水合物I的水含量與相對濕度(RH)有關(guān)，水合物I的水吸收變化如下，在RH 0％時為0，在RH 90-100％時升至10％。
通式(1)化合物也可被結(jié)晶化成二水化合物(下文中的水合物II)。水合物II以高縱橫比的結(jié)晶體存在，例如針狀結(jié)晶在一個較寬的相對濕度范圍內(nèi)(RH大約10-90％)。這些結(jié)晶的水含量基本上保持穩(wěn)定。水合物II穩(wěn)定的水含量代表此結(jié)晶體在制藥方面應(yīng)用的一個優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的另一個方面是提供低縱橫比的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體，例如平片狀結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面是提供高縱橫比的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體，例如針狀結(jié)晶。
雖然平片狀結(jié)晶被認(rèn)為水合物I的代表，針狀結(jié)晶被認(rèn)為水合物II的代表，但應(yīng)該理解，在特定環(huán)境下，水合物I或水合物II存在其他的結(jié)晶形態(tài)的可能性不能被排除。應(yīng)該理解，所有這些其他的結(jié)晶形態(tài)在被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明也提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的另一種結(jié)晶體，此結(jié)晶體在寬濕度范圍內(nèi)保持穩(wěn)定的水含量，例如RH 10-90％。
水合物I在大約80-90℃基本上損失它所有結(jié)晶水，分解發(fā)生于299℃。
水合物II在大約84-90℃損失一摩爾結(jié)晶水，在大約135-143℃之前再損失一摩爾結(jié)晶水。
本發(fā)明的另一方面提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的一種結(jié)晶水合物，此種結(jié)晶水合物在80-90℃基本上損失它所有的結(jié)晶水。
本發(fā)明的又一方面提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的另一種結(jié)晶水合物，此種結(jié)晶水合物在84-90℃損失一摩爾結(jié)晶水，在135-143℃再損失一摩爾結(jié)晶水。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是提供這里定義的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物I，基本上不含這里定義的水合物II。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面提供，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物II，基本上不含這里定義的水合物I。
“基本上不含”的含義為，含有少于5％的另一種水合物，諸如少于2％，例如少于1％的另一種水合物。
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體，可通過水溶液中其化合物的結(jié)晶化而制備。
每一個基本不含另一種水合物的水合物I和水合物II可由控制結(jié)晶化時溶液的濃度和溫度而制得。
一般，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物I體的制備方法可為，在高于大約50℃，優(yōu)選50-55℃的水溶液中，使此化合物結(jié)晶化。
一般，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物II的制備方法可為，在低于大約40℃，優(yōu)選大約20-30℃的水溶液中，使此化合物結(jié)晶化。
在大約40-50℃的水溶液中，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶化典型產(chǎn)生平片狀結(jié)晶和針狀結(jié)晶的混合物。這樣的混合物不利于制備藥物制劑。藥物水合物I和水合物II具有不同的物理特性，尤其是它們的流動性不同。
把水合物I或水合物II的結(jié)晶作為晶種，放入5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水溶液中，可導(dǎo)致作為晶種的水合物的結(jié)晶化，因此，水合物I或水合物II的制備，必須在沒有非期望水合物晶種的情況下進(jìn)行。相應(yīng)地，水合物I的制備可為，以水合物I結(jié)晶為晶種放入5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水溶液中；水合物II的制備可為，以水合物II結(jié)晶為晶種放入5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖的水溶液中。
對于制備水合物II，優(yōu)選使用相對稀的水溶液，諸如5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸在15-30體積水中的溶液，比如20體積水的溶液。水合物I可從相對濃的水溶液中被方便地結(jié)晶出，諸如5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸在12-20體積水中的溶液，比如12-15體積的水的溶液。
我們已發(fā)現(xiàn)，水合物II可在含水懸浮液或飽和溶液中被轉(zhuǎn)化為水合物I。此種互化可因水合物II的含水懸浮液或飽和溶液的延緩老化而受影響，諸如數(shù)天的老化，比如超過10天，如大約15天。另外，互化可因堿的存在而受影響，例如一種叫作咪唑的有機(jī)堿。
通過加入一種合適的反萃溶劑，從水溶液中重獲水合物I或II可被加速。合適的反萃溶劑為水溶性溶劑，在此種溶劑中，通式(1)化合物有弱溶解性。這種反萃溶劑是一種酮較為方便，如丙酮，或一種鏈烷醇，如丙-2-醇，優(yōu)選的反萃溶劑為丙酮。
我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，把5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水溶液加到相同體積的如上文定義的反萃溶劑中，將導(dǎo)致水合物II的沉淀。例如，把5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸在12-15體積水中的溶液加到12-20體積的丙酮中，可得到水合物II的結(jié)晶。
這里所述的制備結(jié)晶物質(zhì)的方法，尤其是制備水合物I和水合物II的方法，構(gòu)成本發(fā)明的其它方面。
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體可被用作如WO 91/16320中所述的抗病毒劑，在此引入作為參考。
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體可被配制成一種藥物組合物，用來作為如WO 91/16320中所述的抗病毒劑。
優(yōu)選的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的藥物制劑包括粉劑和水溶液或懸浮液，粉劑的制備要求藥物的微粒化。水合物I良好的流動性使它特別適用于微粒化。水合物II有適當(dāng)?shù)牧鲃有栽谒幸簿哂刑貏e迅速的溶解度。這些特性使得水合物II特別有利于制備水溶液/懸浮液。
水合物I和水合物II已受過X-射線粉劑衍射的研究。用Seimens D-500衍射化和CuKα輻射，得到衍射痕跡。使用閃爍計(jì)數(shù)器，每隔5分鐘增加0.02°，可測得X-射線的強(qiáng)度，其值為5～55°2θ。得到的水合物I和水合物II的d-空間和直線強(qiáng)度，分別如表1和II所示。
表1d(A)l(％)10.06 30.256.7769.816.6389.616.3512.696.0554.565.3825.115.0598.584.6112.584.42100.004.318.284.1711.673.9875.003.9052.613.7720.333.6936.173.4826.533.4153.253.3717.613.1618.393.0231.082.989.252.926.282.8713.582.8210.782.786.782.7418.032.6915.332.656.252.636.442.5911.442.4914.312.4518.812.418.64
2.35 11.362.19 5.422.13 12.252.11 6.562.02 8.331.98 5.47表 IId(A) l(％)16.8866.3410.3850.609.50 16.088.47 40.467.12 100.005.84 11.785.33 18.835.21 33.994.78 12.944.57 75.814.32 16.374.25 18.494.14 43.263.96 10.333.76 22.113.64 25.163.57 37.043.52 15.693.40 16.853.34 21.203.17 13.523.13 17.043.06 7.482.94 10.192.92 8.452.86 9.172.76 9.562.72 9.222.67 6.81
2.64 8.062.60 5.462.58 6.522.51 5.312.49 6.662.45 5.552.43 5.892.39 15.932.38 10.382.31 8.402.22 5.942.16 5.362.11 6.282.03 7.241.91 6.57以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不是用來做為對本發(fā)明的限制。所有溫度用℃表示。
實(shí)施例1水合物I的制備5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(5.0g)和水(60ml)的混合物在100°加熱，得澄清溶液。此溶液在30分鐘內(nèi)被冷卻到55°，然后在55°-50°保持4小時，得結(jié)晶懸浮液。在90分鐘內(nèi)加入丙酮(80ml)，溫度保持在48-55°。攪拌生成漿1小時，溫度降至約20°，使此懸浮液在周圍溫度中靜止17小時。用真空過濾收集產(chǎn)物，濾餅用4∶1的丙酮/水(2×10ml)和丙酮(10ml)依次沖洗。洗后的產(chǎn)物在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物I(平片狀結(jié)晶)(4.5g)。PMR(D2O)2.04(3H，s)，3.67(2H，m)，4.23(1H，m)，4.42(2H，m)，5.63(1H，d，J，2.5Hz)IR(液體石蠟)3248，3338，3253；NH，OH1692，1666，1646，1619，1575；CO(CH3CONH，CO2)，CN水含量 8.4％w/w；計(jì)算值為C12H20N4O7·1.7H2O實(shí)施例2
水合物I的制備5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(15.0g)和水(180ml)的混合物在100°加熱，得澄清溶液。此溶液用真空過濾通過濾紙澄清，然后冷卻到約55°，保持在55°-50°4小時，允許產(chǎn)生結(jié)晶，在2小時內(nèi)攪拌下加入丙酮(210ml)，溫度保持在48-55°。攪拌生成的懸浮液，冷卻到30℃，然后在周圍溫度中保持17小時。過濾得到的固體，再用4∶1丙酮/水(2×30ml)和丙酮(30ml)依次沖洗。洗后的固體在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物I(平片狀結(jié)晶)(12.0g)。
特征如上。
實(shí)施例3水合物II的制備5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(10.0g)和水(100ml)的混合物加熱到95°。生成的溶液用真空過濾澄清，然后冷卻到30°，在5分鐘內(nèi)攪拌下加入丙酮(250ml)。生成的白色粘稠懸浮液在周圍溫度中保持20小時，用真空過濾收集得到的固體，并用4∶1丙酮/水(2×20ml)和丙酮(20ml)依次沖洗。洗后的固體在35°的真空爐中干燥24小時，然后在周圍溫度和濕度中與大氣濕度平衡，得到水合物II(針狀結(jié)晶)(8.16g)。
特征如上。
水含量10.6％w/w；計(jì)算值為C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
實(shí)施例4水合物II的制備5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(10.0g)和水(400ml)的混合物在2小時內(nèi)加熱到20°。生成的溶液用真空過濾澄清，加入丙酮(110ml)，開始結(jié)晶出固體。生成的懸浮液在20°攪拌2.5小時，用真空過濾收集得到的固體，再用4∶1 v/v丙酮/水(2×20ml)和丙酮(20ml)依次沖洗。洗后的固體在30°的真空爐中干燥，然后在周圍溫度和濕度中與大氣濕度平衡，得到水合物II(針狀結(jié)晶)(7.7g)。
特征如上。
水含量11.1％w/w；計(jì)算值為C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
實(shí)施例5水合物II的制備5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(50g)和水(1150ml)的混合物加熱到75°。生成的溶液用真空過濾澄清，再用水(100ml)沖洗。此溶液經(jīng)過1小時冷卻到7°，然后加入丙酮(500ml)，緩慢攪拌此溶液0.5小時，在此期間結(jié)晶出固體。用2小時加入丙酮(750ml)至懸浮液中，溫度保持在5-10°。用真空過濾收集得到的固體，再用4∶1 v/v丙酮/水(2×100ml)和丙酮(100ml)依次沖洗。洗后的固體在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物II(針狀結(jié)晶)(46.0g)。
水含量9.8％w/w；計(jì)算值為C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
XRD水合物II相符(＞99％)實(shí)施例6水合物II的制備5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(50g)和水(600ml)的混合物加熱到100°。生成的澄清熱溶液用8分鐘加到丙酮(700ml)中，同時在周圍溫度中迅速攪拌，導(dǎo)致混合物的溫度從20°上升至56°，沉淀出固體。攪拌冷卻生成的是懸浮液至20°。用真空過濾收集得到的固體，再用4∶1丙酮/水(2×100ml)和丙酮(100ml)依次沖洗。洗后的固體在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物II(針狀結(jié)晶)(47.9g)。
水含量10.0w/w；計(jì)算值為C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
XRD水合物II相符(＞99％)實(shí)施例7水中水合物I的結(jié)晶化5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(35.7g)和水(350ml)的混合物在95°加熱，得澄清溶液。用乙酸水溶液(100μl，10％v/v)調(diào)整其PH值至PH7.0(從PH6.4)。生成的溶液攪拌冷卻至周圍溫度，得晶體懸浮液。用真空過濾收集生成物，然后在周圍溫度中真空干燥，得到水合物I(平片狀結(jié)晶)(28.9g)。
IR與水合物I相符。
實(shí)施例8由種晶制備水合物II5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(30.0g)和水(540ml)的混合物在75°加熱，得溶液。此溶液用真空過濾澄清，再用水(54ml)沖洗。洗后的溶液加熱到100°，再冷卻到40°，然后放入水合物II(0.3g)的晶種，在溫度進(jìn)一步降至周圍溫度時開始結(jié)晶。在周圍溫度中攪拌生成漿1小時，冷卻至5°，然后用1.5小時加入丙酮(600ml)，用真空過濾收集得到的固體，再用4∶1v/v丙酮/水(2×60ml)和丙酮(60ml)依次沖洗。洗后的固體在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物II(針狀結(jié)晶)(26.5g)。
XRD90-95％水合物II(5-10％水合物I)實(shí)施例9由老化使水合物II向水合物I的轉(zhuǎn)化5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(10.0g)和水(200ml)混合物在100°加熱，得溶液。此溶液迅速冷卻至30°，放入水合物II(0.05g)的晶種，然后在無攪拌情況下留置過夜。光學(xué)顯微鏡只顯示水合物II特征性的針形。得到的懸浮液不攪拌，在周圍溫度中老化11天(當(dāng)光學(xué)顯微鏡顯示有水合物I結(jié)晶的存在時)，然后攪拌3天。加入丙酮(200ml)，攪拌生成漿1小時。用真空過濾收集生成的固體，再用4∶1 v/v丙酮/水(2×20ml)和丙酮(20ml)依次沖洗。洗后的固體在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物I(平片狀結(jié)晶)(9.0g)。
XRD與水合物I相符(＞99％)。
實(shí)施例10用堿使水合物II向水合物I的轉(zhuǎn)化5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(5.0g，水合物II)在包含咪唑(2.96g)的30ml水中的懸浮液，在30°攪拌加熱40小時。余下的固體用真空過濾收集，再用水(2×1ml，2×5ml)沖洗，然后在周圍溫度和濕度中風(fēng)干，得到水合物I(平片狀結(jié)晶)(3.98g)。
IR與水合物I相符。
實(shí)施例11
由種晶制備水合物I5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(5.0g)和水(60ml)的混合物在100°加熱，得溶液。此溶液用真空過濾澄清，得到的固體冷卻至大約50°，放入水合物I的晶種，在50-55°留置1小時，不攪拌，然后在50-55°攪拌1小時。當(dāng)溫度保持在48-55°時，加入丙酮(70ml)。在50-55°攪拌生成漿1小時。然后在周圍溫度中老化過夜，不攪拌。用真空過濾收集得到的固體，再用4∶1 v/v丙酮/水(2×10ml)和丙酮(2×10ml)依次沖洗。洗后的固體真空干燥，再在周圍溫度和濕度中重新平衡，得到水合物I(平片狀結(jié)晶)(3.8g)。
XRD與水合物I相符(＞99％)。
權(quán)利要求
1. 5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體。
2.具有低縱橫比的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的結(jié)晶體，其中結(jié)晶是平片狀的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一種結(jié)晶體，其中基本上所有的結(jié)晶水在大約80-90℃損失。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一種結(jié)晶體，其X-射線數(shù)值見表1所示。
6.具有高縱橫比的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中的結(jié)晶體，其中結(jié)晶是針狀的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，6或7中的任一種結(jié)晶體，其中在寬的相對溫度范圍內(nèi)，其水含量是恒定的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1，6-8中的任一種結(jié)晶體，其中大約在84-90℃損失1摩爾結(jié)晶水，在大約135-143℃之前損失第二摩爾結(jié)晶水。
10.根據(jù)權(quán)利要求1，6或9中的任一種結(jié)晶體，其X-射線數(shù)值見表II所示。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一種結(jié)晶體，其中基本上不含權(quán)利要求6-10中的任一種結(jié)晶體。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-10中任一種結(jié)晶體，其中基本上不含權(quán)利要求2-5中的任一種結(jié)晶體。
13. 5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸結(jié)晶體的制備方法，包括使5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸從其水溶液中結(jié)晶化。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，用于制備權(quán)利要求2-5之任一結(jié)晶體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中水溶液的溫度高于大約50℃。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中水溶液的溫度為50-55℃。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16的方法，其中向水溶液中加入的晶種為權(quán)利要求2-5中的任一種結(jié)晶體。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，用于制備權(quán)利要求6-10的結(jié)晶體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中水溶液的溫度低于大約40℃。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中水溶液的溫度為20-30℃。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20的任一方法，其中向水溶液中放入的晶種為權(quán)利要求6-10的任一種結(jié)晶體、
22.根據(jù)權(quán)利要求13-21之任一方法，包括在水溶液中加入反萃溶劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中反萃溶劑是一種酮或鏈烷醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中反萃溶劑是丙酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求2-5的任一種結(jié)晶體的制備方法，此方法包括權(quán)利要求6-10中任一個結(jié)晶體的互變。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中的互變受水溶液陳化的影響。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中的互變受向水溶液中加入堿的影響。
28.根據(jù)權(quán)利要求6-10中任一種結(jié)晶體的制備方法，此方法包括把5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水溶液加入到具有相似體積的反萃溶劑中。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中反萃溶劑是丙酮。
30.一種藥物制劑，此制劑包括5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體和其一種藥用載體。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的藥物制劑，此制劑為粉劑形式。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的藥物制劑，此制劑為水溶液或懸浮液形式。
全文摘要
乙酰氨基-2，3，4，5，-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的結(jié)晶體。尤其以其低縱橫比結(jié)晶存在的水合物，或以其高縱橫比結(jié)晶存在的水合物。
文檔編號A61P31/12GK1142820SQ94194973
公開日1997年2月12日 申請日期1994年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月17日
發(fā)明者C·威廉遜, W·J·懷特, V·帕特爾 申請人:拜奧塔科學(xué)管理有限公司