專利名稱：解熱鎮(zhèn)痛組合藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能產(chǎn)生優(yōu)異解熱鎮(zhèn)痛效果的，含有布洛芬和異丙基安替比林的組合藥劑，尤其含有這些成分的三層錠劑和有核錠劑，及其在醫(yī)療領(lǐng)域中的用途。
背景技術(shù)：
布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸)是非類固醇類抗炎藥，有優(yōu)異的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，可單獨(dú)或與其它藥劑組合，作為一般藥劑廣泛使用。
另一方面，異丙基安替比林(4-異丙基-2，3-二甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮)是吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥，不僅可以單獨(dú)使用，也可以與其它鎮(zhèn)痛、解熱、消炎劑如非那西汀、二乙基溴化乙酰脲、丁基異丙基脲、麻黃堿、乙酰氨基酚、ethenzamide(止痛藥)、咖啡因等組合使用。
然而，還不知道有含有布洛芬和異丙基安替比林的組合藥劑。
為了開發(fā)可由藥品特殊需要者到藥店等自由購(gòu)買的，作為常用藥的解熱鎮(zhèn)痛劑，必須有副作用少且解熱鎮(zhèn)痛效果優(yōu)異的制劑。
然而，對(duì)于布洛芬來說，作為其副作用，已確認(rèn)有惡心、嘔吐、食欲不振、燒心等胃腸障礙。
此外，異丙基安替比林雖說副作用比布洛芬弱，但也有會(huì)產(chǎn)生同樣的胃腸障礙這樣的問題。
發(fā)明公開本發(fā)明的發(fā)明者等人為解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，終于發(fā)現(xiàn)通過將布洛芬(以下簡(jiǎn)稱“IBP”)與異丙基安替比林(以下簡(jiǎn)稱“IPA”)組合，可以使鎮(zhèn)痛效果比IBP和IPA各自單獨(dú)使用時(shí)顯著增大，也可以減輕其所伴隨的胃腸障礙等副作用。
在本發(fā)明的組合藥劑中，布洛芬與異丙基安替比林的組合比率較好是重量比為5∶1～1∶5，更好的是3∶1～1∶3。
IBP與IPA的較好組合比率是，例如重量比為5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、3∶2、1∶1、2∶3、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5等。
本發(fā)明組合藥劑中IBP與IPA的組合量，例如目前在日本作為一般藥物使用的情況下，可以使其中任何一種的一日最大量為450mg，以上述比率組合。
本發(fā)明組合藥劑，除布洛芬和異丙基安替比林外，還可以添加下述適用添加劑，按照本身已知的手段，例如第十二次修改的日本藥局方制劑總則中所述的方法，制備成適合于經(jīng)口給藥的劑型，如錠劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑(粉劑)、顆粒劑、細(xì)粒劑、液劑、糖漿劑等。
作為可用于制備制劑的添加劑，可以列舉諸如賦形劑(例如，乳糖、玉米淀粉、輕質(zhì)無水硅酸、微晶纖維素等)、粘結(jié)劑(例如，甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等)、崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素等)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉等)、甜味劑(例如，蔗糖、D-山梨糖醇、糖精鈉等)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、パラベン類等)、增粘劑(甲基纖維素等)等。
對(duì)于錠劑、顆粒劑、細(xì)粒劑，也可以采用能達(dá)到掩蓋氣味或維持穩(wěn)定性等目的的已知方法進(jìn)行包衣。作為其包衣劑，可以使用例如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧亞乙基二醇等，還可以進(jìn)一步添加適用的滑石粉、二氧化鈦、黃色三氧化二鐵等色素類。
在制造由布洛芬和異丙基安替比林組合而成的錠劑時(shí)，在將兩成分組合制作通常的錠劑的情況下，因兩成分在制劑中接觸而發(fā)生熔點(diǎn)降低，因而會(huì)由于混練、混合和整粒時(shí)的摩擦熱而引起熔融或由于干燥時(shí)的熱量而引起熔融。
此外，由于壓片時(shí)也產(chǎn)生摩擦熱，會(huì)使之附著在壓片機(jī)的轉(zhuǎn)盤上，從而成為制造時(shí)的障礙。
而且，即使在錠劑的保存時(shí)若達(dá)到40℃以上也會(huì)發(fā)生熔融，有造成錠劑外形塌陷這樣的問題。
為解決這些問題，通常使用大量有吸附性的賦形劑，但這會(huì)使錠劑變得太大，因而難以服用。
本發(fā)明的發(fā)明者等人為解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果是通過制作在含有布洛芬的第一層和含有異丙基安替比林的第三層之間設(shè)置了由非活性成分組成的第二層的三層錠劑，或制作使其內(nèi)部有一個(gè)含有布洛芬或異丙基安替比林的核錠劑的有核錠劑，既避免布洛芬與異丙基安替比林的接觸，還可以解決上述劑型制造時(shí)的障礙和高溫保存時(shí)的穩(wěn)定性問題，而且可以制造賦形劑等用量少，其大小便于服用的三層錠劑和有核錠劑。
更加令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)這種三層錠劑與只含有布洛芬的通常錠劑相比，其布洛芬的Cmax(血中漿最高濃度)更高，生物有效度(生物學(xué)利用率)增大。
本發(fā)明三層錠劑的特征是，在含有布洛芬的第一層與含有異丙基安替比林的第三層之間設(shè)置了由非活性成分組成的第二層。
本發(fā)明的三層錠劑可按以下方式制造。
首先，向布洛芬中添加賦形劑(例如乳糖、玉米淀粉、輕質(zhì)無水硅酸、微晶纖維素等)、粘結(jié)劑(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素等)等，混合，添加精制水，必要時(shí)添加乙醇，混練，然后按照常用方法用制粒機(jī)、圓筒造粒機(jī)、篩等造粒、干燥、制粒，制成顆粒。
此外，在制造這種含有布洛芬的顆粒時(shí)，還可以添加無水咖啡因、溴化戊酰脲、烯丙基異丙基乙酰脲、溴化二乙基乙酰脲、丁基異丙基脲、麻黃堿等成分。
其次，這種顆粒中還可以添加潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉等)，如果愿意，還可以再添加少量的上述賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑，混合，制成含有布洛芬的壓片用顆粒。
然后，按照與含有布洛芬的壓片用顆粒一樣，制造含有異丙基安替比林的壓片用顆粒。
進(jìn)而，把上述賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等混合，制造由非活性成分組成的壓片用顆粒。
此外，本說明書中的非活性成分系指除布洛芬和異丙基安替比林以外的成分，不僅限于賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，也可以包括上述無水咖啡因、溴化戊酰脲、烯丙基異丙基乙酰脲、溴化二乙基乙酰脲、丁基異丙基脲、麻黃堿等有藥理活性的成分。
因此，在這種壓片用顆粒中還可以添加無水咖啡因等。
在制造三層錠劑時(shí)，把如上所述制造的含有布洛芬的壓片用顆粒放入壓片機(jī)槽中輕輕進(jìn)行預(yù)壓縮，使轉(zhuǎn)盤上的槽移動(dòng)到下一個(gè)位置，把由非活性成分組成的壓片用顆粒放在這上面再輕輕進(jìn)行預(yù)壓縮，再使轉(zhuǎn)盤上的槽移動(dòng)到下一個(gè)位置，把含有異丙基安替比林的壓片用顆粒放在這上面，將三層整體強(qiáng)有力地正式壓縮。
這樣做，便能制造在含有布洛芬的第一層與含有異丙基安替比林的第三層之間形成了由非活性成分組成的第二層的三層錠劑。
此外，在壓片時(shí)，也可以先把含有異丙基安替比林的壓片用顆粒放入壓片機(jī)的槽中預(yù)壓縮，然后加進(jìn)由非活性成分組成的壓片用顆粒進(jìn)行預(yù)壓縮，最后加進(jìn)含有布洛芬的壓片用顆粒進(jìn)行正式壓縮。
本發(fā)明有核錠劑的特征在于內(nèi)部有一個(gè)含有布洛芬或異丙基安替比林的核錠劑。
本發(fā)明的有核錠劑可按以下制造。
首先，在布洛芬中添加上述賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，按常法壓片，制成核錠劑。
這種核錠劑較好用羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素等包衣劑包覆表面。
另一方面，像上述那樣制造含有異丙基安替比林的壓片用顆粒。然后，在壓片機(jī)的槽中放進(jìn)這種含有異丙基安替比林的壓片用顆粒的一部分，在其上加入含有布洛芬的核錠劑，再在其上加入含有異丙基安替比林的壓片用顆粒，進(jìn)行壓縮制造。
同樣，也可以制造異丙基安替比林的核錠劑，用含有布洛芬的壓片用顆粒圍繞在其周圍制造有核錠劑，因布洛芬與異丙基安替比林的組合比率而異，較好是在核錠劑中含有較少的那種成分。
本發(fā)明三層錠劑和有核錠劑中布洛芬與異丙基安替比林的含量是兩者合計(jì)10mg～150mg，較好25mg～150mg，其組合比率如以上所述，較好是重量比為5∶1～1∶5，更好的是3∶1～1∶3。
此外，即使在制造硬膠囊劑、散劑(粉劑)、顆粒劑及細(xì)粒劑的固形制劑時(shí)，若簡(jiǎn)單地將IBP與IPA混合，則也會(huì)因熔點(diǎn)降低而引起熔融。
因此，這些固形制劑較好也像以上對(duì)三層錠劑的制造方法所述的那樣，分別制造含有布洛芬的顆粒和含有異丙基安替比林的顆粒，在這些顆粒的任意一種或兩種上包覆諸如羥丙基甲基纖維素等包衣劑，再把這些混合起來進(jìn)行制造。
這樣制造的各制劑可以對(duì)患者以1日1～3次經(jīng)口給藥。
以下用試驗(yàn)例說明本發(fā)明組合藥劑的效果。
試驗(yàn)例1(疼痛康復(fù)作用)被試物質(zhì)與給藥量IPA和IBP任何一種使用時(shí)均以8mg/ml的濃度懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)中，作為第2組和第3組使用的給藥液，是以IPA懸浮液∶IBP懸浮液＝3∶1(第2組)或1∶3(第3組)混合配制的。給藥量表示如下。均以5ml/kg的給藥容量經(jīng)口給藥。
第1組IPA 40mg/kg+IBP0mg/kg第2組IPA 30mg/kg+IBP 10mg/kg第3組IPA 10mg/kg+IBP 30mg/kg第4組IPA0mg/kg+IBP 40mg/kg試驗(yàn)方法試驗(yàn)前一天禁食24小時(shí)的6周齡SD品系雄性大鼠(日本エスエルシ-公司)分組使用，每10只為一組，使各組的平均體重均一。
按照Randall-Sellito法，用Analgesy meter(Ugo Basile公司制)對(duì)每只動(dòng)物的右后肢足部加壓刺激，測(cè)定動(dòng)物出現(xiàn)回避反應(yīng)時(shí)的重量，以此作為痛感閾值(疼痛閾值)。先測(cè)定熱刺激前的疼痛閾值(0時(shí)值)，然后把大鼠右后肢足部直至腓骨外髁正上方(體毛密度急劇變化的部位)浸入熱水(54℃，12秒)中使之發(fā)生熱性足部浮腫。在此2小時(shí)后測(cè)定右后肢足部的疼痛閾值(2小時(shí)值)，立即以被試物質(zhì)給藥。在此2小時(shí)后再測(cè)定右后肢足部的疼痛閾值(4小時(shí)值)。
疼痛康復(fù)率用下式計(jì)算 結(jié)果列于表1中。
表1

(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)從表1可以看出，總給藥量一定時(shí)，IPA與IBP分別以3∶1和1∶3的重量比混合給藥顯示出比IPA、IBP各自單獨(dú)給藥優(yōu)異的疼痛康復(fù)作用。
因此，本發(fā)明組合藥劑可用作解熱鎮(zhèn)痛劑，此外，由于IBP與IPA組合時(shí)較少的給藥量就能達(dá)到與IBP或IPA單獨(dú)以有效的用量給藥大致相同的鎮(zhèn)痛效果，因此可望減輕其所伴隨的副作用。
試驗(yàn)例2(溶出試驗(yàn))試驗(yàn)制劑A下述實(shí)施例3的三層錠劑B下述參考例1的錠劑試驗(yàn)方法第12改正日本藥局方 溶出試驗(yàn)法II(攪拌法)(第1液，900ml，37℃，100rpm)。
試驗(yàn)結(jié)果
表2

(各3次的平均值)從溶出試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，試驗(yàn)制劑A和B中布洛芬的溶出性幾乎一樣好。
試驗(yàn)例3(吸收試驗(yàn))禁食一夜的ビ-ケル犬(體重約10kg)6只用2周時(shí)間交換法(Cross-over法)把上述試驗(yàn)制劑A和B各一錠與100ml水一起經(jīng)口給藥。
給藥后0.25、0.5、1、2、3、4、6和8小時(shí)后，把血液采集到用肝素處理的試管中。
離心分離后，用高速液體色譜法測(cè)定血漿中的布洛芬濃度，再計(jì)算Cmax(血漿中最高濃度)、Tmax(達(dá)到血漿中最高濃度的時(shí)間)和AUC(給藥后8小時(shí)內(nèi)血漿中濃度曲線的面積)。
試驗(yàn)結(jié)果表3


(6例平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)本發(fā)明的三層錠劑(試驗(yàn)制劑A)與通常的錠劑(試驗(yàn)制劑B)相比，Cmax顯著增大(分散度分析，P＜0.01)。
因此，本發(fā)明的三層錠劑與布洛芬單味藥劑相比，提高了布洛芬的吸收性。
以下用實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(1)布洛芬、異丙基安替比林、乳糖、低取代度羥丙基纖維素和羥丙基纖維素充分混合后，用Pharmamatrix(奈良機(jī)械制作所制)造粒。然后，此顆粒在40℃真空干燥，用復(fù)式整粒機(jī)(

鐵工所制)整粒。
向此顆粒中添加硬脂酸鎂，用P-18壓片機(jī)( 鐵工所制)壓片，得到每錠有以下成分含量的素錠。
(素錠組成)布洛芬 120mg異丙基安替比林 40mg乳糖 14mg低取代度羥丙基纖維素 20mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 2mg合計(jì) 200mg(2)上述(1)得到的素錠每錠用如下組成的包衣液，在HighCoater HCT-55(フロイント產(chǎn)業(yè)制)上在給氣溫度55℃，排氣溫度40℃的條件下包衣，得到薄膜包衣錠劑。
(包衣液組成)羥丙基甲基纖維素 5.9mg黃色三氧化二鐵 0.1mg(蒸餾水) (100μl)合計(jì) 6mg實(shí)施例2與實(shí)施例1(1)一樣進(jìn)行，得到每錠含有以下成分含量的素錠。布洛芬 40mg異丙基安替比林 120mg乳糖 14mg低取代度羥丙基纖維素 20mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 2mg合計(jì) 200mg實(shí)施例3(1)布洛芬、無水咖啡因、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合，向其中添加精制水，按常法造粒、干燥，制成顆粒。
此顆粒中添加結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂和滑石粉，混合，得到成為三層錠劑中第一層的，有以下組成的含布洛芬壓片用顆粒。第一層組成布洛芬50mg無水咖啡因50mg乳糖 48mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20mg羥丙基甲基纖維素 4mg結(jié)晶纖維素20mg輕質(zhì)無水硅酸 2mg硬脂酸鎂 1mg滑石粉5mg合計(jì) 200mg(2)乳糖、結(jié)晶纖維素和硬脂酸鎂混合，得到成為三層錠劑中第二層的、由具有如下組成的非活性成分組成的壓片用顆粒。第二層組成乳糖 44.85mg結(jié)晶纖維素5mg硬脂酸鎂 0.15mg合計(jì) 50mg(3)與實(shí)施例3(1)一樣進(jìn)行，得到成為三層錠劑中第三層的、有以下組成的含異丙基安替比林的壓片用顆粒。第三層組成異丙基安替比林150mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20mg羥丙基甲基纖維素 4mg結(jié)晶纖維素18mg輕質(zhì)無水硅酸 2mg硬脂酸鎂 1mg滑石粉5mg合計(jì) 200mg(4)把(1)的200mg含有布洛芬的壓片用顆粒放入壓片機(jī)的槽中，輕輕進(jìn)行預(yù)壓縮。然后移動(dòng)轉(zhuǎn)盤上的槽，把(2)的50mg由非活性成分組成的壓片用顆粒放入槽中，輕輕進(jìn)行預(yù)壓縮。最后移動(dòng)轉(zhuǎn)盤上的槽，把(3)的200mg含有異丙基安替比林的壓片用顆粒放入槽中，正規(guī)壓縮，得到總重量450mg的三層錠劑。
參考例1實(shí)施例3(1)的含有布洛芬的壓片用顆粒用壓片機(jī)壓片，得到每錠中含有50mg布洛芬的布洛芬錠劑。
實(shí)施例4(1)布洛芬、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素混合，向其中添加精制水，用常法造粒、干燥，制造顆粒。
向此顆粒中添加結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硬質(zhì)酸鎂和滑石粉，混合，用常法壓片。
然后，此錠劑上包覆羥丙基甲基纖維素溶解在精制水中的包衣液，得到每錠中有以下組成的核錠劑。核錠劑組成布洛芬50mg乳糖 30mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10mg羥丙基纖維素 2.5mg結(jié)晶纖維素10mg輕質(zhì)無水硅酸 1mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉3mg羥丙基甲基纖維素 3mg合計(jì) 110mg(2)與實(shí)施例3(1)一樣進(jìn)行，得到含有異丙基安替比林的壓片用顆粒。壓片用顆粒組成異丙基安替比林150mg無水咖啡因50mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉32mg羥丙基甲基纖維素 6.5mg結(jié)晶纖維素29mg輕質(zhì)無水硅酸 3mg硬脂酸鎂 1.5mg滑石粉 8mg合計(jì) 280mg(3)把實(shí)施例4(2)的140mg含有異丙基安替比林的壓片用顆粒放入壓片機(jī)的槽中，在其上放入實(shí)施例4(1)的含有布洛芬的核錠劑，再在其上放入實(shí)施例4(2)的140mg含有異丙基安替比林的壓片用顆粒，壓縮，得到總重量390mg的有核錠劑。
實(shí)施例5(1)異丙基安替比林、無水咖啡因、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素混合，向其中添加精制水，用常法造粒、干燥，制造顆粒。
在這種顆粒上包覆羥丙基甲基纖維素溶解在精制水中的包衣液，得到含有異丙基安替比林的顆粒。異丙基安替比林 50份(重量)無水咖啡因 50份(重量)乳糖 48份(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20份(重量)羥丙基纖維素 4份(重量)羥丙基甲基纖維素 3份(重量)(2)與實(shí)施例5(1)一樣進(jìn)行，制造以下組成的、含有布洛芬的顆粒(有包衣)，并與實(shí)施例5(1)的含有異丙基安替比林的顆?；旌希圃祛w粒劑。布洛芬 150份(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20份(重量)羥丙基纖維素 4份(重量)實(shí)施例6在精制水(400ml)中添加布洛芬(5g)和異丙基安替比林(15g)，攪拌后再添加蔗糖(300g)、D-山梨糖醇(200g)、糖精鈉(3g)、檸檬酸鈉(3g)、苯甲酸鈉(2g)和草莓芳香劑(1ml)，攪拌，用精制水使總量為11，得到懸浮糖漿劑。
權(quán)利要求
1.組合藥劑，其特征在于含有布洛芬和異丙基安替比林。
2.權(quán)利要求1所述的組合藥劑，其中布涪芬和異丙基安替比林的組合比率是重量比為5∶1～1∶5。
3.權(quán)利要求1所述的組合藥劑，其中布洛芬和異丙基安替比林的組合比率是重量比為3∶1～1∶3。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的組合藥劑，其劑型是在含有布洛芬的第一層與含有異丙基安替比林的第三層之間設(shè)置了由非活性成分組成的第二層的三層錠劑。
5.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的組合藥劑，其劑型是內(nèi)部有一個(gè)含有布洛芬的核錠劑的有核錠劑。
6.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的組合藥劑，其劑型是內(nèi)部有一個(gè)含有異丙基安替比林的核錠劑的有核錠劑。
全文摘要
本發(fā)明旨在提供解熱鎮(zhèn)痛效果優(yōu)異、且胃腸障礙等副作用小的解熱鎮(zhèn)痛藥劑，是通過制成含有布洛芬和異丙基安替比林的組合藥劑來達(dá)到其目的的。兩者的組合比率較好是重量比為5∶1～1∶5，更好的是3∶1～1∶3。作為組合藥劑的較好劑型，有在含有布洛芬的第一層和含有異丙基安替比林的第三層之間設(shè)置了由非活性成分組成的第二層的三層錠劑，內(nèi)部有一個(gè)含有布洛芬和異丙基安替比林的核錠劑的有核錠劑等。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1142766SQ94194929
公開日1997年2月12日 申請(qǐng)日期1994年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月10日
發(fā)明者藤津隆, 米田喜久子, 池邊勇夫 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社