唾液酸類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了可用于治療唾液酸缺乏的唾液酸類似物和它們的組合物。
【專利說明】唾液酸類似物
[0001]對相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年10月24日提交的美國臨時申請?zhí)?1/550，610的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過援引整體加入本文用于所有目的。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及可用于治療唾液酸缺乏的唾液酸類似物。
【背景技術(shù)】
[0004]唾液酸通常是指神經(jīng)氨酸(一種具有9碳主鏈的單糖)的N-或O-取代的衍生物。該組中的最常見的成員是N-乙酰基神經(jīng)氨酸(也被稱作Neu5Ac或NANA)，由此術(shù)語“唾液酸”經(jīng)常被用作N-乙酰基神經(jīng)氨酸的名稱。它是唯一的含有凈負電荷的糖，它通常出現(xiàn)在N-聚糖、O-聚糖和鞘糖脂(神經(jīng)節(jié)苷脂)的末端支鏈上(有時在GPI錨的加蓋側(cè)鏈上)。細胞表面分子的唾液酸修飾對于包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、細胞粘附調(diào)節(jié)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在內(nèi)的許多生物現(xiàn)象是至關(guān)重要的。因而，唾液酸異常(諸如唾液酸缺乏)可以造成嚴重的健康問題。唾液酸缺乏病癥(諸如遺傳性包涵體肌病(HIBM或2型HIBM)、Nonaka肌病、具有邊緣空泡的遠端肌病(DMRV)和最近重新命名的GNE肌病)是由唾液酸產(chǎn)生減少導(dǎo)致的臨床疾病。
[0005]圖1中描述了 GNE/MNK的生物合成步驟和反饋調(diào)節(jié)。在糖綴合物上產(chǎn)生唾液酸需要將N-乙酰葡糖胺(與其載體核苷酸糖UDP綴合)轉(zhuǎn)化成唾液酸。唾液酸隨后進入細胞核，在這里與其核苷酸糖載體CMP綴合產(chǎn)生CMP-唾液酸，將CMP-唾液酸用作細胞中的糖基化反應(yīng)的供體糖。CMP-唾液酸是已知的GNE/MNK活性調(diào)節(jié)劑。Jay等，Gene Reg.&Sys.Biol.3:181-190(2009) o HIBM患者具有由速率控制酶GNE/MNK引起的唾液酸產(chǎn)生不足，GNE/MNK引導(dǎo)這個順序的前兩步:1)葡糖胺部分差向異構(gòu)化成甘露糖胺并釋放Μ)Ρ，和2)N-乙酰甘露糖胺磷酸化。導(dǎo)致HIBM的突變出現(xiàn)在編碼差向異構(gòu)酶結(jié)構(gòu)域(GNE)或激酶結(jié)構(gòu)域(MNK)的區(qū)域。在不同種族背景的HIBM患者中已經(jīng)報告了接近二十種GNE突變，在伊朗猶太人和日本人中有奠基者效應(yīng)。Broccolini等，Hum.Mutat.23:632(2004)。大多數(shù)是錯義突變并且導(dǎo)致酶GNE活性降低和唾液酸產(chǎn)生不足。Sparks等，Glycobiologyl5 (11):1102-10(2005) ；Penner 等，Biochemistry45:2968-2977 (2006)。
[0006]研究人員已經(jīng)研究了唾液酸在用于治療唾液酸缺乏病癥的底物替代療法中的用途，并在初步研究中取得了一些有前途的結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供 可用于治療任何唾液酸缺乏病癥的新穎的唾液酸類似物以及利用本發(fā)明的化合物及其藥物組合物或制劑治療和預(yù)防唾液酸缺乏的方法。
[0008]在一個實施方案中，本申請?zhí)峁┚哂薪Y(jié)構(gòu)式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物:[0009]
【權(quán)利要求】
1.具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)由結(jié)構(gòu)式(II)表示，且結(jié)構(gòu)式(II)由結(jié)構(gòu)式(IIa)表不:.0R1
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R5是氫、Y+、任選地被取代的烷基、或結(jié)構(gòu)式(g)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的化合物，其中R2、R3和R4中至少一個是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2、R3和R4中的至少兩個是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2、R3和R4是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項所述的化合物，其中R6是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物，其中 m是I ;R8a是氫；且 R9a是氫!或低級烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中 R1選自結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)和⑴、或磷酸核苷部分；
R2、R3、R4、R5 和 R6 是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中 R1選自結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)和⑴、或磷酸核苷部分；
R2、R3、R4 和 R6 是氫； R5是任選地被取代的烷基或結(jié)構(gòu)式(g)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R1是結(jié)構(gòu)式(a);且L1和L2中的至少一個是-O-。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5是氫或結(jié)構(gòu)式(g)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Z是氫、低級烷基、或結(jié)構(gòu)式(a)。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中的任一項所述的化合物，其中L1和L2是-O-。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中的任一項所述的化合物，其中Rla和R2a獨立地是氫、任選地被取代的低級烷基、或任選地被取代的芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15中的任一項所述的化合物，其中R2、R3>R4和R6是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是結(jié)構(gòu)式(a); X是氧或硫；
L1 和 L2 是 _0_ ； Rla和R2a獨立地是氫、低級烷基、或芳基；
R2、R3、R4 和 R6 是氫； R5是氫或結(jié)構(gòu)式(g);且 Z是氫、低級烷基、或結(jié)構(gòu)式(a)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R1是結(jié)構(gòu)式(b)或(c);且1；是 _0_。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5是氫或結(jié)構(gòu)式(g)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Z是氫、低級烷基、或結(jié)構(gòu)式(b)或(c)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中的任一項所述的化合物，其中Rla是氫、任選地被取代的低級烷基、或任選地被取代的芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中的任一項所述的化合物，其中R2、R3>R4和R6是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是結(jié)構(gòu)式(b)或(c)； L1 是-O-； Rla是氫、低級烷基、或芳基；
R2、R3、R4 和 R6 是氫； R5是氫或結(jié)構(gòu)式(g);且 Z是氫、低級烷基、或結(jié)構(gòu)式(b)或(C)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中 R1是結(jié)構(gòu)式⑴; R3a與它所連接的羧基部分一起形成單肽基或二肽基基團； 所述單肽基衍生自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸；且 所述二肽基衍生自天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸、或它們的組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中所述單肽基衍生自選自以下的氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中所述二肽基衍生自選自以下的氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸和它們的組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中 R1是結(jié)構(gòu)式(f)，其中所述單肽基由結(jié)構(gòu)式(d)或(e)表示；
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中 R1是結(jié)構(gòu)式⑷或(e)； R4a是氫、鹵素、氰基、任選地被取代的烷基、任選地被取代的雜烷基、OR、NR2或SR ； R、R7\ R5a和R6a獨立地是氫或低級烷基； L3是任選地被取代的C1-C6亞烷基；且 所述任選存在的取代基選自:鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N, N- 二烷基氨基、=O、酰基、羧基、羧基酯、酰胺、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的碳環(huán)基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R5是氫或結(jié)構(gòu)式(g)。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中Z是氫、低級烷基、或結(jié)構(gòu)式(d)或(e)。
31.根據(jù)權(quán)利要求28-30中的任一項所述的化合物，其中R2、R3>R4和R6是氫。
32.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中 R1是結(jié)構(gòu)式(f)，其中所述二肽基由結(jié)構(gòu)式(h)或(i)表示:
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R5是氫或結(jié)構(gòu)式(g)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中Z是氫、低級烷基、或結(jié)構(gòu)式(f)。
35.根據(jù)權(quán)利要求32-34中的任一項所述的化合物，其中R2、R3>R4和R6是氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中 R1、!?2、!?3、R4 和 R6 是氫；
R5 是 G+。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中G是選自:膽堿、二乙醇胺、二乙胺、叔丁胺和乙醇胺。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中 R1、!?2、!?3、R4 和 R6 是氫； R5是任選地被取代的烷基或結(jié)構(gòu)式(g)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中 R5是低級烷基或結(jié)構(gòu)式(g)； m是I ; R8a是氫； R9a是氫或低級烷基；且 Z是酰胺基、內(nèi)酰胺基、酯基、內(nèi)酯基、脲基、環(huán)狀脲基、碳酸酯基、環(huán)狀碳酸酯基、氨基甲酸酯基或環(huán)狀氨基甲酸酯基。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中 R1是磷酸核苷部分；且
R2、R3、R4、R5 和 R6 是氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中所述磷酸核苷部分是腺苷一磷酸(AMP)部分或腺苷三磷酸(ATP)部分。
42.具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物:
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中結(jié)構(gòu)式(III)由結(jié)構(gòu)式(IV)表示:

44.根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的化合物，其中R2b、R3b和R4b是0H。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中Rlb是-O-C(O) -Y且R5b是0H。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中Rlb是-O-C(O) -Y，且R5b是-O- (CHRb)n-0-C(O)-Y。
47.根據(jù)權(quán)利要求42-46中的任一項所述的化合物，其中所述肽基部分是衍生自選自以下的氨基酸的單肽基部分:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
48.根據(jù)權(quán)利要求42-46中的任一項所述的化合物，其中所述肽基部分是衍生自選自以下的任意兩個氨基酸的二肽基部分:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸和它們的組合。
49.根據(jù)權(quán)利要求42-48中的任一項所述的化合物，其中η是I;且Rb是氫。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中所述單肽基部分衍生自選自天冬氨酸、賴氨酸、脯氨酸和纈氨酸的氨基酸。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中所述二肽基部分衍生自:(1)天冬氨酸和丙氨酸，或(2)谷氨酸和丙氨酸。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物由結(jié)構(gòu)式(Ia)表示:
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中R6是結(jié)構(gòu)式(f);且R3a是C1-C12烷基。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中R6是結(jié)構(gòu)式(f);且R3a與它所連接的羧基部分一起形成單肽基或二肽基基團。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述單肽基或二肽基基團衍生自天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸或它們的組合。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物由結(jié)構(gòu)式(V)表示:
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中R3a與它所連接的羧基部分一起形成單肽基，所述單肽基衍生自選自以下的氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中所述單肽基衍生自選自以下的氨基酸:天冬氨酸、賴氨酸、脯氨酸和纈氨酸。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中R3a與它所連接的羧基部分一起形成二肽基，所述二肽基衍生自選自以下的任意兩個氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸和它們的組合。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中所述二肽基衍生自選自以下的兩個氨基酸:(I)天冬氨酸和丙氨酸，或(2)谷氨酸和丙氨酸。
61.根據(jù)權(quán)利要求57-60中的任一項所述的化合物，其中R3a是未被取代的C1-C6烷基。
62.根據(jù)權(quán)利要求57-60中的任一項所述的化合物，其中R3a是被一個或多個選自以下的基團取代的C1-C6烷基:烷氧基、羥基、氨基、N-烷基氨基、N- 二烷基氨基、鹵代、硝基、氰基、-C (O) -R’、-C (O) -NH2, -C (O) -NHRj、-C (O) -NR’ R’、-C (O) -OH、-C (O) -OR’ ；或兩個取代基與它們所連接的原子一起形成任選地被取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個R’獨立地是任選地被取代的烷基。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自:
64.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和藥學(xué)上可接受的載體。
65.一種持續(xù)釋放藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述化合物的釋放歷時約4小時或更久。
66.一種持續(xù)釋放藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在施用所述組合物以后，來自所述化合物的藥理學(xué)效應(yīng)持續(xù)約4小時或更久。
67.一種持續(xù)釋放藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物； 其中所述組合物在施用后提供治療有效量的所述化合物約4小時或更久。
68.根據(jù)權(quán)利要求63-67中的任一項所述的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物包含基質(zhì)，所述基質(zhì)包含: 根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和 一種或多種控制釋放速率的聚合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的持續(xù)釋放藥物組合物，其中所述基質(zhì)是芯或包芯層的形式。
70.根據(jù)權(quán)利要求63-67中的任一項所述的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物包含設(shè)置在以下層上面的控制釋放速率的膜: 吸引層，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和滲透助推層； 其中所述控制釋放速率的膜具有直接與所述吸引層相鄰的孔。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的持續(xù)釋放藥物組合物，其中所述吸引層進一步包含控制釋放速率的聚合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求63-67中的任一項所述的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物包含一個或多個顆粒，且每個顆粒包含: 活性芯，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和 設(shè)置在所述芯上面的控制釋放速率的聚合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求63-67中的任一項所述的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物包含一個或多個顆粒，且每個顆粒包含: 惰性芯； 設(shè)置在所述惰性芯上面的活性層，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和 設(shè)置在所述活性層上面的控制釋放速率的聚合物。
74.一種用于治療有此需要的患者的唾液酸缺乏的方法，所述方法包括:施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
75.一種用 于治療有此需要的患者的唾液酸缺乏的方法，所述方法包括:施用根據(jù)權(quán)利要求1-63中的任一項所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中在施用后，所述化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物連續(xù)地提供治療有效量的唾液酸約4小時至約24小時。
76.根據(jù)權(quán)利要求74或75所述的方法，其中所述唾液酸缺乏是與唾液酸缺乏有關(guān)的肌病。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述與唾液酸缺乏有關(guān)的肌病是遺傳性包涵體肌病(HIBM)、No naka肌病和/或具有邊緣空泡的遠端肌病(DMRV)。
【文檔編號】A61K31/7008GK103974965SQ201280052218
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月24日
【發(fā)明者】E·喀基斯, S·忠格斯, H·趙 申請人:奧特吉尼克斯制藥公司