專利名稱：3-取代的1-芳基吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的3-取代1-芳基吲哚化合物及其酸加成鹽，涉及制備上述化合物的方法，涉及含上述化合物作為活性成分的藥物組合物以及它們的用途。這些新化合物具有中樞抗血清素能性活性，也可能具有抗多巴胺能活性，因此可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。
本發(fā)明背景5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑，特別是5-HT2受體拮抗劑可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是為人們所熟知的。因此，已有報(bào)道5-HT2受體拮抗劑對(duì)下述疾病具有治療作用焦慮癥，攻擊性行為，抑郁，睡眠障礙，偏頭痛，精神分裂癥的隱性癥狀，精神病，由常規(guī)抗精神病藥物、藥品濫用和濫用的物質(zhì)引起的錐體束外側(cè)作用，以及帕金森氏病。例如可列出參考文獻(xiàn)如下選擇性的5-HT2受體拮抗劑ritanserin表現(xiàn)為抗抑郁劑并可改善精神分裂癥的隱性癥狀(E.Klieser，W.H.Strauss；Pharmacopsychiat.21(1988)，pp.391-393)，而且證實(shí)它在標(biāo)志著抗焦慮藥活性的動(dòng)物試驗(yàn)中具有作用(F.C.Colpart et al.；Psychopharmacology(1985)86；303-305)。再者，ritanserin顯示了對(duì)睡眠質(zhì)量的改進(jìn)(P.A.J.Janssen；Pharmacopsychiat.21(1988)33-39)。
人們普遍認(rèn)為5-HT與偏頭痛有關(guān)，在5-HT和偏頭痛之間有幾點(diǎn)聯(lián)系，這幾點(diǎn)說明了涉及5-HT的一系列的機(jī)理(Scrip Report；“Migraine-Current trends in research and treatment”；PJB Publications Ltd.；1991年5月)。
對(duì)血清素和多巴胺混合型受體拮抗劑setoperone的研究表明對(duì)5-HT2受體的阻斷是與精神分裂癥隱性癥狀的改善相關(guān)的(Ceulenans et al.，Psychopharmacology(1985)85，329-332)。
最后，發(fā)現(xiàn)ritanserin可以減輕由安定藥物引起的帕金森氏綜合癥(Bersani et al.；Clinical Neuropharmacology，13，No.6(1990)，500-506)和減輕酗酒和濫用藥物(Meert et al.，Pharmacopsychiatry，24(5)，1991，159-163)。
目前治療精神分裂癥，特別是癥狀明顯的精神分裂癥時(shí)，最重要的原則是通過DA受體阻斷藥阻抑多巴胺(DA)的過度活性，我們認(rèn)為“傳統(tǒng)的安定藥物”如氟哌啶醇，順-(Z)-三氟噻噸和氯丙嗪可通過阻斷DA受體產(chǎn)生抗精神病作用。
美國專利No.4,710,500，相應(yīng)的歐洲專利No.0200322，公開了一組具有潛力的5-HT2拮抗活性的任選取代的5-取代-1-芳基-3-哌啶基-，1-芳基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶基)-或1-芳基-3-哌啶基吲哚衍生物，其中的許多化合物另外還具有極高的體內(nèi)多巴胺D2-拮抗活性。
歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朜o.916010055.5，公開號(hào)為EP-A2-0465398，公開了一組具有抗血清素能性活性的6-取代和/或2-烷基取代吲哚和2，3-二氫吲哚衍生物。
本發(fā)明的目的就是提供具有抗血清素能性活性，特別是具有5-HT2拮抗活性，以及也可能具有抗多巴胺能活性的新化合物。發(fā)明概述現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了一類具有中樞抗血清素能活性的3-取代的1-芳基吲哚化合物，而且其中的一些化合物還另外具有抗多巴胺能活性。
因此，本發(fā)明涉及下述通式I表示的新化合物及其可藥用鹽 其中Ar選自苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，這些基團(tuán)可以被一或多個(gè)選自鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，三氟甲基和氰基的取代基取代；X表示一鍵或二價(jià)間隔，它們選自由A-CRaRb和CRcRd組成的基團(tuán)，其中A是O，S或CReRf；Ra-Rf表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；虛線表示任意鍵；R1-R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基氨基或低級(jí)二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R5表示氫，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，三氟甲基，可被羥基任選取代的低級(jí)烷基或可被羥基任選取代的低級(jí)鏈烯基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R8表示低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或可被一或多個(gè)羥基任選取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，或R8表示式1a或1b的基團(tuán) 其中n是2-8的整數(shù)；W表示O或S；U表示N或CH；Z是(CH2)m、m是2或3，可被鹵素或三氟甲基任選取代的1，2-亞苯基，CH＝CH，COCH2或CSCH2；V表示O，S，CH2或NR10，其中R10表示氫或低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基，各個(gè)基團(tuán)均可被一或兩個(gè)羥基任選地取代；U1表示O，S，CH2或基團(tuán)NR11，其中R11選自R10-取代基；V1表示NR12，OR13，OR14，SR15或CR16R17R18，其中R12-R18各自獨(dú)立地選自R10-取代基；R9表示氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；或R9與R7連接形成含有一個(gè)氮原子的5-6元環(huán)；或R8和R9與它們所連的氮原子結(jié)合在一起形成式1c基團(tuán) 其中m是1或2，Y表示O，S或基團(tuán)CH-R19，其中R19表示低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，它們可任選地被一或兩個(gè)羥基取代；或表示如上定義的式1a或1b基團(tuán)；或基團(tuán)CONR20R21，其中R20和R21表示氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m是1時(shí)，Y不是O或S。
本發(fā)明另一方面涉及新的式I化合物的制備方法。
本發(fā)明再一方面涉及含有新的式I化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還一方面涉及式I化合物在制備藥物組合物方面的用途，這些藥物組合物可用于治療焦慮癥，攻擊性行為，抑郁，睡眠障礙，偏頭痛，精神分裂癥的隱性癥狀，精神病，由常規(guī)抗精神病藥物，藥品濫用和濫用的物質(zhì)引起的錐體束外側(cè)作用，以及帕金森氏病。
正如已經(jīng)指出的，本發(fā)明化合物具有5-HT受體拮抗活性，特別是5-HT2受體拮抗活性，而且，許多化合物表現(xiàn)出抗多巴胺能活性，因此，這些化合物可用于治療CNS疾病，即前面所列的疾病。本發(fā)明詳述某些通式I化合物存在著光學(xué)異構(gòu)體，這樣的光學(xué)異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在通式I中，術(shù)語低級(jí)烷基是指C1-C6直鏈或支鏈烷基如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基等。與此類似，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基是指C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基。類似地，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)烷基氨基或低級(jí)二烷基氨基表示這樣的基團(tuán)，其中的烷基部分是上述定義的低級(jí)烷基。環(huán)烷基表示具有3-7個(gè)碳原子的基團(tuán)。鹵素表示氟，氯，溴或碘。
Z基團(tuán)COCH2和CSCH2可以在兩個(gè)方向并入式1a環(huán)中。
術(shù)語“表示一任意鍵”是指虛線不存在或表示一個(gè)鍵，即式I化合物為吲哚或二氫吲哚。
本發(fā)明所用的化合物的可藥用酸加成鹽是指與無毒的有機(jī)酸或無機(jī)酸生成的鹽。有機(jī)酸鹽的實(shí)例是指與下述酸生成的鹽馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，巴木酸(Pamoic acid)，琥珀酸，草酸，二-亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙醇酸，對(duì)氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿例如8-溴代茶堿。無機(jī)酸鹽的實(shí)例是指與鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸和硝酸生成的鹽。
在式I中，Ar優(yōu)選表示任選地被鹵素取代的苯基，最優(yōu)選是4-氯苯基。
X優(yōu)選表示一鍵，基團(tuán)CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，特別是CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，Ra-Rf均優(yōu)選氫，以及特別優(yōu)選表示O-CRaRb，其中Ra和Rb各自表示氫。
虛線優(yōu)選表示一鍵。
R1和R4優(yōu)選表示氫，R2和R3表示氫，氰基或鹵素，特別優(yōu)選表示氫，溴或氯，R5表示氫或低級(jí)烷基，它可被羥基任選取代，以及R6表示氫或低級(jí)烷基。
R7優(yōu)選表示氫或低級(jí)烷基，更優(yōu)選表示氫或甲基，或R7與R9相連形成5-6元環(huán)。
R8優(yōu)選表示低級(jí)烷基或式1a基團(tuán)，其中n是2，3或4；W是O；U是N；V表示NR10，其中R10表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；和R9表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；或R9和R7相連形成含有一個(gè)氮原子的5-或6-元環(huán)，特別是5-元環(huán)；或R8和R9與它們連接的氮原子共同形成式1c基團(tuán)，其中Y是O或基團(tuán)CH-R19，其中R19表示氫或低級(jí)烷基，或表示如前文所定義的式1a基團(tuán)，或表示基團(tuán)CONR20R21，其中R20和R21表示氫或低級(jí)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的一組化合物中，
X表示O-CH2，CH2-CH2，CH2或一鍵，特別是O-CH2，CH2-CH2或CH2；R1和R4均表示氫；R2選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基氨基或低級(jí)二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R3表示氫，或者R2選自取代基R2。
Ar表示任選地被鹵素取代的苯基，特別是4-氯苯基；R6和R7均表示氫；R8表示式1a基團(tuán)，其中n是2，3或4，特別是2或3；W是O；U是N；V是NR10，其中R10表示氫或低級(jí)烷基，特別是氫；和R9表示低級(jí)烷基，特別是甲基。
本發(fā)明新的式I化合物可以通過下述方法制備，它包括a)采用下式化合物將式HNR8R9的胺烷基化，除了R9不與R7相連外，取代基R8和R9的定義如上所述 其中R1-R7，X，Ar和虛線的定義如上(除了R7可不是環(huán)的一部分)，及基團(tuán)L表示離去基團(tuán)如鹵原子或甲苯磺?；蚣谆酋；?；b)將下式化合物還原 其中R1-R8，X，Ar和虛線的定義如上(除了R8和R9可不與氮原子一起形成式1c基團(tuán))，及Rx表示烷氧基或低級(jí)烷基；c)采用烷基化劑R8L將下式化合物烷基化，除了R8可不是環(huán)的一部分外，R8的定義如上；L是如上定義的離去基團(tuán) 其中R1-R7，R9，X，Ar和虛線的定義如上，除了R8和R9不能與氮原子一起形成式1c基團(tuán)；d)將下式化合物還原 其中R1-R4，R8，R9，X和Ar的定義如上，除了R9可不與R7相連；以及Ry表示低級(jí)烷基；e)將下式化合物還原 其中R1-R4，R6-R9，X和Ar的定義如上，B表示羥基或鹵原子；f)采用?；瘎┤珲｛u，酸酐或混合酸酐，或氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯，異氰酸酯，硫代異氰酸酯或取代的氯代甲酸酯，將下式的氨烷基衍生物?；?其中R1-R7，R9，X，Y，Ar，R11，n和虛線的定義如上，除了R8和R9可不與氮原子一起形成式1c基團(tuán)；g)采用芳基鹵化物ArHal將下式的1-取代吲哚衍生物還原，其中Ar的定義如上，和Hal表示碘，溴或氯 其中R1-R9，X和虛線的定義如上，h)采用氰化銅將下式的溴-碘衍生物還原 其中R1-R4取代基中之一是溴，其余的R1-R4取代基的定義如上，和Ar，R5-R9，X和虛線的定義如上；i)采用還原劑和式HNR8R9的胺將下式的吲哚衍生物還原，其中R8和R9的定義如上 其中R1-R5和虛線的定義如上。
在方法(a)中，烷基化反應(yīng)是在游離堿(例如碳酸鉀或三乙胺)存在下，在非質(zhì)子溶劑如丙酮或異丙基甲基酮中，在20-120℃溫度下進(jìn)行。起始原料II是從相應(yīng)的醇制備的，它的制備如下文所述，或者是在對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說顯而易見的條件下，通過與甲磺酰氯或甲苯磺酰氯的反應(yīng)制備，或通過與亞硫酰氯或磷酰氯的反應(yīng)制備的。作為反應(yīng)物的胺或者是可從市場(chǎng)上得到的，或者可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮或1-(2-氯乙基)-3-(2-丙基)-2-咪唑啉酮與過量的適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)得到。
作為制備式II化合物起始原料的3-(1-芳基-3-1H-吲哚基)丙醇的制備如下所述(實(shí)施例1)。即在NMP，DMF，HMPA或DMSO中，以碳酸鉀作為堿和以銅，碘化亞銅，溴化亞銅作為催化劑，在150-200℃下使取代的3-(3-1H-吲哚基)丙酸(根據(jù)下面文獻(xiàn)所述的方法制備GB.1,220,628，Chem.Abstr.1971，75，5690h，Renson，Bull.Soc.Chim.Belg.1959，68，258-269和Salituro et al.，J.Med.Chem.1990，33，2944-2946)與適當(dāng)取代的芳基碘化物進(jìn)行Ullmann芳基化反應(yīng)，可以得到取代的3-(1-芳基-3-1H-吲哚基)丙酸。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用氫化鋁鋰將這樣得到的酸還原，可得到3-(1-芳基-3-1H-吲哚基)丙醇。
作為制備式II化合物起始原料的取代的2-(1-芳基-3-1H-吲哚基氧基)乙醇的制備如下所述(實(shí)施例2)。根據(jù)Unangst et al.，J.Heterocyclic Chem.1984，21，709-714文獻(xiàn)所述的方法，使取代的1-芳基-3-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(根據(jù)Unangst et al.，J.Heterocyclic Chem.1984，21，709-714和J.Heterocyclic Chem.1987，24，811-815中所述的方法，通過適當(dāng)取代的N-(o-羧基芳基)甘氨酸制備)與溴代乙酸甲酯反應(yīng)，可以得到相應(yīng)的2-(2-甲氧基羰基-1-芳基-3-1H-吲哚基氧基)乙酸甲酯。通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，將得到的二酯水解并隨后脫羧，得到相應(yīng)的2-(1-芳基-3-1H-吲哚基氧基)乙酸。在標(biāo)準(zhǔn)條件下采用氫化鋁鋰將所得的酸還原，得到取代的2-[(1-芳基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇。
作為制備式II化合物起始原料的2-(3-1H-吲哚基硫代)乙醇的制備如下所述。即以對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，在迪安-斯達(dá)克榻儀器中，在甲苯中加熱使反應(yīng)物回流的條件下，使2，3-二氫-1-芳基-3-1H-吲哚酮與2-巰基乙酸反應(yīng)(實(shí)施例10)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下采用氫化鋁鋰將所得的酸還原得到相應(yīng)的醇。作為起始原料的取代的2，3-二氫-1-芳基-3-1H-吲哚酮，可以根據(jù)Nenitzescu et al.，Chem.Ber.1958，91，1141-1145所述的方法，通過在亞硫酸鈉水溶液中加熱，使取代的3-乙酰氧基-1-芳基吲哚(根據(jù)Perregaard et al.，J.Med.Chem.1992，35，1092-1101所述的方法制備)脫保護(hù)制備(實(shí)施例4)。
方法(b)中式III化合物的還原是在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在0℃-70℃，采用LiAlH4，AlH3，B2H6或BH3配合物完成的。起始原料III的制備如下。
由氨基甲酸酯基保護(hù)的或乙酰化的式III化合物(其中R8的定義如上或?yàn)闅湓?，其制備是以對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，在迪安-斯達(dá)克榻儀器中，在甲苯中加熱使反應(yīng)物回流的條件下，使取代的2，3-二氫-1-芳基-3-1H-吲哚酮與適當(dāng)取代的氨基醇反應(yīng)(實(shí)施例5)進(jìn)行的。其中R8是氫原子的式III化合物可以通過下述方法轉(zhuǎn)化為其中R8定義如上的式III化合物，即通過常規(guī)方法將?；虬被姿狨セ€原為烷基，并隨后引入適當(dāng)?shù)陌被姿狨セ蝓；M(jìn)行的。作為起始原料的2，3-二氫-1-芳基-3-1H-吲哚酮的制備如上文所述。根據(jù)文獻(xiàn)中相應(yīng)的化合物的制備方法，可以制備作為反應(yīng)物的取代的氨基醇。含手性中心的氨基甲酸酯基保護(hù)的或乙?；摩?氨基醇的制備，是根據(jù)Correa et al.，Synth.Comm.1991，21，1-9所述的一鍋反應(yīng)的方法，從相應(yīng)的手性α-氨基酸制備的。2，2-二甲基-2-氨基乙醇可從市場(chǎng)得到并且通過標(biāo)準(zhǔn)方法由氨基甲酸酯基保護(hù)。
在方法(c)中，烷基化反應(yīng)是在堿(例如碳酸鉀或三乙胺)存在下，在非質(zhì)子溶劑如丙酮或異丙基甲基酮中，在20-120℃溫度下進(jìn)行，并且起始原料IV的制備如下文所述。
式IV的二級(jí)胺是采用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，使式III化合物水解脫除氨基甲酸酯基保護(hù)基，或采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法使三級(jí)酰胺水解，或采用常規(guī)方法將其中R8是氫原子的式III還原來制備。
在方法(d)和(e)中，對(duì)式V和VI化合物的還原是在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在0℃-70℃，采用LiAlH4，AlH3，B2H6或BH3配合物完成的。起始原料的制備是如上所述，根據(jù)Unangst et al.，J.Heterocyclic Chem.1987，24，811-815所述的方法，用N，N-二甲基-2-氯乙酰胺使取代的1-芳基-3-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯烷基化而制備的。方法(e)的起始原料的制備是在-30℃-0℃在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中，使式IV化合物與烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反應(yīng)來制備的。
在方法(f)中所用的式VII氨基烷基衍生物的制備，是在升溫(30-100℃)條件下，在惰性溶劑如丙酮，MIBK或甲苯中，在堿(如碳酸鉀或三乙胺)的存在下，用式hal(CH2)n-1CN表示的鹵代腈使式IV化合物烷基化而制備的。可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法采用AlH3，LiAlH4或B2H6將氰基還原。可以通過直接的烷基化或?；?還原步驟引入R11取代基，而這些步驟對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。對(duì)所得的氨基衍生物的?；窃诘蜏叵?-20℃-30℃)加入?；瘎┰趦?yōu)選的氯化溶劑(二氯甲烷，氯仿或1，1，1-三氯甲烷)中進(jìn)行的，如果需要，是在堿的存在下進(jìn)行以中和生成的酸性反應(yīng)產(chǎn)物。
在方法(g)中，Ullman芳基化反應(yīng)通常如前面3-(3-1H-吲哚基)丙酸的芳基化反應(yīng)(實(shí)施例13)所述的方式進(jìn)行。其中X表示亞甲基的式VII起始原料是采用下述方法制備的采用草酰氯使相應(yīng)的1，3-未取代的吲哚進(jìn)行?；?，隨后與相應(yīng)的胺HNR8R9反應(yīng)。根據(jù)文獻(xiàn)方法(實(shí)施例14)(Welstad et al.J.Med.Chem.1967，10，1015-1021)，通過用氫化鋁鋰處理將生成乙二酰胺(glyoxamide)還原為相應(yīng)的色胺。
在方法h)中Rosenmund-von Braun反應(yīng)是在150-200℃在NMP，DMF或MSO中，采用氰化銅完成的(實(shí)施例16)。起始原料式IX根據(jù)方法a)-g)和i)制備。
在方法i)中的還原胺化優(yōu)選是在醇如甲醇中，以一鍋反應(yīng)的方式，采用NaCNBH3和分子篩完成的(Borch et al.，J.Am.Chem.，Soc.1971，93，2897-2904)(實(shí)施例12)?；蛘叻磻?yīng)是以兩步進(jìn)行的。在第一步中，中間體亞胺是根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，通過吲哚衍生物X與胺HNR8R9的反應(yīng)生成的。在合適的溶劑中，采用還原劑如NaBH4，NaCNBH3或LiAlH4將中間體亞胺還原。起始原料式X是采用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，通過相應(yīng)的3-未取代吲哚的Vilsmeyer甲酰化反應(yīng)制備的(實(shí)施例11)。
上面作為反應(yīng)物的1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮和1-(2-氯乙基)-3-(2-丙基)-2-咪唑啉酮可以根據(jù)下面文獻(xiàn)所述的方法制備Johnston et al.，J.Med.Chem.1963，6，669-681，Perregaard et al.，J.Med.Chem.1992，35，1092-1101和DE-A12035370，1971.，Chem.，Abstr.1971，74，87985z。
通過本領(lǐng)域熟知的方法可以很容易地制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽?；蛘咴谂c水溶混的溶劑如丙酮或乙醇中，使堿與計(jì)算量的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)，通過濃縮和冷卻分離得到鹽，或者在與水不溶混的溶劑如乙醚或氯仿中，與過量的酸反應(yīng)，直接分離需要的鹽。這些鹽也可以通過適當(dāng)鹽的常規(guī)復(fù)分解反應(yīng)制備。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過合適的途徑施用，例如通過口服或非腸道施用，并且化合物也可以制成適合于上述施用的任意的形式，例如片劑，膠囊，粉劑或注射用溶液或分散液。
通式I化合物或其可藥用鹽的有效的日劑量是在0.005-500mg，優(yōu)選0.5-100mg范圍內(nèi)。
實(shí)施例下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
1H NMR譜是在250MHz在Bruker AC 250光度計(jì)上測(cè)量的，以氘化氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)作為溶劑，以TMS作為內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值以ppm-值表示。用下面的縮寫表示NMR峰的重?cái)?shù)s＝單重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，sex＝六重峰，h＝七重峰，dd＝雙二重峰，m＝多重峰?；衔锝Y(jié)晶中水的含量可通過費(fèi)歇爾滴定法測(cè)定。微量分析所得的結(jié)果在理論值的±0.4％范圍。
質(zhì)譜是在VG Biotech，F(xiàn)isons儀器(Manchester，GB)上，通過Quattro MS-MS系統(tǒng)得到的。將MS-MS系統(tǒng)與HP 1050型HPLC系統(tǒng)相連接，將溶于乙腈∶水∶乙酸＝250∶250∶1(v/v/v)混合物中的體積為20-25μl的樣品(0.1-0.05mg/ml)，通過自動(dòng)樣品儀以3-μg/分鐘的流速引入到電子噴射源中，以兩套標(biāo)準(zhǔn)操作條件得到質(zhì)譜。一套得到分子量的信息(MH+)，另一套得到源碎片(高錐電壓)。減去背景，給出了從碎片譜中得到的分子離子的相對(duì)強(qiáng)度。如果沒有給出MH+離子的相對(duì)強(qiáng)度，那么這一離子強(qiáng)度只是從分子量譜中得到。實(shí)施例13-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]丙醇(1a)在165℃加熱3-(5-氯-3-1H-吲哚基)丙酸(17.5g，0.078mol)，4-氟碘代苯(20.8g，0.094mol)，碘化亞銅(2.4g)，碳酸鉀(21.6g，0.16mol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.20L)的混合物7小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫并加入水(0.25L)。用濃鹽酸酸化后，用乙醚(2×0.30L)提取所得的混合物。用鹽水(3×0.40L)洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)，蒸除溶劑得到3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]丙酸(26g)，為油狀物。將所得的油狀物溶于無水乙醚，并在30分鐘內(nèi)加到氫化鋁鋰(15g，0.40mol)的無水乙醚(0.20L)的懸浮液中。再回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水(15ml)，4N氫氧化鈉水溶液(15ml)，然后再用水(75ml)小心處理。過濾反應(yīng)混合物并干燥(硫酸鈉)，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(1a)(17.6g，74％)，為油狀物。分析樣品采用己烷結(jié)晶熔點(diǎn)67-69℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55(寬s，1H)，2.00(qui，2H)，2.90(t，2H)，3.75(t，2H)，7.10(s，1H)，7.15(寬d，1H))，7.20(t，2H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(寬s，1H)，分析(C17H15ClFNO)，C，H，N。實(shí)施例22-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇(2a)加熱回流5-氯-1-(4-氟苯基)-3-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(200g，0.62mol)，2-溴乙酸甲酯(125g，0.81mol)碳酸鉀(112g，0.81mol)和丙酮的混合物(2.0L)18小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫并過濾，真空蒸除溶劑。向殘余的油狀物(270g)中加入甲醇(1.5L)和3N氫氧化鉀水溶液(0.6L)，回流1小時(shí)后，將溶液冷卻到室溫并用濃鹽酸酸化。過濾沉淀出的產(chǎn)物，將其溶于乙酸乙酯并干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑得到2-[2-羧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙酸(240g)，為油狀物，不需進(jìn)一步純化將其脫羧基?；亓鞫人岽之a(chǎn)物，銅(15g)和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物1.5小時(shí)，使混合物冷至室溫，加入水(2.0L)，過濾沉淀的產(chǎn)物并將其溶于乙酸乙酯(1.5L)中。用鹽水(3×1L)洗滌溶液并干燥(硫酸鈉)，蒸除溶劑得到2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙酸粗產(chǎn)物(223g)，將其溶于無水乙醚(1.5L)，并將這樣得到的溶液在45分鐘內(nèi)加到氫化鋁鋰(70g，1.9mol)的無水乙醚(1.0L)的懸浮液中。再回流0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水(70ml)，4N氫氧化鈉水溶液，然后再用水(300ml)小心處理。過濾反應(yīng)混合物并干燥(硫酸鈉)，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物晶體(2a)(110g，55％)。分析樣品采用乙醚重結(jié)晶熔點(diǎn)118-120℃；1H NMR(CDCl3)δ2.35(寬s，1H)，4.0(t，2H)，4.15(t，2H)，6.85(s，1H)，7.10(寬d，1H)，7.15(t，2H)，7.40(dd，2H)，7.65(寬s，1H)分析(C16H13ClFN02)，C，H，N。
根據(jù)類似的方法制備下述化合物2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇(2b)熔點(diǎn)97-98℃(乙醚)；1H NMR(CDCl3)δ4.00(t，2H)，4.15(t，2H)，6.80(s，1H)，7.10(d，1H)，7.20(t，2H)，7.40(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.60(d，1H)分析(C16H13ClFNO2)，C，H，N。實(shí)施例3(方法a)1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮馬來酸鹽(4b)在0-5℃ 0.5小時(shí)內(nèi)，向2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇(2a)(4.8g，0.016mol)和三乙胺(5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.9ml，0.025mol)的二氯甲烷(16ml)溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鈉)并真空蒸除溶劑。使殘留油狀物與甲苯一起真空濃縮數(shù)次除去過量的甲磺酰氯。使用2a的甲磺酸酯粗產(chǎn)物(6.0g，0.016mol)而不需進(jìn)一步純化，加熱回流甲磺酸酯粗產(chǎn)物，2-(甲基氨基)乙基-2-咪唑啉酮(4.9g，0.034摩爾)，碳酸鉀(4.0g，0.029mol)和甲基異丁基酮18小時(shí)，冷卻到室溫后加入水(100ml)，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取所得的混合物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑并通過硅膠柱色譜純化(用含有4％三乙胺的乙酸乙酯/乙醇5∶1洗脫)，得到標(biāo)題化合物(4.2g，61％)，為油狀物。用乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的馬來酸鹽；熔點(diǎn)183-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，3H)，3.20-.355(m，8H)，3.65(寬s，2H)，4.40(寬t，2H)，6.05(s，2H)，6.65(寬s，1H)，7.2(寬d，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.69(7.55，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(寬s，1H)。MS(m/z)431(MH+，2)，170(33)，113(100)；分析(C22H24ClFN4O2·C4H4O4)，C，H，N.
根據(jù)類似的方法可以制備下述化合物
N，N-二甲基-3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H吲哚基]丙基氨基富馬酸鹽(3a)；熔點(diǎn)172-173℃(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(qui，2H)，2.50(s，6H)，2.65-2.90(m，4H)，6.50(s，2H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(vdd，2H)，7.70(寬s，1H).MS(m/z)331(MH+，37)，286(71)，258(100)，251(62))；分析(C19H20ClFN2·C4H4O4)，C，H，N。
1-[2-[[3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]丙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮富馬酸鹽(3b)熔點(diǎn)132-134℃(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.00(m，2H)，2.40(s，3H)，2.55-2.80(m，6H)，3.15-3.25(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)，6.30(s，1H)，6.60(s，2H)，7.20(寬s，1H)，7.40(t，2H，7.45(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.70(寬s，1H).MS(m/z)429(MH+，20)，286(4，113(100)。分析(C23H26ClFN4O·C4H4O4)，C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲哚馬來酸鹽(3c)熔點(diǎn)144-145℃(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(qui，2H)，2.80(t，2H)，3.05-3.35(m，6H)，3.70-3.95(m，4H)，6.05(s，2H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(寬s，1H).MS(m/z)373(MH+，100)286(89)，258(77)，251(41).分析(C21H22ClFN2O·C4H4O4)，C，H，N。
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-哌啶基)丙基]-1H-吲哚鹽酸鹽(3d)熔點(diǎn)219-212℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.00(m，4H)，2.20-2.50(m，4H)，2.50-2.75(m，2H)，2.85(t，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，7.15(bd，1H)，7.20(t，2H)，7.35(d，1H)，7.35(s，1H)，7.40(dd，2H)，7.50(寬s，1H).MS(m/z)371(MH+，100).286(38)，251(22)，98(30)。分析(C22H24ClFN2·HCl)，C，H，N.
N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙胺倍半富馬酸鹽(4a)熔點(diǎn)165-167℃(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，6H)，3.15(t，2H)，4.30(t，2H)，6.60(s，3H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(寬s，1H).MS(m/z)333(MH+)，72(100)；.分析(C18H18ClFN2O·C4H4O4)，C，H，N.
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]乙基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮馬來酸鹽(4c)熔點(diǎn)155-157℃(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，3.20-3.55(m，10H)，3.55-3.80(m，2H)，4.35-4.50(m2H)，6.05(s，2H)，7.25(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(寬s，1H).MS(m/z)445(MH+，3)，184(41，113(100)；。分析(C23H26ClFN4O2·C4H4O4)，C，H，N。
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基](3-丙炔基)氨基]乙基]-2-咪唑啉酮草酸鹽(4d)熔點(diǎn)139-141℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，3.10-3.30(m，5H)，3.40(t，2H)，3.65(寬s，2H)，4.15(t，2H)，6.25(寬s，1H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(寬s，1H)，7.60(dd，2H).MS(m/z)455(MH+，3)194(41)，113(100)；分析(C24H24ClFN4O2·C2H2O4)，C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚(4e)熔點(diǎn)82-84℃(正庚烷)；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.55(m，4H)，2.55(t，4H)，2.85(t，2H)，4.15(t，2H)，6.85(寬s，1H)，7.15(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.65(寬s，1H)，.MS(m/z)373(MH+，1)，260(2)，112(100)；分析(C21H22ClFN2O)，C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-1H-吲哚馬來酸鹽(4f)熔點(diǎn)185-187℃(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.40(m，1H)，3.40-3.60(m，2H)，3.75-3.95(m，4H)，4.40(t，2H)，6.10(s，2H)，6.25(寬s，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(寬s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(寬s，1H)；MS(m/z)375(MH+，2)，114(100)；分析(C20H20ClFN2O2·C4H4O4)，C，H，N.
1-[2-[[2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮(4h)熔點(diǎn)100-102℃(乙醚)；1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.65(t，2H)，2.90(t，2H)，3.30-3.40(m，4H)，3.45-3.60(m，2H)，4.10(t，2H)，4.50(寬s，1H)，6.80(s，1H)，7.10(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(寬s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H)；MS(m/z)431(MH+，3)，170(65)，113(100)；分析(C22H24ClFN4O2)C，H，N.
1-[2-[[2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲基氨基]乙基]-3-(2-丙基)-2-咪唑啉酮草酸鹽(4i)熔點(diǎn)165-167℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d，6H)，2.80(s，3H)，3.10-3.55(m，10H)，3.90(h，1H)，4.40(m，2H)，7.15(寬d，1H)，7.40(t，2 H)，7.45(s，1H)，7.50(寬s，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(d，1H)；MS(m/z)473(MH+，10)，212(62)，155(100)；分析(C25H30Cl-FN4O2·C2H2O4)C，H，N.
N，N-二甲基-2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙胺(4j)熔點(diǎn)66-68℃；
1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，6H)，2.80(t，2H)，4.15(t，2H)，7.80(s，1H)，7.10(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(broad s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H).MS(m/z)333(MH+)，72(100)；分析(C18H18ClFN2O)C，H，N.
1-[2-[1-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]-4-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮(4k)熔點(diǎn)134-136℃；1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，5H)，1.70-1.90(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.85(t，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.25(t，2H)，3.40(s，4H)，4.15(t，2H)，4.45(寬s，1H)，6.80(s，1H)，7.15(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.65(寬s，1H).MS(m/z)485(MH+，8)，224(100)，99(67)；分析(C26H30ClFN4O2)C，H，N.
N-甲基-1-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]-4-哌啶基甲酰胺(4n)熔點(diǎn)152-154℃；1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.95(m，4H)，2.00-2.25(m，3H)，2.80和2.85(由于兩個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體產(chǎn)生兩單峰，3H)，2.85(t，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.15(t，2H)，5.50(寬s，1H)，6.80(s，1H)，7.15(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.65(寬s，1H).MS(m/z)430(MH+，7)，169(100)，110(52)分析(C23H25ClFN3O2)C，H，N.
6-氯-1-(4-氟苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙氧基-1H-吲哚基(4o)熔點(diǎn)60-62℃；1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.90(m，4H)，2.60-2.75(m，4H)，3.00(t，2H)，4.15(t，2H)，6.80(s，1H)，7.10(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(寬s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H).MS(m/z)359(MH+)，98(100)；分析(C20H20ClFN2O)C，H，N.
6-氯-1-(4-氟苯基)-2-(1-哌啶基)乙氧基-1H-吲哚基(4p)熔點(diǎn)67-69℃；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.85(t，2H)，4.20(t，2H)，7.80(s，1H)，7.10(寬d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(寬s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H).MS(m/z)373(MH+)，112(100)；分析(C21H22ClFN2O)C，H，N.
N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基硫代]乙胺鹽酸鹽(4q)熔點(diǎn)200-202℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，6H)，3.05-3-30(m，4H)，7.30(dd，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.75(寬s，1H)，7.70(dd，2H)，8.10(s，1H).MS(m/z)349(MH+，1)，276(100)，104(34)，58(64)；(C18H18ClFN2S.HCl)C，H，N.
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基硫代]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮(4r)熔點(diǎn)65-67℃(丙酮)；1H NMR(CDCl3)δ2.95(s，3H)，3.35-3.75(m，12H)，4.90(s，1H)，7.35(t，2H)，7.40(bd，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.75(s，1H)，7.85(寬s，1H)；MS(m/z)447(MH+，4)，276(100)，202(13)，113(51)；分析(C22H24ClFN4OS·HCl·0.85H2O)C，H，N.
1-[2-[[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基甲基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮(4s)熔點(diǎn)141-143(乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.60(t，2H)，3.25-3.50(m，6H)，3.70(s，2H)，4.50(寬s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，2.80(寬s，1H)； MS(m/z)401(MH+，3)，258(64)，223(100)，222(80)，162(60).分析(C21H22ClFN4O)C，H，N.
1-[4-[[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基甲基]甲基氨基]丁基]-2-咪唑啉酮草酸鹽(4t)熔點(diǎn)155-157℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(m，4H)，2.80(s，3H)，3.10-3.35(m，6H)，3.35-3.50(m，2H)，4.60(s，2H)，6.65-6.75(m，1H)，7.20(寬d，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.60(dd，2H)，7.70(dd，1H)，7.80(寬s，1H)；MS(m/z)429(MH+)，258(100)，223(27)，141(91).分析(C23H26ClFN4O·C2H2O4)C，H，N.
1-[3-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙基]甲基氨基]丙基]-2-咪唑啉酮鹽酸鹽(4u)熔點(diǎn)171-173℃(乙醚)；
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.30(m，2H)，2.90(s，3H)，3.05-3.60(12H)，4.60(寬s，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.40(dd，2H)，7.60(broad s，1H)；MS(m/z)429(MH+，2)，272(34)，237(20)，127(100)，99(44).分析(C23H26ClFN4O·HCl)C，H，N.
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮馬來酸鹽(4v)熔點(diǎn)137-139℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，3.10-3.55(m，12H)，6.05(s，2H)，6.65(寬s，1H)，7.25(broad d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.60(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.65(寬s，1H)；MS(m/z)415(MH+)，272(33)，237(28)，113(100).分析(C22H24ClFN4O·C4H4O4)C，H，N.實(shí)施例45-氯-2，3-二氫-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)在60℃向Na2SO3·7H2O(90g，0.36mol)和水(1.8L)的混合物中加入乙醇(1.5L)和3-乙酰氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(60g，0.20mol)?；亓魉玫幕旌衔?小時(shí)，在室溫繼續(xù)攪拌18小時(shí)后濾除沉淀，在60℃用水(300ml)洗滌并在60℃真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(44.3g，85％)熔點(diǎn)99-101℃；1H NMR(CDCl3)δ4.20(s，2H)，7.10(s，1H)，7.10(t，2H)，7.25(dd，2H)，7.40(寬d，1H)，7.60(寬s，1H).分析(C14H9ClFNO)C，H，N.實(shí)施例5(方法b)(S)-N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]-1-甲基乙胺草酸鹽(6a)加熱回流5-氯-2，3-二氫-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)(1.1g，5.7mmol)，(S)-N-乙氧基羰基丙氨酸醇(alaninol)(2.9g，17mmol)，對(duì)甲苯磺酸(0.8g)和甲苯(50ml)的混合物18小時(shí)，蒸除溶劑并通過柱色譜純化(用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脫)，得到了油狀的(S)-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]-N-乙氧基羰基-1-甲基乙胺粗產(chǎn)物(1.1g)。將此氨基甲酸酯粗產(chǎn)物溶于無水乙醚(50ml)中并將其加到氫化鋁鋰(0.5g，13mmol)的無水乙醚(50ml)的懸浮液中，回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水(1ml)，4N氫氧化鈉水溶液(1ml)小心處理。濾除沉淀并用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相并蒸除溶劑，得到油狀N-甲基化合物粗品(0.6g)。將氯代甲酸甲酯(0.20g，2.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到N-甲基化合物粗品，碳酸鉀(0.3g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，反應(yīng)3.5小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。將殘余的油狀物懸浮于無水乙醚(20ml)中，并將其加到氫化鋁鋰的無水乙醚(20ml)的懸浮液中，回流所得的混合物2小時(shí)，隨后冷卻到0℃，用水(0.5ml)，4N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)處理反應(yīng)混合物，濾除沉淀并用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相并蒸除溶劑得到油狀物。所得的產(chǎn)物通過柱色譜純化(用含4％三乙胺的乙醇/乙酸乙酯6∶1洗脫)后，得到標(biāo)題化合物6a(0.30g，23％)，為油狀物，將其在丙酮中以草酸鹽形式沉淀熔點(diǎn)161-163℃；[α]22D+11.4°(c 1.0；甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)，2.80(s，6H)，3.80(sex，1H)，4.30(m，2H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(寬s，1H).MS(m/z)347(MH+)，260(3)，86(100)；分析(C19H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.可同樣制備下述化合物(R)-N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]-1-甲基乙胺草酸鹽(6b)熔點(diǎn)162-164℃(丙酮)[α]22D-7.0°(c 1.0；甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)1.35(d，3H)，2.80(s，6H)，3.80(sex，1H)，4.30(m，2H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(寬s，1H).MS(m/z)347(MH+)，260(3)，86(100)；分析(C19H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.
N，N-二甲基-1，1-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙胺草酸鹽(6c)熔點(diǎn)156-157℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，6H)，2.80(s，6H)，4.20(s，2H)，7.25(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.80(寬s，1H).MS(m/z)361(MH+)，260(41)，100(100)；分析(C20H22ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.實(shí)施例6(方法b)(S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚草酸鹽(7a)加熱回流5-氯-2，3-二氫-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)(1.0g，3.8mmol)，(S)-N-乙氧基羰基脯氨酸醇(prolinol)(2.0g，12mmol)，對(duì)甲苯磺酸(5.0g)和甲苯(50ml)的混合物18小時(shí)，蒸除溶劑并通過柱色譜純化(用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脫)，得到了油狀的(S)-1-甲氧基羰基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚粗產(chǎn)物(1.1g)。將氨基甲酸酯粗產(chǎn)物溶于無水乙醚(200ml)中并將其加到氫化鋁鋰(0.8g，21mmol)的無水乙醚(30ml)的懸浮液中，回流0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水(1ml)，4N氫氧化鈉水溶液(1ml)處理。濾除沉淀并用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相并蒸除溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物(7a)(0.6g)。所得的產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫)后，得到標(biāo)題化合物(7a)(0.7g，51％)，為油狀物，將其在丙酮中以草酸鹽形式沉淀熔點(diǎn)177-179℃；[α]22D+8.2°(c 1.0；甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.10(m，3H)，2.15-2.35(m，1H)，2.90(s，3H)，3.00-3-15(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.35(d，2H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(寬s，1H).MS(m/z)359(MH+，1)，260(4)，98(100)；分析(C20H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.可同樣制備下面的化合物(S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚草酸鹽(7b)熔點(diǎn)176-178℃；[α]22D+8.2°(c 1.0；甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.10(m，3H)，2.15-2.35(m，1H)，2.90(s，3H)，3.00-3-15(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.35(d，2H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(寬s，1H).MS(m/z)359(MH+)，260(4)，98(100)；分析(C20H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.實(shí)施例7(方法c)(R)-1-[2-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基甲基]-1-吡咯烷基]乙基]-2-咪唑啉酮草酸鹽(8a)將(R)-1-甲氧基羰基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(3.6g，0.016mol)(根據(jù)實(shí)施例6相應(yīng)的S-異構(gòu)體的制備方法制備)，1-丙醇(75ml)，水(50ml)和氫氧化鈉(2.5g)的混合物回流6天，真空蒸除揮發(fā)性溶劑并加入水(250ml)。用乙醚(2×250ml)提取所得的混合物并干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相，蒸除溶劑后得到(R)-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(3.3g)，為油狀物。將(R)-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚粗產(chǎn)物，1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮(2.1g)，碳酸鉀(2.0g)，KI(0.3g)和甲基異丁基酮(50ml)的混合物回流18小時(shí)，冷卻到室溫后將反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)，真空蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘余的油狀物4.0g(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/乙醇9∶1洗脫)，得到純的標(biāo)題化合物(0.9g，12％)，為油狀物。將其在丙酮中以草酸鹽形式沉淀熔點(diǎn)84-87℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70--2.30(m，4H)，2.90-3.85(m，11H)，4.20-4.40(m，2H)，6.50(s，1H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(寬s，1H).分析(C24H26ClFN4O2·C2H2O4)C，H，N；MS(m/z)457(MH+，3)，196(62)，113(100).可同樣制備下面的化合物(S)-1-[2-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲胺基]乙基]-2-咪唑啉酮草酸鹽(8b)熔點(diǎn)102-104℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)，2.75(s，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.30-3.50(m，4H)，3.75-3.90(m，1H)，4.20-4.35(m，2H)，6.50(s，1H)，7.20(寬d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(寬s，1H).MS(m/z)445(MH+，2)，184(19)，113(100)；分析(C23H26ClFN4O2·C2H2O4)C，H，N.實(shí)施例8(方法d)N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-3-1H-吲哚基氧基]乙胺鹽酸鹽(9)在1小時(shí)內(nèi)，將N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(28g)的丙酮(300ml)溶液滴加到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(64g)(根據(jù)Unangst et al.J.Heterocyc.Chem.1984，21，709-714和1987，24，811-815所述的方法制備)和碳酸鉀(40g)的丙酮(500ml)溶液中并保持回流。再使混合物回流3小時(shí)，相繼處理。用環(huán)己烷將得到的乙酰胺衍生物粗產(chǎn)物結(jié)晶。產(chǎn)率72g。熔點(diǎn)124-125℃。向保持溫和回流的氫化鋁鋰丸(10g)的無水THF(200ml)懸浮液中，滴加入乙酰胺衍生物(35g)的無水THF(300ml)溶液，回流2小時(shí)后，在冰浴上冷卻所得的混合物，并通過小心地加入10％水/THF混合物使過量的氫化鋁鋰水解。濾除無機(jī)鹽并真空蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物，為粘稠油狀物。產(chǎn)率19g。通過加入氯化氫氣體的乙醚溶液將標(biāo)題化合物9的鹽酸鹽從丙酮中結(jié)晶出來。熔點(diǎn)185-186。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.90(s，6H)，3.60(t，2H)，4.40(s，2H)，4.45(t，2H)，7.05(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.40(t，2H)，7.55(dd，2H)，7.85(d，1H).MS(m/z)363(MH+)，72(100)；分析(C19H20ClFN2O2·HCl)C，H，N.實(shí)施例9(方法e)N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-3-1H-吲哚基氧基]乙胺草酸鹽(10)將三乙胺(1g)加到冷卻到-10℃的N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-3-1H-吲哚基氧基]乙胺(9)(3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，在-10℃-0℃下向其中滴加入甲磺酰氯(1.1g)的二氯甲烷(25ml)溶液，在0℃攪拌0.5小時(shí)后加入用冰冷卻的水，繼之處理有機(jī)相，得到2-氯甲基吲哚衍生物，為油狀物。不需純化立即應(yīng)用這一油狀物。向這一油狀物的無水THF溶液中加入氫化鋁鋰(1g)，回流1小時(shí)后，在冰浴上冷卻所得的混合物，并通過小心地加入10％水/THF混合物使過量的氫化鋁鋰水解。濾除無機(jī)鹽并真空蒸除溶劑，得到的粘稠油狀物通過硅膠柱色譜純化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯洗脫)，得到純的標(biāo)題化合物，為油狀物。產(chǎn)率0.6g。用2-丙醇結(jié)晶得到化合物10的草酸鹽。熔點(diǎn)236-237。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.85(s，6H)，3.40(t，2H)，4.35(t，2H)，7.00(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.40(t，2H)，7.45(dd，2H)，7.70(d，1H).MS(m/z)347(MH+)，274(6)，223(36)，222(20)，72(100)；分析(C19H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.實(shí)施例102-(5-氯-3-1H-吲哚基硫代)乙醇(11)回流5-氯-2，3-二氫-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)(25.0g，0.10mol)，巰基乙酸(25g，0.27mol)，對(duì)甲苯磺酸(5.0g)和甲苯(500ml)的混合物18小時(shí)，蒸除溶劑得到了2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基硫代]-乙酸粗產(chǎn)物，將其分離為油狀物并不需純化即可使用。在15分鐘內(nèi)，將此酸粗產(chǎn)物的無水四氫呋喃(200ml)溶液加到氫化鋁鋰(7.5g，0.2mol)的無水四氫呋喃(200ml)的懸浮液中，回流1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水(5ml)，28％氫氧化鈉水溶液(5ml)小心處理。濾除沉淀并用二氯甲烷(3×500ml)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物(11)(25g)，為油狀物。所得的產(chǎn)物通過柱色譜純化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脫)后，得到純的標(biāo)題化合物11(12g，40％)，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.50(寬s，1H)，2.95(t，2H)，3.70(t，2H)，7.20(寬d，1H)，7.25(t，2H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.45(s，1H)，7.80(寬s，1H).分析(C16H13ClFNS)C，H，N.實(shí)施例115-氯-1-(4-氟苯基-吲哚)-3-甲醛(12a)在0-5℃將磷酰氯(12.5g，0.081mol)加到N，N-二甲基甲酰胺(29.5g，0.19mol)中，攪拌10分鐘后，在0-5℃加入5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚(20g，0.081mol)的N，N二甲基甲酰胺(50ml)溶液。攪拌所得的反應(yīng)混合物0.5小時(shí)并隨之傾入冰中，用濃氫氧化鈉將所得的混合物調(diào)至堿性，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后用乙醚(2×250ml)提取所得的混合物。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相，蒸除溶劑，殘余的油狀物通過柱色譜純化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫)后，用庚烷結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物20.1g(90％)熔點(diǎn)152-154℃；1H NMR(CDCl3)δ720-7.35(m，4H)，7.50(dd，2H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，10.05(s，1H).分析(C15H9NO)C，H，N.實(shí)施例12(方法i)N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]甲胺馬來酸鹽(13a)在室溫?cái)嚢?-氯-1-(4-氟苯基)吲哚-3-甲醛(2.5g，0.0091mol)，二甲胺鹽酸鹽(1.5g，0.018mol)，3A分子篩(5g)和甲醇(50ml)的混合物1小時(shí)，加入氰基硼氫化鈉(0.6g，0.095mol)并在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?4小時(shí)，另外再加入3A分子篩(5g)和氰基硼氫化鈉(0.6g，0.095mol)并繼續(xù)在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?4小時(shí)。過濾沉淀并蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜純化殘余的油狀物(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫)，得到油狀標(biāo)題化合物(2.1g，76％)。用乙醇結(jié)晶得到化合物13a的馬來酸鹽熔點(diǎn)174-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，6H)，4.50(s，2H)，6.05(s，2H)，7.30(寬d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.70(dd，2H)，7.95(s，1H)，8.10(寬s，1H)；MS(m/z)303(MH+)，258(20)，223(61)，222(100)，162(70)，127(61).分析(C17H16ClFN2·C4H4O4)C，H.N.根據(jù)類似的方法可以制備下述化合物N-甲基-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基甲基]胺鹽酸鹽(13b)熔點(diǎn)236-238℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s，3H)，4.35(s，2H)，7.25(寬d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.65(dd，2H)，7.95(s，1H)，8.05(寬s，1H)；MS(m/z)289(MH+，1)，258(14)，223(45)222(100)，162(62)127(28).分析(C16H14ClFN2·HCl)C，H，N.實(shí)施例13(方法g)N-芐基-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺(14a)在0-5℃向5-氯吲哚(20g，0.13mol)的無水乙醚(200ml)溶液中加入草酰氯(20g，0.16mol)的無水乙醚(200ml)溶液，在0-5℃攪拌0.5小時(shí)后，在0-5℃加入芐基甲基胺(24g，0.20mol)的無水乙醚溶液并緩慢加入三乙胺直到PH達(dá)到8-9。加入水和乙酸乙酯(500ml)并用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑得到N-芐基-N-甲基-2-(5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基)-2-氧代乙酰胺(19.1g)粗產(chǎn)品，為油狀物。將N-芐基-N-甲基-2-(5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基)-2-氧代乙酰胺(20.1g，0.058mol)的無水四氫呋喃(200ml)溶液加到氫化鋁鋰(5.4g，0.14mol)的四氫呋喃(100ml)溶液中，加熱回流2.5小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并用水(6ml)和4N氫氧化鈉水溶液(6ml)處理。濾除沉淀并用二氯甲烷(3×200ml)提取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相并蒸除溶劑，通過柱色譜純化殘余的油狀物(用乙酸乙酯洗脫)，得到N-芐基-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺(16g)，為油狀物g)as an oil1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.65-2.80(m，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.60(s，2H)，6.95(寬s，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.15-7.35(m，5)，7.45(寬s，1H)，8.35(寬s，1H).
在165℃加熱N-芐基-N-甲基-2-[5-氯-3-1H-吲哚基]乙胺(16g，0.054mol)，4-氟-碘代苯(14.3g，0.064mol)，碳酸鉀(11.1g，0.080mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(200ml)的混合物8小時(shí)，冷卻到室溫后加入水(250ml)，用乙醚(2×300ml)提取這樣得到的混合物。用鹽水(3×500ml)洗滌，合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)，蒸除溶劑后得到的油狀物通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷1∶3洗脫)，得到純的油狀標(biāo)題化合物13.7g(26％)
1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.70-2.80(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.60(s，2H)，7.05-7.40(m，12H)，7.55(寬s，1H).根據(jù)類似的方法可以制備下述化合物N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺馬來酸鹽(14b)熔點(diǎn)170-172℃(乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ2.90(s，6H)，3.20-3.30(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，6.30(s，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(寬s，1H)；MS(m/z)317(MH+，11)，272(72)，237(46)，236(27).分析(C18H18ClFN2·C4H4O4)C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(2-(4-嗎啉基)乙基)-1H-吲哚基]乙胺富馬酸鹽(14c)熔點(diǎn)191-193(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.70(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.60(m，4H)，6.65(s，2H)，7.20(寬d，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(寬s，1H)；MS(m/z)359(MH+，3)，272(77)，237(14)，100(100).分析(C20H20ClFN2O·C4H4O4)C，H，N.實(shí)施例14N-甲基-2-(5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基)乙胺馬來酸鹽(15a)加熱回流N-芐基-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺(14a)(13.7g，0.026mol)，氯代甲酸甲酯(2.9g，0.031mol)，碳酸鉀(4.2g，0.031mol)和1，1，1-三氯乙烷(150ml)的混合物2小時(shí)并濾出沉淀，蒸除溶劑后得到N-甲基-N-甲氧基羰基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺粗產(chǎn)物(12.2g)，為油狀物。加熱回流N-甲基-N-甲氧基羰基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺粗產(chǎn)物(12.2g，0.034mol)和47％氫溴酸(150ml)的混合物14小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾到冰上，用濃氫氧化鈉調(diào)至堿性并用乙醚(2×200ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)，蒸除溶劑得到純的標(biāo)題化合物，為油狀物(7.9g，52％)，其馬來酸鹽可用乙酸乙酯結(jié)晶得到熔點(diǎn)171-173℃(乙酸乙酯)1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，6.05(s，2H)，7.20(寬d，1H)，7.45(t，2H)，7.50(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.80(寬s，1H)；MS(m/z)303(MH+)，237(82)236(100).分析(C17H16FClN2·C4H4O4)C，H，N.實(shí)施例15(方法g)N，N-二甲基-2-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙胺鹽酸鹽(16a)根據(jù)文獻(xiàn)中記載的方法(Unangst et al.J.Heterocyc.Chem.1984，21，709-714和J.Heterocyc.Chem.1987，24，811-815)可以制備起始原料5-溴-1-(4-氟苯基)-3-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，向這一甲酯(36g)的丙酮(250ml)溶液中加入無水碳酸鉀(20g)。加熱混合物至回流并在25分鐘內(nèi)滴加入1-氯-N，N-二甲基乙酰胺(15g)的丙酮(30ml)溶液，再回流混合物2小時(shí)。冷卻后如前處理混合物，得到了N，N-二甲基乙酰胺衍生物粗產(chǎn)物，為粘稠的油狀物，它不需進(jìn)一步純化即可使用。向N，N-二甲基-1-[5-溴-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基氧基]乙酰胺(44g)的甲醇溶液中加入氫氧化鉀(11g)水溶液(50ml)，回流2小時(shí)后，濾除鉀鹽沉淀并隨之溶于水中，通過加入稀鹽酸將PH調(diào)至＜1。過濾沉淀的羧酸，用水洗滌并最后真空干燥。產(chǎn)率36g.熔點(diǎn)146-150℃。向這樣分離的N，N-二甲基-1-[5-溴--2羧基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙酰胺(10g)的NMP(100ml)溶液中加入銅粉(1g)，在185-190℃加熱混合物16小時(shí)。冷卻到室溫后，濾除沉淀并加入乙酸乙酯，水和稀NH4OH水溶液(PH＞10)。分離有機(jī)相并如前所述處理，得到油狀粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化得到N，N-二甲基-1-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙酰胺(5g)。將所有這樣分離得到的乙酰胺衍生物溶于乙醚中，并在回流溫度下滴加入氫化鋁鋰(1g)的乙醚懸浮液中，回流3小時(shí)后，將混合物冷卻到10℃，并小心地加入水(1ml)和稀氫氧化鈉水溶液(2ml)。濾除無機(jī)鹽沉淀并用二氯甲烷(2×50ml)小心地洗滌濾餅。干燥(無水硫酸鈉)合并的有機(jī)相，真空蒸除溶劑得到油狀標(biāo)題化合物(3g)。將粗產(chǎn)物溶于丙酮中，并且隨著加入HCl的醚溶液，鹽酸鹽沉淀出來?；衔?6a的產(chǎn)率2g，用2-丙醇重結(jié)晶得到純的產(chǎn)物，熔點(diǎn)189-190℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，6H)，3.55(t，2H)，4.45(t，2H)，7.30(dd，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.90(d，1H)，10.95(s，1H).MS(m/z)377(MH+)，72(100).分析(C18H18BrClFN2·HCl)C，H，N.實(shí)施例16(方法h)N，N-二甲基-2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙胺鹽酸鹽(17a)向?qū)嵤├?1制備的N，N-二甲基-2-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙胺(4g)的NMP(30ml)溶液中加入氰化亞銅(3g)，在160℃加熱所得的混合物9小時(shí)，趁熱將混合物傾入到NaCN(5g)的水(50ml)溶液中。攪拌10分鐘后，加入乙酸乙酯(2×50ml)，如前所述處理合并的有機(jī)相。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶10∶4)，得到1.5g。用丙酮沉淀得到鹽酸鹽，熔點(diǎn)221-223℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，6H)，3.55(t，2H)，4.45(t，2H)，7.45(t，2H)，7.55-7.70(m，5H)，8.30(s，1H)，10.85(s，1H)；MS(m/z)324(MH+，2)，72(100).分析(C19H18ClFN3·HCl))C，H，N.藥理學(xué)利用已經(jīng)建立可信的藥理學(xué)方法分別測(cè)定通式I化合物的5-HT2受體和多巴胺D2受體活性，試驗(yàn)方法如下所述。大鼠皮層中3H-Ketanserin與5-HT2受體結(jié)合的體外抑制試驗(yàn)通過這種方法，可以測(cè)定在大鼠腦皮質(zhì)膜中藥物對(duì)3H-Ketanserin(0.5nM)與5-HT2受體結(jié)合的體外抑制作用，所采用的方法如Hyttel，Pharmacol.&Toxicol.61，126-129，1987所述。結(jié)果見表1。大鼠紋狀體中3H-螺環(huán)哌啶酮與多巴胺D2受體結(jié)合的體外抑制試驗(yàn)通過這種方法，可以測(cè)定在大鼠紋狀體中藥物對(duì)3H-螺環(huán)哌啶酮(0.5nM)與多巴胺D2受體結(jié)合的體外抑制作用，所采用的方法如Hyttel & Larsen，J.Neurochem，44，1615-1622，1985所述。結(jié)果見表1。喹哌嗪的抑制作用喹哌嗪是5-HT2促進(jìn)劑，它可引起大鼠頭部顫搐。這個(gè)試驗(yàn)是測(cè)定5-HT2拮抗作用，即測(cè)定其抑制大鼠頭部顫搐的能力。這一試驗(yàn)是根據(jù)Arnt等公開的文獻(xiàn)進(jìn)行的(Drug Development Research，16，59-70，1989)。單側(cè)6-OHDA損傷對(duì)于巰丙麥角林引起的大鼠轉(zhuǎn)圈行為的拮抗作用這一對(duì)體內(nèi)多巴胺D-2拮抗作用特別敏感的試驗(yàn)，是根據(jù)下述方法進(jìn)行Arnt，J.和Hyttel J.，Eur.J.Pharmacol.102，349-354；和Arnt，J.和Hyttel J，J.Neural.Transm.67，225-240，1986.表1受體結(jié)合數(shù)據(jù)(IC50值以nM表示)化合物序號(hào)5-HT2與3H ketanserin 多巴胺D2與3H螺環(huán)的結(jié)合哌啶酮的結(jié)合3a 19423b 7.8 1903c 310 263d 110 214a 4.2 2.94b 0.88 5.84c 18184d 220 1904e 5.9 2.34f 48274h 2.0 2004i 6.3 1204i 17634k 212.64n 284.74o 30234p 35174q 431404r 867704s 20224u 1.0 194v 5.3 256a 7.4 5.56b 21376c 423307a 18307b 8.2 188a 498.18b 220 359a 3843010 118313a121913b213314b8.9 3814c225415a172416a7.0 6.217a210.98結(jié)果從表1中可以看出，在體外本發(fā)明化合物是5-HT2受體的配體，其中許多化合物還是D2受體的配體。在喹哌嗪抑制試驗(yàn)中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)本發(fā)明化合物也是5-HT2受體拮抗劑，而對(duì)巰丙麥角林引起的轉(zhuǎn)圈行為的抑制試驗(yàn)則表明其中的許多化合物是體內(nèi)多巴胺D2拮抗劑。制劑實(shí)施例本發(fā)明的藥物制劑可以根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
例如片劑片劑可以通過將活性成分和普通輔劑和/或稀釋劑，以及隨后在常規(guī)壓片機(jī)上將混合物壓制來制備。
輔劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠等。如果與活性成分相配伍，則還可使用其它任何的輔劑或添加著色劑，香味劑，防腐劑等。
注射液可以通過將活性成分和可能的添加劑溶于一部分載體中，優(yōu)選的載體是水，將溶液調(diào)整到所需的體積，對(duì)所得的溶液消毒并加到合適的安瓿或管瓶中制備。可以加入本領(lǐng)域常規(guī)使用的合適的添加劑，如等滲劑，防腐劑，抗氧化劑等。本發(fā)明制劑配方的典型實(shí)例如下所述1)以游離堿計(jì)含5mg化合物4h的片劑化合物4h 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mgA型Croscarmellose 鈉2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)以游離堿計(jì)含1mg化合物4b的片劑化合物4b 1.0mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mgA型Croscarmellose 鈉1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)每毫升含下述成分的糖漿化合物10 5.0mg
山梨糖醇 500mg羥丙基纖維素 15mg丙三醇 50mg甲基-對(duì)羥苯甲酸酯類1mg丙基-對(duì)羥苯甲酸酯類0.1mg乙醇 0.005ml調(diào)味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml4)注射液中每毫升含有化合物3b 0.5mg山梨糖醇 5.1mg乙酸 0.08mg注射用水 加至1ml
權(quán)利要求
1.通式I的新型3-取代1-芳基吲哚化合物及其可藥用鹽 其中Ar選自苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，這些基團(tuán)可以被一或多個(gè)選自鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，三氟甲基和氰基的取代基取代；X表示一鍵或二價(jià)間隔，它們選自由A-CRaRb和CRcRd組成的基團(tuán)，其中A是O，S或CReRf；Ra-Rf表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；虛線表示任意鍵；R1-R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基氨基或低級(jí)二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R5表示氫，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，三氟甲基，可被羥基任選取代的低級(jí)烷基或可被羥基任選取代的低級(jí)鏈烯基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R8表示低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或可被一或多個(gè)羥基任選取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，或R8表示式1a或1b的基團(tuán) 其中n是2-8的整數(shù)；W表示O或S；U表示N或CH；Z是(CH2)m、m是2或3，可被鹵素或三氟甲基任選取代的1，2-亞苯基，CH＝CH，COCH2或CSCH2；V表示O，S，CH2或NR10，其中R10表示氫或低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基，各個(gè)基團(tuán)均可被一或兩個(gè)羥基任選地取代；U1表示O，S，CH2或基團(tuán)NR11，其中R11選自R10-取代基；V1表示NR12，OR13，OR14，SR15或CR16R17R18，其中R12-R18各自獨(dú)立地選自R10-取代基；R9表示氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；或R9與R7連接形成含有一個(gè)氮原子的5-6元環(huán)；或R8和R9與它們所連的氮原子結(jié)合在一起形成式1c基團(tuán) 其中m是1或2，Y表示O，S或基團(tuán)CH-R19，其中R19表示低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，它們可任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代；或表示如上定義的式1a或1b基團(tuán)；或基團(tuán)CONR20R21，其中R20和R21表示氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m是1時(shí)，Y不是O或S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中Ar為苯基或鹵素取代的苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于其中Ar為4-氟苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中X為一鍵，基團(tuán)CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，優(yōu)選表示CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，這里Ra-Rf均表示氫或低級(jí)烷基，優(yōu)選表示氫。
5.權(quán)利要求4的化合物，其特征在于其中X表示O-CRaRb，和Ra和Rb均表示氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中虛線表示一鍵。
7.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中R1和R4表示氫，R2和R3表示氫，鹵素，或氰基，鹵素，優(yōu)選氟或溴，R5表示氫，低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)烷基，以及R6表示氫或低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中R7表示氫或低級(jí)烷基，優(yōu)選氫或甲基，或R7與R9相連形成5-6元環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中R8優(yōu)選低級(jí)烷基或式1a基團(tuán)，其中n是2，3或4；W是O；U是N；V表示NR10，其中R10表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；和R9表示氫，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；或R9和R7相連形成含有一個(gè)氮原子的5-或6-元環(huán)，特別是5-元環(huán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中R8和R9與它們連接的氮原子共同形成式1c基團(tuán)，其中Y是O或基團(tuán)CH-R19，其中R19表示氫或低級(jí)烷基，或表示如前文所定義的式1a基團(tuán)，或表示基團(tuán)CONR20R21，其中R20和R21表示氫或低級(jí)烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中X表示O-CH2，CH2-CH2，CH2，或一鍵；R1和R4均表示氫，R2和R3獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)烷基氨基或低級(jí)二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R8表示式1a基團(tuán)，其中n是2，3或4；W是O；U是N；V是NR10，其中R10表示氫或低級(jí)烷基；R9表示低級(jí)烷基，優(yōu)選是甲基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其特征在于其中X表示O-CH2，CH2-CH2或CH2；和n是2或3。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，其特征在于其中R3表示氫。
14.權(quán)利要求11或12的化合物，其特征在于其中R3不表示氫。
15.藥物組合物，其特征在于其中含有至少一種權(quán)利要求1定義的新型化合物，以及可藥用載體或稀釋劑。
16.權(quán)利要求1的新型化合物用于制備治療下述疾病的藥物組合物的用途焦慮癥，攻擊性行為，抑郁，睡眠障礙，偏頭痛，精神分裂癥的隱性癥狀，精神病，由常規(guī)抗精神病藥物，藥品濫用和濫用的物質(zhì)引起的錐體束外側(cè)作用，以及帕金森氏病。
全文摘要
通式(I)的3-取代1-芳基吲哚衍生物，其中Ar表示任選取代的芳基；X表示一鍵，二價(jià)烴基或亞甲基氧基或-硫代基團(tuán)；R
文檔編號(hào)A61K31/445GK1142824SQ9419496
公開日1997年2月12日 申請(qǐng)日期1994年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月16日
發(fā)明者K·安德遜, J·K·佩里加德 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司