專利名稱：喹啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽。
其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、酰氧基、巰基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、酰氨基、硝基、?；?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基，或R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m為3、4或5。
R3為氫、低級(jí)烷基、(羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基)低級(jí)烷基，苯基低級(jí)烷基;(羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基)苯基低級(jí)烷基，在該苯基環(huán)上還可被低級(jí)烷氧基取代;或被基團(tuán)-NHSO2R取代的低級(jí)烷基，其中R為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或芳基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n為3、4、5或6，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基;
本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療人或動(dòng)物體或在制備藥物組合物上的用途。
在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)，上文和下文所用一般術(shù)語優(yōu)選具有下列含義術(shù)語“低級(jí)”是指具有至多且包括7個(gè)特別是至多且包括4個(gè)碳原子的基團(tuán)，低級(jí)烷基例如是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，優(yōu)選乙基并且特別優(yōu)選甲基。
C1-C3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R4和R5定義中的低級(jí)烷基優(yōu)選為乙基。
鹵代低級(jí)烷基例如是三氟甲基。
鹵代低級(jí)烷氧基例如是三氟甲氧基。
環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C8特別是C5-C6環(huán)烷基，它是指分別含有3-8和5或6個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)烷基還可例如被低級(jí)烷基取代。
鹵素特別是氯或溴，或更特別是氟，但也可以是碘。
?；缡堑图?jí)烷酰基;低級(jí)烷?；缡且阴；?、丙酰基或新戊?；部梢允羌柞；?br> 氨基羰基是基團(tuán)-CONH2。
如果R1和R2一起形成二價(jià)基團(tuán)-(CH2)m-，那么二價(jià)基團(tuán)優(yōu)選與苯基環(huán)的兩個(gè)鄰位碳原子相連(例如6，7-環(huán)戊基喹啉基)。
如果R4和R5一起形成二價(jià)基團(tuán)-(CH2)m-，那么二價(jià)基團(tuán)與同一碳原子連接兩次，從而形成環(huán)烷。
芳基例如是未取代或取代的苯基。芳基優(yōu)選是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)特別是一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、羥基、低級(jí)烷酰氧基、硝基、氨基、鹵素、三氟甲基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基、氰基、低級(jí)烷酰基、苯甲酰基和低級(jí)烷基磺?；?。芳基特別是未取代或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基，芳基更特別的是苯基。
1，3-亞苯基和2，7-亞萘基為下列二價(jià)基團(tuán) 式Ⅰ化合物的鹽特別是藥物上可接受的鹽，更特別的是與堿形成的鹽，例如相應(yīng)的堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或鎂鹽，藥物上可接受的過渡金屬鹽，如鋅或銅鹽，或與氨或有機(jī)胺形成的鹽，例如環(huán)胺，一、二或三低級(jí)烷基胺，羥基低級(jí)烷基胺，如一、二或三羥基低級(jí)烷基胺，羥基低級(jí)烷基低級(jí)烷基胺或多羥基低級(jí)烷基胺。環(huán)受例如是嗎啉、硫代嗎啉、哌啶或吡咯烷。合適的一低級(jí)烷基胺為乙基胺和叔丁基胺，二低級(jí)烷基胺為二乙基胺和二異丙基胺，三低級(jí)烷基胺為三甲基胺和三乙基胺。相應(yīng)的羥基低級(jí)烷基胺例如是一、二和三乙醇胺;羥基低級(jí)烷基低級(jí)烷基胺例如是N，N-二甲基氨基乙醇和N，N-二乙基氨基乙醇;合適的多羥基低級(jí)烷基胺例如是葡糖胺。在某些情況下，也可形成酸加成鹽，例如與強(qiáng)無機(jī)酸形成的鹽，如無機(jī)酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，與強(qiáng)有機(jī)羧酸形成的鹽，如低級(jí)烷羧酸，例如乙酸，如飽和或不飽和的二羧酸，例如丙二酸、馬來酸或富馬酸，或如羥基羧酸，例如酒石酸或檸檬酸、或與磺酸形成的鹽，如低級(jí)烷-或未取代或取代的苯磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆交撬帷＞哂兴峄玺然蛪A基例如氨基的式Ⅰ化合物也可形成內(nèi)鹽，即兩性離子形式，或分子的一部分可形成內(nèi)鹽，另一部分可形成常規(guī)鹽。還包括不適合于藥物用途的鹽，因?yàn)樗鼈兛捎糜谟坞x的化合物Ⅰ及其藥物上可接受的鹽的分離或純化。
式Ⅰ化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是對(duì)白細(xì)胞三烯具有顯著的拮抗活性。
例如，式Ⅰ化合物體外的IC50值為大約0.0001至大約0.05μmol/l，它們可抑制由白細(xì)胞三烯D4(LTD4)誘導(dǎo)的豚鼠小腸的收縮。稱作為LTD4拮抗作用的活性可用試驗(yàn)來證實(shí)。例如，使用合成的白細(xì)胞三烯D4(以鉀鹽的形式)在器官浴中誘導(dǎo)豚鼠回腸片段收縮[標(biāo)準(zhǔn)方法38℃，Tyode溶液，同時(shí)通入oxicarbon氣體(氧氣和二氧化碳?xì)怏w的混合物)且在1g的負(fù)載下]并且等張地記錄收縮。2分鐘預(yù)先保溫后，試驗(yàn)化合物抑制收縮的程度用IC50值的形式測(cè)定，IC50是試驗(yàn)收縮被減少50%時(shí)的濃度。
式Ⅰ化合物在體內(nèi)也表現(xiàn)出優(yōu)越的活性。例如，在豚鼠的支氣管痙攣標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中，在服用了氣霧劑形式的試驗(yàn)化合物后，觀察到對(duì)于LTD4具有顯著的拮抗作用(ED50為大約0.0003至大約0.05%w/v氣霧劑/min)。在試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，將麻醉的豚?尿烷1.4g/kg)放在體積描記器上。用合適的計(jì)算機(jī)支持設(shè)備將食管壓和呼吸流量轉(zhuǎn)化為各種肺參數(shù)例如柔量。經(jīng)過短暫的穩(wěn)定階段后，用Monaghan超聲噴霧裝置施用試驗(yàn)化合物。產(chǎn)生的氣霧(載體或活性成份)被自發(fā)呼吸的動(dòng)物經(jīng)氣管吸入1分鐘。經(jīng)過一特定的處理時(shí)間后用另一相同的吸入裝置施用LTD42分鐘。柔量的減少可作為由LTD4誘導(dǎo)支氣管收縮嚴(yán)重性的量度。治療組的平均值與對(duì)照動(dòng)物的平均值進(jìn)行比較。
按照下列公式計(jì)算試驗(yàn)化合物的活性%抑制＝100- ((100-治療組柔量)·100)/((100-對(duì)照組柔量))IC50值由線性回歸分析確定。
當(dāng)式Ⅰ化合物口服給藥時(shí)特別有效，并以高效和長效著稱。例如，用上面支氣管痙攣標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)所述的同樣試驗(yàn)方法，通過胃管將試驗(yàn)化合物以甲基纖維素的懸浮液的形式給藥于動(dòng)物。處理時(shí)間至多8小時(shí)時(shí)，可觀察到由LTD4產(chǎn)生的支氣管收縮顯著的減少，其范圍為大約0.003至1.0mg/kg。
對(duì)于由白細(xì)胞三烯E4(LTE4)誘導(dǎo)的支氣管痙攣，式Ⅰ化合物也表現(xiàn)出優(yōu)越的效果，例如當(dāng)口服式Ⅰ化合物時(shí)。當(dāng)處理時(shí)間至多8小時(shí)時(shí)，可觀察到較強(qiáng)的生，其范圍大約為0.001至1.0mg/kgp.o.。
因此式Ⅰ化合物可用于治療各種由白細(xì)胞三烯活性造成的病理疾病，式Ⅰ化合物可減輕或消除這些疾病。白細(xì)胞三烯在變應(yīng)性和炎性的發(fā)生過程中產(chǎn)生特別重要的作用。因此，式Ⅰ化合物可用作抗變應(yīng)性藥，可用于治療變應(yīng)性病癥和疾病，特別是哮喘，也可用于治療枯草熱或阻塞性肺疾病。式Ⅰ化合物也可用于治療肺和其它器官的炎癥疾病，例如膽囊纖維變性或成年人呼吸窘迫征，式Ⅰ化合物還可用于治療牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、敗血癥休克或眼的炎癥。
本發(fā)明特別涉及式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、酰氧基、巰基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、酰氨基、硝基、?；?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基，R3為氫、低級(jí)烷基、(羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基)低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、(羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基)苯基低級(jí)烷基、或被-NHSO2R基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或芳基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基;
本發(fā)明優(yōu)選涉及如下式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、硝基、低級(jí)烷酰基或氰基，或者R1和R2一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-，
R3為氫、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基;(羧基或低級(jí)烷氧羰基)苯基低級(jí)烷基，在該苯基環(huán)上還可被低級(jí)烷氧基取代;或被基團(tuán)-NHSO2R取代的低級(jí)烷基，其中R為低級(jí)烷基、三氟甲基、苯基、低級(jí)烷基苯基或低級(jí)鏈烯氧基苯基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及如下式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、硝基或氰基，R3為氫、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基或(羧基或低級(jí)烷氧羰基)苯基低級(jí)烷基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基;
本發(fā)明更特別地涉及如下式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、硝基或氰基，R3為氫、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或羧基苯基低級(jí)烷基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基或氨基。
本發(fā)明更特別地涉及如下式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1為氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、硝基或氰基，R2和R3為氫，R4和R5各自獨(dú)立地為C1-C3烷基，R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O或S，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基。
在式Ⅰ化合物中特別優(yōu)選的一組化合物包括式Ⅰa化合物及其藥物上可接受的鹽。

其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、氯或氟，R3為氫，R4和R5為乙基，X為0，Y為羥基、低級(jí)烷氧基或氨基。
特別優(yōu)選的是如下式Ia化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1為氫、氯或氟，R2為氫或氟，R3為氫，R4和R5為乙基，X為O，Y為羥基。
本發(fā)明特別涉及實(shí)施例所述的具體化合物及其鹽。
式Ⅰ化合物可按本身已知的方法制備，例如下列方法(a)使式Ⅱ化合物 其中R1、R2、R3、X和Ar如式Ⅰ中定義，與式Ⅲ化合物
(其中基團(tuán)-COZ1為羧基)或反應(yīng)性羧基衍生物(R4、R5和Y如式Ⅰ中定義)進(jìn)行反應(yīng)，或(b)使式Ⅳ化合物 其中Z2為離核離去基團(tuán)，R1和R2如式Ⅰ中定義，與式V化合物或其鹽反應(yīng)， 其中R3、R4、R5、X、Ar和Y如式Ⅰ定義。
如果需要的話，得到的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化為另一不同的式Ⅰ化合物，和/或，如果需要的話，得到的鹽可轉(zhuǎn)化為游離的化合物或轉(zhuǎn)化為不同的鹽，和/或，如果需要的話，得到的具有成鹽性質(zhì)的游離的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
方法(a)方法(a)的反應(yīng)相應(yīng)于伯或仲芳香胺的本身已知的?；磻?yīng)。
反應(yīng)性羧基衍生物-COZ1例如是羧酸鹵化物如?；取⑦溥螋人狒?、羧酸酐或反應(yīng)性羧酸酯如對(duì)硝基苯基酯。
為了制備式Ⅰ中Y＝OH的化合物，最好可能使用內(nèi)酸酐作為式Ⅲ化合物，這些內(nèi)酸酐對(duì)應(yīng)于式Ⅲ化合物其中基團(tuán)Z1和Y一起形成-O-橋。它可通過由相應(yīng)的二羧酸與草酰氯或乙酰氯反應(yīng)來制備。
制備式Ⅰ中Y＝低級(jí)烷氧基的化合物，特別是具有大體積基團(tuán)R3(R3＝低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基)的化合物的最好方法包括使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物其中Y為低級(jí)烷氧基，Z1為羧基(半酯)在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng)。
式Ⅱ中X為O或S的化合物可通過使式Ⅳ化合物[參見方法(b)]與式Ⅵ化合物 (其中X為O或S)反應(yīng)來制備。式Ⅱ中X為SO或SO2的化合物最好通過使用等摩爾量或過量的有機(jī)過酸如間氯過苯甲酸或過氧化物如叔丁基氫過氧化物或氫過氧化枯烯控制性地氧化相應(yīng)的式Ⅱ中X為S的化合物來制得。
氧化亞砜(X＝SO)也可對(duì)映選擇性地進(jìn)行，例如使用手性鈦配合物如Ti(O-異丙基)4/酒石酸二乙酯/水。
式Ⅲ化合物本身是已知的或可按制備類似的已知化合物的方法來制備。
方法(b)方法(b)優(yōu)選用于制備式Ⅰ中X為O或S的化合物。按照本身已知的方法，用式Ⅳ喹啉甲基衍生物烷基化式Ⅴ的羥基或硫基芳基化合物。
在式Ⅳ化合物中，離核離去基團(tuán)Z2例如是鹵素特別是溴、碘或氯，或磺酰氧基如甲基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 式Ⅳ化合物可按本身已知的方法制備，例如用N-溴琥珀酰亞胺鹵化相應(yīng)的甲基喹啉。
式Ⅴ化合物的制備類似于方法(a)中式Ⅰ化合物的制備，只是用式Ⅵ化合物[參見方法(a)]作為起始原料代替式Ⅱ化合物。
式Ⅰ化合物也可轉(zhuǎn)化為不同的式Ⅰ化合物。
例如，在酰胺氮下將式Ⅰ中R3為氫的化合物烷基化得到式Ⅰ化合物其中R3為低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。該反應(yīng)在合適的堿如NaH或甲醇鈉存在下使用烷基化劑如化合物R3-Z3來進(jìn)行，其中Z3為離核離去基團(tuán)如鹵素特別是溴、碘或氯，或磺酰氧基如甲基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，R3如式Ⅰ中定義。
式Ⅰ中X為SO(亞磺酰基)或SO2(磺?；?的化合物優(yōu)選通過使用等摩爾量或過量的有機(jī)過酸如間氯過苯甲酸或過氧化物如叔丁基氫過氧化物或氫過氧化枯烯控制性地氧化相應(yīng)的式Ⅰ中X＝S的化合物。
式Ⅰ羧酸即式Ⅰ中Y＝OH的化合物可按本身已知的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ⅰ羧酸衍生物其中Y為低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基。反之，所述羧酸衍生物可按本身已知的方法轉(zhuǎn)化為游離的式Ⅰ羧酸，例如通過在50°溫度下與LiOH/四氫呋喃/水/甲醇反應(yīng)。另外，式Ⅰ中Y為低級(jí)烷氧基的化合物也可通過與氨、烷基胺或二烷基胺反應(yīng)從而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ⅰ羧酸衍生物其中Y為氨基、低級(jí)烷基氨基或二烷基氨基。
如果中間體包含干擾反應(yīng)的基團(tuán)如羧基、羥基、巰基或氨基，則這些基團(tuán)可被容易除去的保護(hù)基暫時(shí)保護(hù)。合適的保護(hù)基的選擇以及引入和除去它們的方法本身是已知的，并且已被描述于J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，New York 1973中。
化合物Ⅰ的鹽可按本身已知的方法制備。例如，用合適的酸或合適的離子交換試劑處理可得到化合物Ⅰ的酸加成鹽，用合適的堿或合適的離子交換試劑處理可得到堿式鹽。式Ⅰ化合物的鹽可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離的化合物Ⅰ，例如用合適的堿試劑或合適的離子交換試劑處理酸加成鹽，用合適的酸或合適的離子交換劑處理堿式鹽。
用本身已知的方法，可使化合物Ⅰ的鹽轉(zhuǎn)化為化合物Ⅰ的不同的鹽;例如，用合適的酸金屬鹽如鈉、鋇或銀鹽例如乙酸銀在合適的溶劑(在該溶劑中形成的無機(jī)鹽如氯化銀是不溶的，因此可從反應(yīng)混合物中分離出來)中處理無機(jī)酸的鹽如鹽酸鹽，從而將酸加成鹽轉(zhuǎn)化為不同的酸加成鹽。
取決于方法和反應(yīng)條件，具有成鹽性質(zhì)的化合物Ⅰ可以游離形式或鹽形式獲得。
由于化合物Ⅰ的游離形式和鹽的形式的緊密關(guān)系，上文和下文中任何有關(guān)的游離的化合物Ⅰ或其鹽均應(yīng)理解為分別包括合適的相應(yīng)的鹽或游離化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ包括成鹽化合物的鹽也可以其水合物的形式制得，和/或可含有其它溶劑，例如可用于以固體形式存在的化合物的結(jié)晶的溶劑。
取決于起始原料和所選擇的方法，化合物Ⅰ及其鹽可以一種可能的異構(gòu)體形式或以它們的混合物的形式存在?？傻玫降募儺悩?gòu)體例如可以是純非對(duì)映異構(gòu)體。由此，異構(gòu)體混合物例如可以是非對(duì)映異構(gòu)體混合物。按照本發(fā)明方法或其它方法得到的游離形式或鹽形式的化合物Ⅰ的異構(gòu)體混合物可按常規(guī)方法分離成各自的組分，例如根據(jù)各組分的物理化學(xué)性質(zhì)的不同按已知方法通過分級(jí)結(jié)晶、蒸餾和/或色譜法將混合物分離。優(yōu)選分離出活性較強(qiáng)的異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法的構(gòu)成，根據(jù)該方法，在該方法的任何步驟得到的作為中間體的化合物用作起始原料并進(jìn)行余下的步驟，或起始原料以衍生物或鹽的形式使用，或特別是起始原料在反應(yīng)條件下生成。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用對(duì)引言中所述的化合物Ⅰ或其鹽特別有利的起始原料和中間體(各種情況下均可用游離形式或鹽形式)。本發(fā)明還涉及用于制備化合物Ⅰ或其鹽的新的起始原料和中間體(各種情況下以游離形式或鹽形式存在)及其用途和制備方法，可變的R如化合物Ⅰ中定義。
本發(fā)明還涉及使用化合物Ⅰ及其藥物上可接受的鹽治療變應(yīng)性病癥和疾病，優(yōu)選使用藥物上可接受的組合物形式，特別是用于治療動(dòng)物或人體的方法中，本發(fā)明也涉及這種治療方法。
本發(fā)明還涉及含有化合物Ⅰ或其藥物上可接受的鹽作為活性成份的藥物組合物及其制備方法。這些藥物組合物為經(jīng)腸如口服和直腸給藥組合物、腸胃外給藥組合物、局部給藥組合物、特別是溫血?jiǎng)游镉绕涫侨私?jīng)吸入給藥的組合物，其中藥物活性成份單獨(dú)存在或與常規(guī)藥物賦形劑一起存在。藥物組合物包括(重量百分比)大約0.001%至100%，優(yōu)選大約0.1%至大約50%活性成份。
經(jīng)腸或腸胃外給藥的藥物組合物為單位劑型組合物如糖衣丸、片劑、膠囊劑或栓劑，也可為安瓿型組合物。它們要用本身已知的方法制備，例如采用常規(guī)混合、造粒、成型、溶解或冷凍干燥方法。例如，口服藥物組合物可通過將活性成份與固體載體混合制得，任選將所得混合物造粒，將混合物或顆粒加工(若需要或必須的話，加入合適的賦形劑后)成片劑或糖衣丸心。
合適的載體特別是填料如糖例如乳糖、蔗糖，甘露糖醇或山糖醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣類例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，粘合劑如淀粉漿糊例如使用玉米、麥子、大米或馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡啶烷酮，如果需要的話以及崩解劑如上述淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑特別地是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸心可用任選的合適的腸包衣進(jìn)行包衣，特別使用可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液，或含有合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物的包衣溶液，或用于制備腸包衣的合適的纖維素制劑溶液如鄰苯二甲酸乙?；w維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。為了識(shí)辯或表明不同劑量的活性成份，可將染料或顏料加到片劑或糖衣丸包衣中。
其它口服藥物組合物為由明膠制成的干填充膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或山醇制成的軟密封的膠囊。干填充膠囊可包含粒狀的活性成份以及與之混合的填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，若需要的話加入穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成份優(yōu)選溶于或懸浮于合適的液體如脂肪油、石臘油或液體聚乙二醇中，也可加入穩(wěn)定劑。
合適的直腸給藥的藥物組合物例如是檢劑，它包括活性成份和栓劑基物。合適的栓劑基物例如是天然或合成的甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高級(jí)鏈烷醇。也可使用明膠直腸膠囊，它包括活性成份和基物。合適的基物例如是液體甘油三酯、聚乙二醇或鏈烷烴。
合適的腸胃外給藥的藥物組合物，特別是水可溶形式例如水可溶鹽形式的活性成份的水溶液，也可以是活性成份的懸浮液如相應(yīng)的油狀注射懸浮液，可使用合適的親油溶劑或載體如脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或者是注射水懸浮液，它含有增粘物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉、山醇和/或葡聚糖，若需要的話，可加入穩(wěn)定劑。
局部給藥的藥物組合物為用于皮膚局部治療的洗劑、乳膏和軟膏，即液體或半固體的水包油或油包水乳液，非水脂肪軟膏，糊劑即含有吸收分泌物的粉狀組分的乳膏和軟膏，含水的、低含水量的或無水的且含有可膨脹的成凝膠物質(zhì)的凝膠，泡沫狀物即從加壓容器給藥的氣霧劑形式的液體水包油乳液，含有水-乙醇基的酏劑，它們各自可含有另外的常規(guī)藥物賦形劑如防腐劑。合適于眼睛局部治療的藥物組合物例如是含有在無菌水溶液或油溶液中的活性成份的滴眼劑，優(yōu)選同樣以無菌形式制得的眼用軟膏。合適于鼻子局部治療的藥物組合物例如是類似下文所述的用于治療呼吸道疾病的噴霧劑，通過鼻孔迅速吸入給藥的粗粉劑，含有在水溶液或油溶液中的活性成份的特用滴鼻劑。合適于頰面洞局部治療的藥物組合物例如是含有在由糖和阿拉伯膠或黃蓍膠制成的惰性物質(zhì)中的活性成份并且可加入調(diào)味劑的錠劑或軟錠劑。局部給藥的藥物組合物的制備可按本身已知的方法通過將活性成份與藥物賦形劑混合來進(jìn)行，例如將活性成份溶于或懸浮于基質(zhì)或部分基質(zhì)(若必要的話)中。為了制備活性成份溶于一種液相中的乳液，活性成份通常在乳化前溶于該相中;為了制備活性成份懸浮于乳液中的懸浮液，將活性成份乳化后與部分基質(zhì)混合，然后加到制劑的其余物質(zhì)中。
吸入給藥的藥物組合物為活性成份以微粒形式存在的組合物，即其中的活性成份的顆粒大小小于20μm，特別是小于10μm，優(yōu)選小于5μm，例如藥物組合物為以噴霧形式給藥的微粉劑和氣霧劑。微粉劑包括單獨(dú)的活性成份或活性成份與惰性載體如乳糖，優(yōu)選活性成份與一種下文所述的推進(jìn)劑。氣霧劑為活性成份在合適的藥物上可接受的液相如乙醇或水或相應(yīng)的混合物中的溶液、懸浮液或乳液;如果需要的話，它們還可包括其它藥物賦形劑如非離子或陰離子表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，和/或其他種類的活性成份，它們還可包括高壓下的推進(jìn)劑如惰性氣體如丁烷或在常壓低于常溫下(大約-30℃至大約+10℃)容易蒸發(fā)的揮發(fā)性液體，如至少部分氟化的多鹵代低級(jí)烷烴或這些液體的混合物。為了制備通過吸入易于給藥的藥物組合物劑型，將相應(yīng)的藥物組合物與推進(jìn)劑一起裝入到合適的容器如小瓶或裝有合適的噴霧裝置如閥門的加壓瓶中。該閥門優(yōu)選設(shè)計(jì)成計(jì)量閥形式，當(dāng)打開時(shí)，給出相應(yīng)于預(yù)定劑量活性成份的預(yù)定量的容器內(nèi)物質(zhì)。制備最終藥物劑型的方法是將合適量的藥物組合物與推進(jìn)劑分別裝入容器中，然后僅需將它們混合在一起。
活性成份的劑量取決于各種因素如活性成份的藥效和藥效期，治療的疾病或癥狀的嚴(yán)重性，給藥方式，溫血?jiǎng)游锏姆N類、性別、年齡和體重，和/或溫血?jiǎng)游锏膫€(gè)體狀況。在正常的情況下，對(duì)于體重大約75kg的溫血?jiǎng)游锂?dāng)其口服給藥時(shí)，估計(jì)的日劑量為大約1mg至大約150mg，特別是大約2.5至大約50mg。以單劑量或分劑量給藥的劑量為10至50mg。
下列實(shí)施例說明上述的本發(fā)明。所給溫度為攝氏。DMF表明二甲基甲酰胺，乙酸乙酯表明乙酸乙基酯;己烷表示各種己烷的異構(gòu)體混合物(由Fluka制造)。
實(shí)施例14-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.87g2，2-二乙基琥珀酸(H.Le Moal等人，Bull.Soc.Chim.1964，579-584)和0.32ml乙酰氯的10ml二甲氧基乙烷混合物在85℃下攪拌2小時(shí)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。每次用30ml甲苯處理殘余物兩次，再次蒸發(fā)濃縮。將所得的酐溶于25ml二甲氧基乙烷中;加入0.89g3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺[J.H.Musser等人，J.Med.Chem.32(1989)1176-1183]和1.44g乙酸鈉，在85°下將物料攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于80ml2N鹽酸水溶液中，過濾懸浮液。用水洗滌沉淀并經(jīng)甲醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色晶體，m.p.149-149.5℃。
IR(二氯甲烷)3320，3060，2970，2940，2880，2520，1960，1680，1610，1550，1520，1490，1445，1435，1380，1300，1210，1160，1070，970，870，830，780，750，720，690cm-1.
實(shí)施例24-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.44g2，2-二乙基琥珀酸和1.6ml乙酰氯在10ml二甲氧基乙烷中的混合物在85℃下攪拌2小時(shí)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。每次用30ml甲苯處理殘余物兩次，再次蒸發(fā)濃縮。將所得的酐溶于20ml二甲氧基乙烷中，加入0.51g3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯胺和0.75g乙酸鈉。在20°下將物料攪拌5天，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于80ml2N鹽酸水溶液中，過濾懸浮液。用水洗滌沉淀并經(jīng)甲醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色晶體，m.p.151-153°。
IR(KBr)3300，2970，2880，1680，1620，1600，1550，1500，1440，1420，1290，1200，1160，1080，940，870，850，780，680cm-1.
TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)∶R＝0.17起始原料制備如下(a).3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯胺將1.8ml5.4M甲醇鈉的甲醇溶液加到1.02g3-氨基苯酚的25ml無水甲醇溶液中，在20°下將物料攪拌10分鐘，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于20ml無水DMF中，10°下滴加入2.97g2-溴甲基-7-氯喹啉[R.Zamboni，J.Med.Chem.35(1992)3832-3844]的10ml無水DMF溶液。將反應(yīng)混合物在10°下攪拌2小時(shí)，在20°下攪拌12小時(shí)，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干。將殘余物在200g硅膠上色譜純化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫，得到橙色油狀的標(biāo)題化合物，可將其結(jié)晶;m.p.87.5-88.5°。
實(shí)施例34-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將2.14g2，2-二乙基琥珀酸和1.6ml草酰氯在90ml二氯甲烷中的混合物在30°下攪拌5小時(shí)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于10ml二氯甲烷中，接著傾入1.65g3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺的45ml二氯甲烷和45ml吡啶溶液中。反應(yīng)混合物在20°下攪拌16小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于150ml2N鹽酸水溶液中，過濾懸浮液。用水洗滌沉淀并經(jīng)甲醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色晶體，m.p.164-165°(熔化時(shí)變成紅色)。
IR(KBr)3319，2968，1687，1599，1546，1514，1492，1436，1375，1290，1207，1174，1114，1066，965，846，774cm-1.TLC(二氯甲烷/甲醇 19∶1)Rf＝0.25.
起始原料制備如下(a)2-溴甲基-7-氟喹啉將21.58gN-溴琥珀酰亞胺和0.21g偶氮異丁腈加到13.03g2-甲基-7-氟喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]的150ml四氯化碳溶液中。所得懸浮液回流沸騰27小時(shí)，過濾并蒸發(fā)濃縮。殘余物用硅膠色譜純化用己烷/乙酸乙酯9∶1至7∶3洗脫，得到無色晶狀的標(biāo)題化合物，m.p.101-102°。
(b)3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺將1.99g碳酸鈉加到1.36g3-氨基苯酚的150ml丙酮溶液中，在20°下將物料攪拌15分鐘。向混合物中加入3.0g2-溴甲基-7-氟喹啉、4.07g碳酸銫和0.1g碘化鉀，然后回流沸騰3小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物，用丙酮洗滌沉淀，蒸發(fā)濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。所得橙色油狀物在200g硅膠上色譜純化，用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物，m.p.88-89°。
實(shí)施例44-[3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.52g2，2-二乙基琥珀酸和1.9ml乙酰氯在10ml二甲氧基乙烷中的混合物于85°下攪拌1.5ml小時(shí)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于20ml二甲氧基乙烷中，加入0.64g3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.21g乙酸鈉，在20°下將物料攪拌3小時(shí)并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于80ml2N鹽酸水溶液中，過濾懸浮液。用水洗滌沉淀并經(jīng)甲醇結(jié)晶，得到無色晶體標(biāo)題化合物，m.p.173-175°。
IR(KBr)3318，2971，1709，1667，1600，1536，1495，1429，1321，1299，1262，1188，1127，1056，895，862，773，683cm-1.TLC(己烷/乙酸乙酯 1∶1)Rf＝0.30.
起始原料制備如下(a)2-溴甲基-7-三氟甲基喹啉將18.26gN-溴琥珀酰亞胺和0.2g偶氮異丁腈加到14.45g2-甲基-7-三氟甲基喹啉[US2432393(Eastman Kodak Co.，1943)]的150ml四氯化碳溶液中。將所得懸浮液回流沸騰72小時(shí)，過濾并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物，m.p.71-72°。
(b)3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺將3.0g碳酸鈉加到2.0g3-氨基苯酚的200ml丙酮的溶液中，混合物在50°下攪拌15分鐘。然后向其中加入5.2g2-溴甲基-7-三氟甲基喹啉，6.1g碳酸銫和0.1g碘化鉀，接著回流沸騰2小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物，用丙酮洗滌沉淀并蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物溶于己烷/乙酸乙酯3∶2中，并經(jīng)硅膠過濾。蒸發(fā)濃縮濾液，所得油狀物經(jīng)400g硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物，m.p.85-86°。
實(shí)施例54-[7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將1.16g2，2-二乙基琥珀酸和4.1ml乙酰氯的混合物在52°下攪拌2小時(shí)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。每次用50ml甲苯處理殘余物兩次，再次蒸發(fā)濃縮。將所得酐溶于20ml二甲氧基乙烷;加入1.0g7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺[US4719308(American Home Products，1986)]和1.37g乙酸鈉，接著在85°下將物料攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于80ml2N鹽酸水溶液中，過濾懸浮液。用水洗滌沉淀并經(jīng)甲醇結(jié)晶，得到無色晶狀的標(biāo)題化合物，m.p.190-191°。
實(shí)施例64-[7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.67g2，2-二乙基琥珀酸和1.85ml乙酰氯的混合物在52°下攪拌2小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。每次用20ml甲苯處理殘余物兩次，再次蒸發(fā)濃縮。將所得酐溶于10ml二甲氧基乙烷;加入0.47g7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺和0.61g乙酸鈉，接著在85°下將整批物料攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于40ml2N鹽酸水溶液中，過濾懸浮液。用水洗滌沉淀并經(jīng)甲醇結(jié)晶，得到無色晶狀的標(biāo)題化合物，m.p.196-198°。
起始原料制備如下(a)7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺將0.86g2-氨基-7-羥基萘加到0.13g鈉的10ml甲醇溶液中，將整批物料在室溫下攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物溶于13mlDMF中。加入1.3g2-溴甲基-7-氟喹啉(實(shí)施例3a)的5mlDMF溶液，將整批物料在室溫下攪拌6小時(shí)，加入100ml水后，過濾分離所得的沉淀，并給乙酸乙酯結(jié)晶，得到淺黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.164.5-165.5°。
實(shí)施例74-[3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.95g2，2-二乙基琥珀酸和2.6ml乙酰氯的混合物在52°下攪拌2小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。每次用30ml甲苯處理殘余物兩次，再次蒸發(fā)濃縮。將所得酐溶于10ml二甲氧基乙烷;加入0.6g3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基胺[＝3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺]和0.86g乙酸鈉，接著將整批物料在85°下攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脫。首先得到的一些餾分含有少量不純物，然后洗脫含有產(chǎn)物的餾分。減壓下蒸發(fā)洗脫物，殘余物經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶得到米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.132-134°。
起始原料制得如下(a)3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺將0.86g3-氨基硫代苯酚加到0.13g鈉的10ml甲醇溶液中，接著將整批物料在室溫下攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物溶于13mlDMF中。加入1.3g2-溴甲基-7-氟喹啉的5mlDMF溶液，然后將整批物料在室溫下攪拌6小時(shí)。加入100ml水后，每次用20ml乙酸乙酯萃取共計(jì)三次，合并的萃取液用硫酸鈉干燥。過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮后，殘余物經(jīng)乙醚/正戊烷1∶1結(jié)晶后，得到淺黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.70-71°。
實(shí)施例84-[(3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯將重氮甲烷的乙醚溶液在0°下加到1.9g4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(實(shí)施例3)的150ml四氫呋喃溶液中，直至形成黃色物質(zhì)。馬上蒸發(fā)濃縮黃色溶液，得到無色油狀的標(biāo)題化合物，將其放在冷藏箱中結(jié)晶，m.p.92-93°;IR(二氯甲烷)1735cm-1(C＝0)。
實(shí)施例9下列化合物按類似實(shí)施例1-8所述的化合物制備方法進(jìn)行制備(a)4-[3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.125-130°，(b)4-[3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.150-152°，(c)4-[3-(6-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(d)4-[3-(8-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(e)4-[3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.162-163°(f)4-[3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.175°(g)4-[3-(8-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(h)4-[3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.163-164°，(i)4-[3-(6-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(j)4-[3-(8-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(k)4-[3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.175°(l)4-[3-(7-硝基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(m)4-[3-(7-氰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(n)4-[3-(7-甲硫基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(o)4-[3-(7-乙?；?2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.164°，
(p)4-[3-(7-芐氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.89-95°，(q)4-[3-(7-(2-苯基乙氧基)-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代-丁酸，(r)4-[3-(7-(4-苯基乙氧基)-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(s)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.132-134℃(t)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(u)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(v)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲基磺?；?苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用過量間氯過苯甲酸氧化實(shí)施例7的化合物)，(w)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用過量間氯過苯甲酸氧化實(shí)施例9t的化合物)，(x)4-[3-(2-喹啉基甲基磺?；?苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用過量的間氯過苯甲酸氧化實(shí)施例9u的化合物)，(y)4-[7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.196-198°，(z)4-[7-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，(aa)4-[7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.190-191°，(ab)4-[N-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯[1.用4-羧基芐基溴N-烷基化實(shí)施例3b的3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺;2.將所得的N-(4-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺與3-乙基-3-甲氧基羰基戊酸(＝2，2-二乙基琥珀酸甲基半酯)反應(yīng)]，(ac)4-[N-(3-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(按類似實(shí)施例9ab的方法，由N-(3-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺制備)，(ad)4-[N-(2-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(按類似實(shí)施例9ab的方法，由N-(2-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺制備)，(ae)4-[N-(3-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例3的方法，由N-(3-羧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺代替3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺)，(af)4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(將實(shí)施例3的4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸與2當(dāng)量的NaH反應(yīng)，然后與2當(dāng)量的甲基碘反應(yīng))，(ag)4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(將4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(實(shí)施例9af)(1)用LiOH/甲醇/四氫呋喃/水進(jìn)行水解或(2)與3當(dāng)量的三甲基氯硅烷/碘化鈉的乙腈溶液在60°下反應(yīng))，(ah)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例3的方法，用2，2-二甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，m.p.209-210°，(ai)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例3的方法，用2-乙基-2-甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，m.p.179-180°，(aj)1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]環(huán)戊烷羧酸(按類似實(shí)施例3的方法，用2-(1-羧基環(huán)戊基)乙酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1964，579-584)代替2，2-二乙基琥珀酸]m.p.187-188°，(ak)1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]環(huán)己烷羧酸(按類似實(shí)施例3的方法，用2-(1-羧基環(huán)己基)乙酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1964，579-584)代替2，2-二乙基琥珀酸]m.p.190-191°，(al)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例2的方法，用2，2-二甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，(am)4-[3-(2-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例1的方法，用2-乙基-2-甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，(an)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二正丙基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例1的方法，用2，2-二正丙基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，(ao)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(例如用重氮甲烷酯化實(shí)施例1的化合物)，(ap)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(例如用重氮甲烷酯化實(shí)施例2的化合物)，(aq)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸酰胺(將4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(實(shí)施例9ap)與NH3反應(yīng))，(ar)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(例如用間氯過苯甲酸氧化4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(實(shí)施例9t))，(as)4-[3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(按類似實(shí)施例3的方法，用2，6，7-三甲基喹啉(Tetrahedron 39，1983，2831-2841)作為起始原料)，m.p.184°。
實(shí)施例104-[3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.34g2，2-二乙基琥珀酸和0.2ml乙酰氯的混合物在52°下攪拌2小時(shí)，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮。每次用20ml甲苯處理殘余物兩次，并再次蒸發(fā)濃縮。將所得2，2-二乙基琥珀酸酐溶于3ml二氯甲烷中，加入0.2g3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺和3ml吡啶，將整批物料在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用100ml水水解。用分液漏斗分離有機(jī)相，每次用10ml二氯甲烷萃取水相兩次。用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.125-130°。
起始原料制備如下(a)2-溴甲基-6-氟喹啉將11.5gN-溴琥珀酰亞胺和0.1g偶氮二異丁腈加到7.0g2-甲基-6-氟喹啉[Song等人，J.Heterocyclic chem.30(1993)17-21]的60ml四氯甲烷溶液中，將整批物料加熱回流7小時(shí)，過濾并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫，得到黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.88-90°。
(b)3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺將1.74g3-氨基苯酚加到0.3g鈉的15ml甲醇溶液中，并將整批物料在室溫下攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入3.0g2-溴甲基-6-氟喹啉的12ml二甲基甲酰胺溶液，將整批物料在室溫下攪拌12小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并將100ml水加到殘余物中，用乙酸乙酯萃取整批物料(兩次，每次15ml)，接著用硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝5.33(s，2H∶CH2)，6.20-6.39(m，2H)，6.43(m，1H)，7.04(m，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.69(d，1H)，8.07(m，1H)，8.14(d，1H)ppm.
實(shí)施例114-[7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例6的方法，用1.3g2，2-二乙基琥珀酸和0.92g7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺作為起始原料，得到m.p.為191-196℃的米色晶體的標(biāo)題化合物。
起始原料制備如下(a)7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺按類似實(shí)施例6(a)的方法，用5.3g2-氨基-7-羥基萘和8.0g2-溴甲基-6-氟喹啉(實(shí)施例10a)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物;
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.45(s，2H∶CH2)，6.80(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.52(dt，1H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，7.73(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.14(d，1H)ppm.
實(shí)施例124-[3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例7的方法，用4.48g2，2-二乙基琥珀酸和2.40g3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺作為起始原料，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.117-120℃。
起始原料制備如下
(a)3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺按類似實(shí)施例7(a)的方法，用3.49g3-氨基硫代苯酚和6.70g2-溴甲基-6-氟喹啉[實(shí)施例10(a)作為起始原料，制得晶體的標(biāo)題化合物，m.p.69-73°。
實(shí)施例134-[3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例10的方法，用4.68g2，2-二乙基琥珀酸和2.80g3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺作為起始原料，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.150-152°。
起始原料制備如下(a)2-甲基-8-氟喹啉將45.6g2-氟苯胺加到450ml2-丁醇中，接著加入140ml6.6molHCl的2-丁醇溶液和155.6g氯醌。攪拌下將混合物加熱至回流溫度。然后向反應(yīng)混合物中滴加入40.0g巴豆醛的120ml2-丁醇溶液，并將整批物料加熱回流50分鐘。冷卻后，真空蒸發(fā)大量溶劑，加入700ml四氫呋喃并將整批物料加熱回流30分鐘。冷卻后，過濾分離沉淀，在112N氫氧化鈉水溶液和400ml二氯甲烷間分配。分離有機(jī)相，每次用200ml二氯甲烷萃取水相兩次。用硫酸鈉干燥、過濾、并真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物;
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)∶delta＝2.80(s，3H，CH3)，7.31-7.44(m，3H)，7.55(m，1H)，8.05(dd，1H)ppm.
(b)2-溴甲基-8-氟喹啉按實(shí)施例10(a)的方法，用10g2-甲基-8-氟喹啉和16.5gN-溴琥珀酰胺作為起始原料，制得淺黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.89-93°。
(c)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)硝基苯將0.67g3-硝基苯酚和1.15g2-溴甲基-8-氟喹啉溶于110ml乙基甲基酮中;加入3.3g碳酸鉀和0.8g碘化鉀，將整批物料加熱回流3小時(shí)。冷卻后，過濾除去固體并真空蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入100ml二氯甲烷，用水洗滌整批物料(兩次，每次20ml)，用硫酸鈉干燥、過濾并真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后，得到淺黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.128-129°。
(d)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺將1.2g3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)硝基苯溶于40ml四氫呋喃中，加入3.5g阮內(nèi)鎳，將整批物料在室溫常壓下氫化。過濾催化劑并真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯6∶3∶1洗脫，得到淺黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.94-97°。
實(shí)施例144-[7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例6的方法，用0.41g2，2-二乙基琥珀酸和0.29g7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺作為起始原料，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.193-196°。
起始原料制備如下(a)7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺按類似實(shí)施例6(a)的方法，用3.3g2-氨基-7-羥基萘和5.0g2-溴甲基-8-氟喹啉[實(shí)施例13(b)]作為起始原料，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.141-142°。
實(shí)施例154-[3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例7的方法，用4.97g2，2-二乙基琥珀酸和3.15g3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺作為起始原料，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.113-115°。
起始原料制備如下(a)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺按類似實(shí)施例7(a)的方法，用2.72g3-氨基苯硫酚和5.20g2-溴甲基-8-氟喹啉[實(shí)施例13(b)]作為起始原料，制得晶體的標(biāo)題化合物，m.p.80-83°。
實(shí)施例164-[3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例3的方法，用2，2-二乙基琥珀酸和3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺作為起始原料，制得白色固體的標(biāo)題化合物;
1H-NMR，200MHz，DMSO，delta(ppm)＝9.90(s，1H)，8.42(d，1H)，8.10(m，2H)，7.70(d，1H)，7.45(m，1H)，7.07(m，2H)，6.73(d，1H)，5.35(s，2H)，2.58(s，2H)，1.80(m，4H)，0.80(t，6H).
起始原料制備如下(a)2-甲基-6，7-二氟喹啉按類似實(shí)施例13(a)的方法，使3，4-二氟苯胺與巴豆醛和氯醌的2-丁醇溶液反應(yīng)[也參見J.Heterocycl.Chem.30(1993)17-21]制得標(biāo)題化合物。
(b)3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺用2-甲基-6，7-二氟喹啉作為起始原料，按類似實(shí)施例3(a)的方法[NBS-溴化]和實(shí)施例3(b)的方法[與3-氨基苯酚反應(yīng)]，制得標(biāo)題化合物1H-NMR，200MHz，DMSO，delta(ppm)＝8.42(d，1H)，8.10(m，2H)，7.67(d，1H)，7.45(m，1H)，6.90(t，1H)，6.20(m，3H)，5.25(s，2H)，5.08(s，2H).
實(shí)施例174-[N-(4-羧基-2-甲氧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.12g4-[N-(4-羧基-2-甲氧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(實(shí)施例17A)和2ml10N氫氧化鈉溶液在水/甲醇/四氫呋喃1∶1∶1中沸騰回流20小時(shí)。加入1NHCl將整批物料的pH調(diào)節(jié)至大約2，用二氯甲烷/異丙醇4∶1萃取三次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)濃縮。用乙醚攪拌殘余物，過濾并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色非晶形固體;
1H-NMR.400MHz，DMSO，δ(ppm)＝8.40(d，2H)，8.05(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.2-7.5(m，4H)，7.0(m，1H)，6.86(m，1H)，6.75(m，1H)，5.37(s，2H)，4.80(s，2H)，3.68(s，3H)，2.30(s，2H)，1.50(q，4H)，0.6(t，6H).
實(shí)施例17A
4-[N-(4-甲氧基羰基-2-甲氧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯將0.1g3-乙基-3-甲氧羰基戊酸(＝2，2-二乙基琥珀酸甲基半酯;參見Bull.Soc.Chim.1964，828)，038gN-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.24g4-二甲基氨基吡啶加到0.22gN-(4-甲氧羰基-2-甲氧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺的20ml二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在氬氣氛室溫下攪拌72小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入100ml乙酸乙酯，所得的渾濁溶液用水洗滌三次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯3∶2)得到油狀標(biāo)題化合物;
1H-NMR，200MHz，CDCl3，delta(ppm)＝8.17(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.40-7.18(m，4H)，6.95(dd，1H)，6.65(m，2H)，5.30(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(2s，6H)，2.37(s，2H)，1.60(q，4H)，0.65(t，6H).
起始原料制備如下(a)N-(4-甲氧羰基-2-甲氧基芐基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺將0.536g3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，0.518g3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸甲酯，1.0g碳酸鈉和0.2g碘化鉀在50ml乙基甲基酮中的混合物在氬氣下沸騰回流18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化)己烷/乙酸乙酯3∶2)得到油狀的標(biāo)題化合物;
1H-NMR，200MHz，CDCl3，delta(ppm)＝8.12(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，7.05(t，1H)，5.30(s，2H)，4.35(s，2H)，3.90(2s，6H).
實(shí)施例184-[3-(7-芐氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例3的方法，用3-(7-芐氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2，2-二乙基琥珀酸作為起始原料，制得淺黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.89-95°;
IR(KBr)3325，2966，1689，1599，1545，1512，1492，1436，1380，1208，1157，1024，842，775，695cm-1起始原料制備如下(a)2-甲基-7-芐氧基喹啉按類似實(shí)施例13(a)的方法，使3-芐氧基苯胺與巴豆醛和氯醌的2-丁醇溶液反應(yīng)[參見J.Heterocycl.chem.30(1993)17-21]，制得標(biāo)題化合物。
(b)3-(7-芐氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺按類似實(shí)施例3a的方法[NBS-溴化]和實(shí)施例3(b)的方法[與3-氨基苯酚反應(yīng)]，用2-甲基-7-芐氧基喹啉作為起始原料，制得黃色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.115-117°。
實(shí)施例194-[3-(7-羥基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.37g4-[3-(7-芐氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(實(shí)施例18)，2ml三乙胺，0.0185g鈀/活性炭催化劑和10ml四氫呋喃的混合物在常壓下氫化3小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇95∶5和9∶1洗脫，得到淺黃色非晶形固體的標(biāo)題化合物;
1H-NMR，400MHz，DMSO，δ(ppm)＝10.3(s，1H)，8.20(d，1H)，7.28(m，2H)，7.25(d，1H)，7.1-7.18(m，3H)，6.65(dd，1H)，5.22(s，2H)，2.47(s，2H)，1.49(m，4H)，0.78(t，6H).
實(shí)施例204-[3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將2g3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.9g2，2-二乙基琥珀酸酐(蒸餾純化)在28ml吡啶中在20°下攪拌72小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物懸浮于25ml2N鹽酸水溶液中，懸浮液在20°下攪拌30分鐘并過濾。用水洗滌沉淀，經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.175°。
IR(Nujol)特征譜帶3600-2100，3308，1710，1670，1610，1600，1497cm-1.
起始原料制備如下(a)2-甲基-7-溴喹啉-1-氧化物將10.05g間氯過苯甲酸的75mlCH2Cl2溶液在0-10°下于30分鐘內(nèi)滴加到7.09g2-甲基-7-溴喹啉[C.M.Leir，J.Org.Chem.42(5)(1977)911-913]的75ml正己烷溶液中，然后將整批物料在20°下攪拌16小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，依次用2NK2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
(b)2-氯甲基-7-溴喹啉將5.7ml苯磺酰氯的6.5ml甲苯溶液在攪拌50°下于1小時(shí)內(nèi)滴加到5g2-甲基-7-溴喹啉-1-氧化物的32ml甲苯溶液中，并將整批物料在50°下攪拌16小時(shí)，然后溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。合并用甲苯洗脫的含有產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
(c)3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯胺將0.32g NaH(95%)在0°下加到1.38g3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后將整批物料在0°下攪拌30分鐘，接著向其中加入3.2g2-氯甲基-7-溴喹啉固體，將整批物料在0°攪拌1小時(shí)，在20°攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)250g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脫的含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例214-[3-(6，7-環(huán)戊基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將2.48g 3-(6，7-環(huán)戊基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2.67g2，2-二乙基琥珀酸酐的40ml吡啶溶液在20°下攪拌72小時(shí)并蒸發(fā)濃縮。殘余物懸浮于25ml 2N鹽酸水溶液中，懸溶液在20°下攪拌30分鐘并過濾。用水洗滌沉淀并經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.180°，IR(KBr)特征譜帶3600-2200，3325，1683，1600，1542cm-1。
起始原料制備如下(a)2-甲基-6，7-環(huán)戊基喹啉-1-氧化物將19.9g間氯過苯甲酸的120mlCH2Cl2溶液在0-10°下于30分鐘內(nèi)滴加到11.6g2-甲基-6，7-環(huán)戊基喹啉[Lindner等人，Monatsh.Chem.72(1939)354，356]的120mlCH2Cl2溶液中，并將整批物料在20°下攪拌16小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋。依次用2N K2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚結(jié)晶純化得到標(biāo)題化合物。
(b)2-氯甲基-6，7-環(huán)戊基喹啉將9.47ml苯磺酰氯的12ml甲苯溶液在攪拌50°下于1小時(shí)內(nèi)滴加到7.32g2-甲基-6，7-環(huán)戊基喹啉-1-氧化物的100ml甲苯溶液中，然后將整批物料在50°下攪拌16小時(shí)，接著溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)250g硅膠色譜純化。合并用甲苯和甲苯/乙酸乙酯98∶2洗脫含有產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚結(jié)晶純化得到標(biāo)題化合物。
(c)3-(6，7-環(huán)戊基-2-喹啉基甲氧基)苯胺將0.313g NaH(95%)在0°下加到1.35g 3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后將整批物料在0°下攪拌30分鐘，接著向其中加入2.66g2-氯甲基-6，7-環(huán)戊基喹啉固體，將整批物料在0°攪拌1小時(shí)，在20°攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)100g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脫的含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22
4-[3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將1.625g3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.52g2，2-二乙基琥珀酸酐的26ml吡啶溶液在20°下攪拌72小時(shí)，并濃縮。殘余物懸浮于16ml2N鹽酸水溶液中，懸浮液在20°下攪拌30分鐘并過濾。用水洗滌沉淀并經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到晶體的標(biāo)題化合物，m.p.172°，IR(KBr)特征譜帶3620-2500，3330，1690，1595，1545cm-1。
起始原料制備如下(a)2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉將4.85g3-三氟甲氧基苯胺溶于31.5ml2-丁醇中，加入11ml4.8N HCl的2-丁醇溶液和6.22g2，3-二氯-1，4-萘醌，將整批物料加熱至回流溫度，在50分鐘內(nèi)滴加入2.74ml巴豆醛的6.5ml2-丁醇溶液，然后將整批物料在回流溫度下攪拌20分鐘。接著蒸發(fā)濃縮，再加入35ml2-丁醇，重復(fù)蒸發(fā)濃縮步驟。經(jīng)甲醇/四氫呋喃重結(jié)晶兩次，蒸發(fā)殘余物得到純的標(biāo)題化合物鹽酸鹽。為了分離出標(biāo)題化合物，將上述鹽酸鹽懸浮于水中，用1N NaOH水溶液調(diào)節(jié)至堿性，水相用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用飽和NaCl水溶液洗至中性，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。得到蒸發(fā)殘余物形式的標(biāo)題化合物，無需純化則可用于下一步驟。
(b)2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物將4.15g間氯過苯甲酸的30mlCH2Cl2溶液在0-10°下30分鐘內(nèi)攪拌下滴加到3g2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉的30mlCH2Cl2溶液中，然后將整批物料在20°下攪拌16小時(shí)。接著用乙酸乙酯稀釋，依次用2NK2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
(c)2-氯甲基-7-三氟甲氧基喹啉將2.68ml苯磺酰氯的3.5ml甲苯溶液在攪拌50°下于1小時(shí)內(nèi)滴加到2.53g2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物的35ml甲苯溶液中，然后將整批物料在50°下攪拌16小時(shí)，接著溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠(100g)色譜純化。合并用甲苯洗脫的含有產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，得到可直接使用的標(biāo)題化合物。
(d)3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺將0.175g NaH(95%)在0°下加到0.754g3-氨基苯酚的20mlDMF溶液中，然后將整批物料在0°下攪拌30分鐘，接著加入1.78g2-氯甲基-7-三氟甲氧基喹啉固體，將整批物料在0°攪拌1小時(shí)，在20°攪拌1小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)100g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯98∶2和95∶5洗脫的含產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例234-[3-(7-乙?；?2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將0.36g3-(7-乙?；?2-喹啉基甲氧基)苯胺和0.385g2，2-二乙基琥珀酸酐的5ml吡啶溶液在20°下攪拌72小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。殘余物懸浮于5ml2N鹽酸水溶液中。懸浮液在20°下攪拌30分鐘并過濾，在20°下真空干燥留在濾液中的殘余物。所得粗產(chǎn)物經(jīng)50g硅膠色譜純化，合并含有產(chǎn)物的餾分(用甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脫，再用乙酸乙酯洗脫)，蒸發(fā)濃縮，蒸發(fā)的殘余物經(jīng)CH2Cl2/甲醇/丙酮混合物重結(jié)晶，得到晶體的標(biāo)題化合物，m.p.164°，IR(石臘糊)特征譜帶3600-2100，3350，1675，1600cm-1。
起始原料制備如下(a)2-甲基-7-乙酰基喹啉13.5g3-氨基-苯乙酮溶于115ml2-丁醇中;加入40ml4.8N HCl的2-丁醇溶液和22.7g2，3-二氯-1，4-萘醌，將整批物料加熱至回流溫度。在50分鐘內(nèi)滴加入10ml巴豆醛的24ml2-丁醇溶液，然后將整批物料在回流溫度下攪拌20分鐘。接著蒸發(fā)濃縮至干，將蒸發(fā)的殘余物溶于乙酸乙酯中，用1N NaOH和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮，得到可直接處理的粗標(biāo)題化物。
(b)2-甲基-7-乙?；?1-氧化物將5g間氯過苯甲酸的50mlCH2Cl2溶液在0-10°下30分鐘內(nèi)攪拌下滴加到4.2g粗的2-甲基-7-乙酰基喹啉的30mlCH2Cl2溶液中，然后將整批物料在20°下攪拌16小時(shí)。接著用乙酸乙酯稀釋，依次用2N K2CO3、Na2S2O3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)100g硅膠色譜純化。合并用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇95∶5洗脫的含有產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷進(jìn)一步結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
(c)2-氯甲基-7-乙?；鴮?.07ml苯磺酰氯的2ml甲苯溶液在攪拌50°下于1小時(shí)內(nèi)滴加到0.8g2-甲基-7-乙酰基-喹啉-1-氧化物的15ml甲苯溶液中，然后將整批物料在50°下攪拌16小時(shí)，接著溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)100g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫的含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷進(jìn)一步結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
(d)3-(7-乙?；?2-喹啉基甲氧基)苯胺將30mg NaH(95%)在0°下加到0.13g3-氨基苯酚的2.5mlDMF溶液中，然后將整批物料在0°下攪拌30分鐘。接著加入0.25g2-氯甲基-7-乙?；腆w，將整批物料在0°攪拌1小時(shí)，在20°攪拌1小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)25g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯85∶15洗脫的含產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，得到可直接反應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例244-[3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將2.05g3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2.42g2，2-二乙基琥珀酸酐的30ml吡啶溶液在20°下攪拌72小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。殘余物懸浮于25ml 2N鹽酸水溶液中，懸浮液在20°下攪拌30分鐘并過濾。用水洗滌沉淀并經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到晶體的標(biāo)題化合物，m.p.175°，IR(石臘糊)特征譜帶3600-2600，3320，1685，1545cm-1。
起始原料制備如下
(a)3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺將0.43g NaH(95%)在0°下加到1.85g3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后將整批物料在0°下攪拌30分鐘。接著加入3.2g2-氯甲基-6-甲基喹啉[參見C.A.82，57733P和U.S.P.3829573]固體，將整批物料在0°攪拌1小時(shí)，在20°攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)250g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脫的含產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶兩次進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例254-[3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸將1.65g3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.85g2，2-二乙基琥珀酸酐的25ml吡啶溶液在20°下攪拌72小時(shí)，并蒸發(fā)濃縮。殘余物懸浮于25ml 2N鹽酸水溶液中，懸浮液在20°下攪拌30分鐘并過濾。用水洗滌沉淀并經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到晶體的標(biāo)題化合物，m.p.184°，IR(KBr)特征譜帶3600-2500，3320，1680，1600，1547cm-1。
起始原料制備如下(a)2，6，7-三甲基喹啉-1-氧化物將15.8g間氯過苯甲酸的80ml CH2Cl2溶液在0-10°下30分鐘內(nèi)滴加到8.6g2，6，7-三甲基喹啉[A.G.Osborn，Tetrahedron 39(17)(1983)2831-2841]的80mlCH2Cl2溶液中，然后將整批物料在20°下攪拌16小時(shí)，接著用乙酸乙酯稀釋，依次用2N K2CO3、Na2S2O3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物。
(b)2-氯甲基-6，7-二甲基喹啉將9.4ml苯磺酰氯的10ml甲苯溶液在攪拌50°下于1小時(shí)內(nèi)滴加到6.35g2，6，7-三甲基喹啉-1-氧化物的60ml甲苯溶液中，然后將整批物料在50°下攪拌16小時(shí)，接著溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)250g硅膠色譜純化。合并用甲苯和甲苯/乙酸乙酯99∶1洗脫的含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚/己烷進(jìn)一步結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。
(c)3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺將0.35g NaH(95%)在0°下加到1.51g3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后將整批物料在0°下攪拌30分鐘。接著加入2.8g2-氯甲基-6，7-二甲基喹啉固體，將整批物料在0°攪拌1小時(shí)，在20°攪拌1小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)250g硅膠色譜純化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脫的含產(chǎn)物的餾分，并蒸發(fā)濃縮，經(jīng)CH2Cl2/乙醚結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例264-[3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，用2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺作為起始原料，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.162-163°。起始原料制備如下(a)2，7-二甲基喹啉-1-氧化物按類似實(shí)施例20(a)的方法，由2，7-二甲基喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得淺棕色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.65-66°。
(b)2-氯甲基-7-甲基喹啉按類似實(shí)施例20(b)的方法，由2，7-二甲基喹啉-1-氧化物，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.75-76°。
(c)3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺按類似實(shí)施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-甲基喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.97-98°。
實(shí)施例274-[3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.163-164°。
起始原料制備如下(a)2-甲基-7-甲氧基喹啉-1-氧化物按類似實(shí)施例20(a)的方法，由2-甲基-7-甲氧基喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.103-104°。
(b)2-氯甲基-7-甲氧基喹啉按類似實(shí)施例20(b)的方法，由2-甲基-7-甲氧基喹啉-1-氧化物，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.64-65°。
(c)3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺按類似實(shí)施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-甲氧基喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.96-97°。
實(shí)施例284-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由2，2-二甲基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.209-210°。
實(shí)施例294-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由2-乙基-2-甲基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.179-180°。
實(shí)施例301-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]環(huán)戊烷羧酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由1-(羧基環(huán)戊基)乙酸酐(按類似實(shí)施例1的方法，由酸通過乙酰氯制得)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.187-188°。
實(shí)施例31
1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]環(huán)己烷羧酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由(1-羧基環(huán)己基)乙酸酐(按類似實(shí)施例1的方法，由酸通過乙酰氯制得)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.190-191°。
實(shí)施例324-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二丙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由2，2-二丙基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.155-156°。
實(shí)施例334-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二丁基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由2，2-二丁基琥珀酸酐(按類似H.Le Moal等人，Bull.Soc.Chim.1964，579和828所述方法制備)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.156-157°。
實(shí)施例344-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸按類似實(shí)施例20所述化合物的制備方法，由2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得無色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.166-167°。
起始原料制備如下(a)2-甲基-7-氟喹啉-1-氧化物按類似實(shí)施例20(a)的方法，由2-甲基-7-氟喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.82-83°。
(b)2-氯甲基-7-氟喹啉按類似實(shí)施例20(b)的方法，由2-甲基-7-氟喹啉-1-氧化物，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.70-71°。
(c)3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺按類似實(shí)施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-氟喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶體的標(biāo)題化合物，m.p.92-93°。
實(shí)施例354-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(1.4H2O)的鈉鹽將17.65g4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸溶于200ml四氫呋喃中，加入20.8ml2N氫氧化鈉水溶液。蒸發(fā)濃縮溶液，懸浮于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)濃縮。殘余物在回流下用200ml二氯甲烷攪拌15分鐘，冷卻，抽吸過濾混合物，得到無色粉狀的標(biāo)題化合物，m.p.118-120°。
實(shí)施例364-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(2.6H2O)的鉀鹽將17.65g4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸溶于200ml四氫呋喃中，加入20.8ml2N氫氧化鉀水溶液，蒸發(fā)濃縮溶液，懸浮于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)濃縮。殘余物在回流下用200ml二氯甲烷攪拌15分鐘、冷卻，抽吸過濾混合物，得到無色粉狀的標(biāo)題化合物，m.p.114-116°。
實(shí)施例A至G藥物組合物下文中的術(shù)語“活性成份”是指游離形式或藥物上可接受的鹽形式的化合物(Ⅰ)，特別是上述實(shí)施例之一產(chǎn)物所述的化合物。
實(shí)施例A包括推進(jìn)劑、形成固體氣霧劑并包括0.1%重量活性成份的吸入懸浮液組份%重量活性成份，粉狀0.1脫水山梨糖醇三油酸酯0.5推進(jìn)劑A(三氯三氟乙烷)4.4推進(jìn)劑B(二氯二氟甲烷15.0和1，2-二氯四氟乙烷)80.0除濕，在常規(guī)均化器輔助下，將活性成份懸浮于三氯三氟乙烷中，加入脫水山梨糖醇三油酸酯，將懸浮液導(dǎo)入裝有計(jì)量閥門的氣霧劑容器中。封閉容器并在加壓下裝入推進(jìn)劑B。
實(shí)施例B適合于吸入的大約2%活性成份(鈉鹽或鉀鹽形式)的水溶液組份活性成份(K或Na鹽)2000mg乙二胺四乙酸的二鈉鹽10mg
氯化苯甲烴銨10mg新制蒸餾水大約100ml推進(jìn)劑適量將活性成份溶于大約60ml新制蒸餾水中，加入穩(wěn)定劑(乙二胺四乙酸的二鈉鹽)和防腐劑(氯化苯甲烴銨)。所有組份溶解完后，使所得溶液達(dá)到100ml，并導(dǎo)入到小型加壓瓶中。用氣閉方式封閉該瓶。若需要的話，加入氣體形式(加壓)或液體形式的推進(jìn)劑。
實(shí)施例C含有0.05%重量活性成份的軟膏組份%重量活性成份0.05凡士林45.00石蠟油19.60鯨蠟醇5.00蜂蠟5.00脫水山醇倍半油酸酯5.00對(duì)羥基苯甲酸酯0.20軟化水20.15將脂肪物質(zhì)和乳化劑一起熔化，然后將防腐劑溶于水中，在高溫下通過乳化將溶液加到脂肪熔化物中，冷卻后，將活性成份在部分脂肪熔化物中的懸浮液加到乳化液中。
實(shí)施例D各自含有50mg活性成份的片劑組份(10，000片)
活性成份500.0g乳糖500.0g馬鈴薯淀粉352.0g明膠8.0g滑石粉60.0g硬脂酸鎂10.0g硅膠(高分散)20.0g乙醇q.s.
將活性成份與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，用明膠的乙醇溶液弄濕混合物，并用篩子造粒。干燥后，混合剩下的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和硅膠，并將混合物壓制成片，每片重145mg，各片含50mg活性成份，若需要的話，片劑也可被切成更合適劑量的小塊來提供。
實(shí)施例E各含有100mg活性成份的薄膜包覆的片劑組份(1000包衣片劑)活性成份100.0g乳糖100.0g玉米淀粉70.0g滑石粉8.5g硬脂酸鈣1.5g羥丙基甲基纖維素2.36g蟲膠0.64g水q.s.
二氯甲烷q.s.
將活性成份、乳糖和40g玉米淀粉混合，用由15g玉米淀粉和水(加熱)制得的糊狀物弄濕混合物并造粒。將顆粒干燥，并將剩下的淀粉、滑石粉和硬脂酸鈣與顆粒混合。混合物壓制成片(重量各自280mg)，用羥丙基甲基纖維素和在二氯甲烷中的蟲膠包覆片劑(各薄膜包覆的片劑的最終重量283mg)。
實(shí)施例F各含有100mg活性成份的硬明膠膠囊組份(1000膠囊)活性成份100.0g乳糖250.0g微晶纖維素30.0g十二烷基硫酸鈉2.0g硬脂酸鎂8.0g用0.2mm篩目大小的篩子，將十二烷基硫酸鈉篩到冷凍干燥的活性成份中。將兩組分充分混合，然后首先通過0.6mm篩目大小的篩子加入乳糖，接著通過0.9mm篩目大小的篩子加入微晶纖維素。將所有四個(gè)組份充分混合10分鐘，最后，通過具有0.8mm篩目大小的篩子加入硬脂酸鎂。再次混合(3分鐘)后，將390mg所得制劑裝入0號(hào)硬明膠膠囊中。
實(shí)施例G每2.5ml安瓿含有5mg活性成份的注射或灌注液。
組份(1000安瓿)活性成份5.0g
氯化鈉22.5g磷酸鹽緩沖液300.0g(pH∶7.4)軟化水大約2500.0ml將活性成份和氯化鈉溶于100ml軟化水中，用微型過濾器過濾溶液。將磷酸鹽緩沖液加到濾液中，用軟化水將混合物加到2500ml。為了制備單位劑型，將2.5ml混合物加到玻璃安瓿中，各個(gè)安瓿含有5mg活性成份。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其鹽的方法， 其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、酰氧基、巰基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基，或R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m為3、4或5，R3為氫、低級(jí)烷基、(羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基)低級(jí)烷基，苯基低級(jí)烷基；(羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、N-低級(jí)烷基氨基羰基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基或氰基)苯基低級(jí)烷基，在該苯基環(huán)上還可被低級(jí)烷氧基取代；或被基團(tuán)-NHSO2R取代的低級(jí)烷基，其中R為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或芳基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)n，其中n為3、4、5或6，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低為烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基，該方法包括(a)使式Ⅱ化合物 其中R1、R2、R3、X和Ar如式Ⅰ中定義，與式Ⅲ化合物 其中基團(tuán)-COZ1為羧基，或反應(yīng)性羧基衍生物且R4、R5和Y如式Ⅰ中定義，進(jìn)行反應(yīng)，或(b)使式Ⅳ化合物 其中Z2為離核離去基團(tuán)，R1和R2如式Ⅰ中定義，與式Ⅴ化合物或其鹽反應(yīng)， 其中R3、R4、R5、X、Ar和Y如式Ⅰ中定義，如果需要，得到的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化為另一不同的式Ⅰ化合物，和/或，如果需要，得到的鹽可轉(zhuǎn)化為游離的化合物或轉(zhuǎn)化為不同的鹽，和/或，如果需要，得到的具有成鹽性質(zhì)的游離的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，制備式Ⅰ化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、硝基、低級(jí)烷?；蚯杌蛘逺1和R2一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-，R3為氫、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基;(羧基或低級(jí)烷氧羰基)苯基低級(jí)烷基，在該苯基環(huán)上還可被低級(jí)烷氧基取代;或被基團(tuán)-NHSO2R取代的低級(jí)烷基，其中R為低級(jí)烷基、三氟甲基、苯基、低級(jí)烷基苯基或低級(jí)鏈烯氧基苯基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基。
3.按權(quán)利要求1的方法，制備式Ⅰ化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基(硫代、亞磺?；蚧酋；?、硝基或氰基，R3為氫、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、N，N-二低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基或(羧基或低級(jí)烷氧羰基)苯基低級(jí)烷基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基。
4.按權(quán)利要求1的方法，制備式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、硝基或氰基，R3為氫、低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基或羧基苯基低級(jí)烷基，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，X為O、S、SO或SO2，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基、低級(jí)烷氧基或氨基。
5.按權(quán)利要求1的方法，制備式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1為氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、硝基或氰基，R2和R3為氫，R4和R5各自獨(dú)立地為C1-C3烷基，R4和R5一起形成-(CH2)4或-(CH2)5-，X為O或S，Ar為1，3-亞苯基或2，7-亞萘基，Y為羥基。
6.按權(quán)利要求1的方法，制備式Ia化合物或其藥物上可接受的鹽， 其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、氯或氟，R3為氫，R4和R5為乙基，X為O，Y為羥基、低級(jí)烷氧基或氨基。
7.按權(quán)利要求1的方法，制備式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1為氫、氯或氟，R2為氫或氟，R3為氫，R4和R5為乙基，X為O，Y為羥基。
8.按權(quán)利要求1的方法，制備4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸或其藥物上可接受的鹽。
9.按權(quán)利要求1的方法，制備4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸或其藥物上可接受的鹽。
10.按權(quán)利要求1的方法，制備4-[3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸或其藥物上可接受的鹽。
11.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-10的任一權(quán)利要求所得的化合物加到所述組合物中。
全文摘要
式I中R
文檔編號(hào)A61K31/473GK1105991SQ9411515
公開日1995年8月2日 申請(qǐng)日期1994年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月10日
發(fā)明者A·馮施普雷赫, A·貝克, M·杰斯帕赫 申請(qǐng)人:西巴-蓋爾基股份公司