專利名稱：新頭孢菌素類抗生素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作抗生素藥物的新頭孢菌素化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及7β-位有(Z)-2-(2-氨基噻唑(或氨基噻二唑)-4-基)-2-(α-羧基-3，4-取代的芐氧基亞胺基)乙酰氨基，同時(shí)在3-位有3-取代的丙烯基的頭孢烯化合物(cephemcompound)，即下式(Ⅰ)代表的頭孢菌素化合物，其在丙烯基的3-位具有4-氨基-三取代嘧啶鎓取代基 其中
R1表示氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，R2和R3可以相同或不同，獨(dú)立地表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，或者R2和R3一起形成環(huán)狀的二醇保護(hù)基團(tuán)，R4表示氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、氨基或取代氨基、羥基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧基羰基，或R5和R6及它們相連的碳原子一起形成C3-7的環(huán)，和Q表示CH或N，以及其藥用無(wú)毒性鹽、可生理水解的酯、水合物和溶劑化物、及其異構(gòu)體，它們具有強(qiáng)抗菌活性，抗菌譜寬。
本發(fā)明還涉及如上定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，和含有式(Ⅰ)化合物作為活性成分的藥物組合物。
頭孢菌素類抗生素已廣泛用于治療人或動(dòng)物中病原細(xì)菌引起的疾病，特別是用于治療耐其它抗生素如青霉素類化合物的細(xì)菌引起的疾病，及用于治療青霉素過敏的病人。在大部分細(xì)菌感染中，優(yōu)選使用對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有活性的抗生素。另外，已知頭孢烯核的3位或7位的取代基對(duì)這種頭孢菌素類抗生素的抗菌活性影響很大。因此，人們致力于開發(fā)對(duì)大范圍的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌株具有高抗菌活性，并且對(duì)各種革蘭氏陰性細(xì)菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，以及在活體中也非常穩(wěn)定的抗生素化合物。結(jié)果，在此之前已開發(fā)了在頭孢烯核的7β-酰氨基和3-位有各種取代基的多種頭孢菌素類抗生素。
例如，英國(guó)專利No.1，399，086廣泛地描述了通式(A)代表的頭孢菌素衍生物 其中R11代表氫或有機(jī)基團(tuán)，R12代表通過碳原子與氧原子相連的單價(jià)醚化有機(jī)基團(tuán)，B代表-S-或＞S→O，及P代表有機(jī)基團(tuán)。
自從開發(fā)了上述化合物以來(lái)，人們不斷地努力開發(fā)特別對(duì)革蘭氏陰性菌株具有更強(qiáng)活性的抗生素化合物。結(jié)果，英國(guó)專利No.1，522，140公開了通式(B)代表的頭孢菌素類抗生素，其中化合物為順式異構(gòu)體或至少含有90%的順式異構(gòu)體的順式和反式異構(gòu)體混合物，
其中R13代表呋喃基或噻吩基，R14代表C1-4烷基，C3-4環(huán)烷基，呋喃甲基，或噻吩甲基，及R15代表氫、氨基甲酰基、羧甲基、磺?；蚣谆?。
后來(lái)進(jìn)行了大量研究以開發(fā)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌株都有更強(qiáng)的抗菌活性，并且抗菌譜寬的抗生素化合物。其結(jié)果是開發(fā)了大量結(jié)構(gòu)與上式(B)相似的頭孢菌素化合物。這產(chǎn)生了各種各樣的變化，包括在式(B)的頭孢烯核中7-位引入酰氨基，和在C-3位引入專一性基團(tuán)。
例如，比利時(shí)專利No.852，427公開了一類頭孢菌素化合物，其為式(A)化合物的衍生物，其中R11用各種其它有機(jī)基團(tuán)代替，如2-氨基噻唑-4-基，并且將氧基氨基的氧原子與脂肪烴基相連，后者又可用羧基取代。在此類化合物中，C-3位取代基可為酰氧基甲基、羥甲基、甲?；?、任意取代的雜環(huán)基硫代甲基等。
上述專利中描述的化合物，其結(jié)構(gòu)都與本發(fā)明化合物完全不同。
最近，人們?cè)谂ふ覍?duì)包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌的寬范圍的病原體有強(qiáng)抗菌活性的化合物。一種努力是將特異性基團(tuán)如各種雜環(huán)基、芳基或烷磺酰基?；?、芳基或芳烷基引入式(A)化合物中的C-7位，特別是引入R12位，其中R11為2-氨基噻唑-4-基。結(jié)果，證明其中R12為α-羧基-3，4-取代的芐基的頭孢烯化合物對(duì)寬范圍的病原體顯示強(qiáng)抗菌活性。這種頭孢烯化合物已被公開在許多專利中，如PCT/JP86/00140、歐洲專利申請(qǐng)No.87312525.2等。
具體地講，PCT/JP86/00140公開了通式(C)的頭孢烯化合物 其中R16代表氫或氨基保護(hù)基，R17和R18代表氫、甲基、羧基、被保護(hù)的羧基或氧原子，R19和R20代表氫或氧原子，R21代表氫或羧基保護(hù)基，a、b和c為0或1，及X代表氫、羥基或下式基團(tuán)
上述PCT申請(qǐng)的說(shuō)明書廣泛地描述了此化合物，7β-位取代基可包括本發(fā)明描述的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-取代的芐氧亞胺基)乙酰氨基。但是此化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物，因?yàn)槠渲蠧-3位的-CH2Y片段中的Y的雜原子(S或N)是通過亞甲基橋與頭孢烯核C-3位相連，而本發(fā)明化合物中相應(yīng)片段中的雜原子是通過丙烯基橋與頭孢烯核相連的。另外，在上述專利申請(qǐng)中，雖然Y或代表一些取代的嘧啶基，但沒有提及或提示本發(fā)明描述的取代嘧啶基。
另外，歐洲專利申請(qǐng)No.8708525.2描述了通式(D)代表的頭
其中R26代表氫或氨基保護(hù)基，R27和R28各自代表羥基或取代羥基，或R27和R28一起可形成保護(hù)的環(huán)狀二醇基，R29和R30代表氫或羧基保護(hù)基，R31代表氫或被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-3烷基，Z代表＞S或＞S→0，和虛線指2-頭孢烯或3-頭孢烯化合物。
但是，上述歐洲專利中C-3位引入的取代基不同于本發(fā)明化合物中C-3位的取代基。
另外，歐洲專利No.264，091公開了通式(E)代表的頭孢烯化合物 其中R32代表被氟取代的低級(jí)烷基，或用氰基取代的低級(jí)烷基，及A代表環(huán)狀或非環(huán)狀銨基(ammonio)。
上述專利公開了幾種環(huán)狀銨基作為A的例子。但是沒有提及或提示本發(fā)明的嘧啶基。另外，此專利化合物中7-β取代基的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物中的結(jié)構(gòu)。
基于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛持續(xù)的研究以開發(fā)出對(duì)包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌株的寬范圍病原微生物有強(qiáng)抗菌活性，還具有優(yōu)良的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的頭孢菌素化合物。結(jié)果，證明在7-β位有(Z)-2-(2-氨基噻唑(或氨基噻二唑)-4-基)-2-(α-羧基-3，4-取代的芐氧亞氨基)乙酰氨基，同時(shí)在C-3位有任意取代的嘧啶基丙烯基的頭孢菌素化合物能夠滿足上述目的。這樣，我們完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供如上定義的通式(Ⅰ)新頭孢菌素化合物，其具有強(qiáng)抗菌活性、寬抗菌譜，并改進(jìn)了藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明的另一目的是提供式(Ⅰ)新頭孢菌素化合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供含有式(Ⅰ)新頭孢菌素化合物作為活性成分的藥物組合物。
以上描述了本發(fā)明的一些最相關(guān)的目的。這些目的只用于說(shuō)明本發(fā)明的最相關(guān)的特征和應(yīng)用。在本發(fā)明公開范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明公開的內(nèi)容進(jìn)行不同的修飾可以得到其它許多有益結(jié)果。因此，參照下面的詳細(xì)描述會(huì)體現(xiàn)本發(fā)明的其它目的，也會(huì)更透徹地理解本發(fā)明。
本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于提供通式(Ⅰ)代表的新頭孢菌素化合物 其中R1表示氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，R2和R3可以相同或不同，獨(dú)立地表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，或者R2和R3一起形成環(huán)狀的二醇保護(hù)基團(tuán)，R4表示氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、氨基或取代氨基、羥基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧羰基，或R5和R6及它們相連的碳原子一起形成C3-7的環(huán)，和Q表示CH或N，及其藥用無(wú)毒性鹽、可生理水解的酯、水合物和溶劑化物、及其異構(gòu)體。
下面將更具體地描述式(Ⅰ)中R1到R7的定義。R1和R4的最優(yōu)選例是氫;R2和R3可相同或不同，其最優(yōu)選氫或乙?；5的優(yōu)選例為氫或氨基;R6和R7的優(yōu)選例相互獨(dú)立地為氫、氨基或甲基;R5和R6與其相連的碳原子一起可形成的環(huán)優(yōu)選環(huán)戊烷或環(huán)己烷。
因?yàn)樯鲜?Ⅰ)中3，4-取代的苯基所連碳原子為不對(duì)稱中心，所以式(Ⅰ)化合物可為非對(duì)映異構(gòu)體。因此，應(yīng)理解本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。另外，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可形成互變異構(gòu)體，后者也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物根據(jù)C-3取代基部分的丙烯其中雙鍵的幾何構(gòu)型可為順式或反式幾何異構(gòu)體形式。因此，本發(fā)明還包括這種幾何異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可以順式異構(gòu)體或含90%或更多順式異構(gòu)體的順式和反式異構(gòu)體的混合物形式存在。式(Ⅰ)化合物的水合物或溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，當(dāng)在式(Ⅰ)化合物中Q為CH時(shí)，因?yàn)榘被邕蚧膳c亞氨基噻唑啉基形成互變異構(gòu)體，這種互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)
當(dāng)Q為N時(shí)，氨基噻二唑可與亞氨基二氫噻二唑基形成互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括這種互變異構(gòu)體 另外，根據(jù)械(Ⅰ)化合物C-3取代基部分的丙烯基中的雙鍵的幾何構(gòu)型，式(Ⅰ)化合物可為下列順式和反式異構(gòu)體
這種單一幾何異構(gòu)體及其混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。但是，從它們的抗菌活性來(lái)看，更優(yōu)選反式異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物的藥用無(wú)毒性鹽包括與無(wú)機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等所成鹽，與有機(jī)羧酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸等所成鹽，或與磺酸如甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等所成鹽，以及與常規(guī)用于青霉素和頭孢菌領(lǐng)域中的酸所成類似鹽。用常規(guī)方法制備這些酸加成鹽。另外，式(Ⅰ)化合物還可與堿形成無(wú)毒性鹽。可用于此目的的堿包括無(wú)機(jī)堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等)和堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽(如氫氧化鈣、碳酸鈣等)，或有機(jī)堿如氨基酸。
式(Ⅰ)化合物的可生理水解的酯包括2，3-二氫化茚基酯、2-苯并〔e〕呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基酯，及其他常規(guī)用于青霉素和頭孢菌素技術(shù)領(lǐng)域的可生理水解的酯。
本發(fā)明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物的制備方法。按照本發(fā)明，式(Ⅰ)化合物及其藥用無(wú)毒性鹽、可生理水解的酯、水合物或溶劑化物 其中R1到R7和Q如上所定義，可通過以下方法制備，其特點(diǎn)在于通式(Ⅱ)化合物
其中R1到R4和Q如上所定義，R8代表氫或羧基保護(hù)基，X代表鹵素及m為0或1，與通式(Ⅲ)的化合物在溶劑存在下反應(yīng) 其中R5、R6和R7如上所定義。
必要時(shí)反應(yīng)前或反應(yīng)后除去氨基保護(hù)基或羧基保護(hù)基或?qū)-氧化物〔S→(O)m〕還原。
上式中，氨基保護(hù)基R1指常規(guī)的氨基保護(hù)基如?；⑷〈蛭慈〈姆蓟?低級(jí))烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲基芐基等)、鹵代(低級(jí))烷基(如三氯甲基、三氯乙基等)、四氫呋喃基、取代的苯硫基、取代的亞烷基、取代的芳亞烷基、取代的環(huán)烯基等。作為氨基保護(hù)基的適合的?；蔀橹竞头枷沲；驇в须s環(huán)的?；?。這種酰基的示例包括C1-5低級(jí)烷?；?如甲?；?、乙?；?、C2-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、低級(jí)烷基磺酰基(如甲磺?；?、乙磺?；?，或芳基(低級(jí))烷氧羰基(如芐氧羰基等)等等。上述?；珊羞x自1到3個(gè)鹵原子、羥基、氰基、硝基等的取代基。另外，氨基與硅烷、硼烷或磷化合物的反應(yīng)產(chǎn)物也可作為氨基保護(hù)基。
R4和R8代表的羧基保護(hù)基為任何在溫和條件下易于除去的常規(guī)基團(tuán)。其具體示例包括(低級(jí))烷基酯(如甲基酯、叔丁基酯等)，(低級(jí))鏈烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)，(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基酯(如甲基氧甲基酯等)，(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷基酯(如甲硫基甲基酯等)，鹵代(低級(jí))烷基酯(如2，2，2-三氯乙基酯等)，取代或未取代的芳烷基酯(如芐基酯、對(duì)硝基芐基酯、對(duì)甲氧芐基酯等)或甲硅烷基酯等等。
R2和R3代表的羥基保護(hù)基可包括?；?例如，甲?；蚱渲蠷a為C1-8烷基的-CORa基團(tuán)，如乙酰基〕、烷氧羰基(如-CO2Ra(其中Ra為C1-8烷基)〕、甲硅烷基〔如(C1-4烷基)甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基〕、或硼酸酯〔-B＝(ORb)〕或磷酸酯〔-P(O)(ORb)2〕基團(tuán)(其中Rb為C1-4烷基);R2和R3可形成的環(huán)狀二醇保護(hù)基包括C1-7亞烷基二氧基(如亞甲二氧基、亞乙二氧基或異亞丙基二氧基)、含一個(gè)或多個(gè)取代基的亞烷基二氧基(如甲氧基亞甲二氧基、二苯基亞甲二氧基或羰基二氧基)、環(huán)狀硼酸酯基(如-OB(OH)O-、環(huán)狀磷酸酯基(如-OP(O)(OH)O-或OP(O)(ORb)O-，其中Rb如上所定義)、或二(C1-4低級(jí)烷基)甲硅烷基二氧基(如二甲基甲硅烷基二氧基)等等。
上述氨基保護(hù)基、羥基保護(hù)基、環(huán)狀二醇保護(hù)基和羥基保護(hù)基可在溫和條件下通過水解，還原等除去，形成游離的氨基、羥基或羧基，并根據(jù)式(Ⅰ)化合物的化學(xué)性質(zhì)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基。
離去基團(tuán)X代表鹵原子如氯、氟、碘等。
式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)中的虛線表示式(Ⅱ)化合物可呈式(Ⅱ-a)化合物或式(Ⅱ-b)化合物的形式或?yàn)閮烧叩幕旌衔?
其中R1到R4、R8、m、Q和X如上所定義。
用于本發(fā)明的式(Ⅱ)起始化合物可按下列反應(yīng)路線來(lái)制備。即，將通式(Ⅳ)的化合物或其鹽用酰化劑活化，活化后的化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物，然后在式(Ⅵ)化合物的C-3位引入3-鹵代丙烯基團(tuán)，從而制備式(Ⅱ)化合物

上述反應(yīng)路線中，R1到R4、R8、m、Q和X如上所定義。
式(Ⅴ)和(Ⅵ)及下述式(Ⅶ)和(Ⅷ)結(jié)構(gòu)中的虛線表示對(duì)應(yīng)化合物可為2-頭孢烯或3-頭孢烯化合物或其混合物。
在制備式(Ⅵ)化合物時(shí)，作為式(Ⅳ)的活化形式的?；苌锇Ｂ?、酸酐、混合酸酐(優(yōu)選與氯代甲酸甲酯、亞甲磺酸氯、對(duì)甲苯磺酰氯或氯代磷酸酯所成的酸酐)、活化酯(優(yōu)選與N-羥基苯并三唑在縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下反應(yīng)生成的酯)等等。另外，也可以用式(Ⅳ)的游離酸在縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等存在下進(jìn)行?；磻?yīng)。?；磻?yīng)一般可在有機(jī)堿如叔胺(優(yōu)選三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等)或無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉等存在下方便地進(jìn)行。在此反應(yīng)中，可用的適當(dāng)溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷、氯仿等、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。另外，在此反應(yīng)中可用選自上述溶劑的兩種或多種溶劑組成的混合溶劑。可使用溶劑的水溶液形式。?；磻?yīng)可在-50℃～50℃(優(yōu)選-30℃～20℃)下進(jìn)行?？墒褂门c式(Ⅴ)化合物等當(dāng)量重或稍微過量(1.05-1.2當(dāng)量重)的式(Ⅳ)的?；瘎?。
按一般方法，從上述制備的式(Ⅵ)化合物制備式(Ⅱ)化合物。特別是將式(Ⅵ)化合物進(jìn)行常規(guī)反應(yīng)〔如Wittig反應(yīng)〕，得到中間體式(Ⅶ)的尹利德(ylide)化合物，然后與鹵代烴反應(yīng)制備式(Ⅱ)化合物
其中R1到R4、Q、m和R8如上所定義。
另外，還可以用?；瘎┗罨?Ⅳ)化合物或其鹽，然后活化的化合物直接與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)，制備式(Ⅱ)化合物 其中m、X和R8如上述所定義。
在此方法中，按前述方法進(jìn)行式(Ⅳ)化合物的活化和?；?br> 另外，按常規(guī)方法可將式(Ⅱ)化合物中X代表的鹵原子轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌柠u原子。例如，用堿金屬碘化物與X代表氯的式(Ⅱ)化合物反應(yīng)可得到X代表碘的式(Ⅱ)化合物。
在制備式(Ⅰ)化合物時(shí)，用頭孢菌素領(lǐng)域中廣泛熟知的常規(guī)方法除去式(Ⅱ)化合物的氨基保護(hù)基或羧基保護(hù)基。具體地，可通過水解或還原除去保護(hù)基。當(dāng)保護(hù)基含有氨基時(shí)，優(yōu)選通過氨基鹵代或氨基醚化，然后水解的方法除去它們。酸水解對(duì)除去三(二)苯甲基或烷氧羰基有利，可用有機(jī)酸如甲酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等，或無(wú)機(jī)酸如鹽酸等進(jìn)行。
用于本發(fā)明方法的式(Ⅲ)化合物的制備方法在下述制備實(shí)施例中具體描述。
同時(shí)，在用式(Ⅲ)化合物取代式(Ⅱ)化合物的C-3位制備式(Ⅰ)化合物時(shí)，可用的有機(jī)溶劑包括低級(jí)烷基腈如乙腈、丙腈等、鹵代低級(jí)烷烴如氯甲烷、二氯甲烷、氯仿等、醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚等、酰胺如二甲基甲酰胺等、酯如乙酸乙酯等、酮如丙酮等、烴如苯等、醇如甲醇、乙醇等、亞砜如二甲亞砜等等，或其中兩種或多種的混合物。反應(yīng)可在-10℃～80℃(優(yōu)選20℃-40℃)溫度下方便地進(jìn)行。式(Ⅲ)化合物的用量可為式(Ⅱ)化合物的0.5-2當(dāng)量重，優(yōu)選1.0-1.1當(dāng)量重。
上述反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物可用各種方法處理，如重結(jié)晶、離子電泳、硅膠柱層析、離子交換樹脂層析等，以分離和純化式(Ⅰ)目標(biāo)化合物。
如上所述，式(Ⅰ)化合物對(duì)各種較病菌包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌株具有寬的抗菌譜和更強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)大量的產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌株也有這樣的抗菌活性。因此，式(Ⅰ)化合物可有效地用于預(yù)防和治療動(dòng)物包括人的細(xì)菌感染。
用已知藥物載體和賦形劑按已知方法可將本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物配制成單一劑量單位或填入多劑量容器中。配合物可為在油或水介質(zhì)中的溶液、懸浮液或乳化液形式，可含的常規(guī)分散劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑。另外，可將配合物制成干粉形式，使用時(shí)溶解在無(wú)熱源的消毒水中。式(Ⅰ)化合物還可以用常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯配制成栓劑。如有必要，本發(fā)明化合物可與其它抗菌藥如青霉素或頭孢菌素聯(lián)合使用。
當(dāng)將本發(fā)明化合物配制成單一劑量單位時(shí)，優(yōu)選此單一劑量單位含有約50-1500mg式(Ⅰ)化合物作為活性成分。式(Ⅰ)化合物的服用劑量應(yīng)該由專家根據(jù)各種因素如個(gè)體病人的體重和年齡及病情病狀來(lái)決定。但是，根據(jù)給藥頻率和途徑不同，成年病人的日劑量一般在約500-5000mg范圍內(nèi)。當(dāng)式(Ⅰ)化合物是通過肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥時(shí)，約150-3000mg的總?cè)談┝繉?duì)成年病人是足夠的。但是，在由某些細(xì)菌株引起的感染病例中，最好增加日劑量。
由于其對(duì)包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌株在內(nèi)的各種病原微生物具有強(qiáng)抗菌活性，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和其無(wú)毒性鹽(優(yōu)選堿金屬鹽、堿土金屬鹽、無(wú)機(jī)酸加成鹽、有機(jī)酸加成鹽和與氨基酸的鹽)對(duì)預(yù)防和治療動(dòng)物包括人中由細(xì)菌感染引起的疾病非常有用。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的典型示例如下所示。
典型化合物Ⅰ-17-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，6-二氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽 Ⅰ-27-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽
Ⅰ-37-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊烷并嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽 Ⅰ-47-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽 Ⅰ-57-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，5，6-三氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽
下面根據(jù)下列制備和實(shí)施例將更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但是這些實(shí)施例對(duì)本發(fā)明沒有任何限制。
制備12-溴-2-(3，4-O-異亞丙基二氧基苯基)乙酸二苯基甲酯的合成A.2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基-1，1，1-三氯乙烷的合成向溶于1升二氯甲烷中的440g1，2-二羥基苯中加入1036g三氯乙醛單水合物，然后將反應(yīng)溶液冷卻至0℃。向其中慢慢滴加102g三乙胺。將該反應(yīng)溶液升至室溫、攪拌約20分鐘，升溫至50℃，然后在保持此溫度下再攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸餾反應(yīng)混合物，除去二氯甲烷。將殘余物溶于4升乙酸乙酯中，依次用2400mg0.5N鹽酸水溶液和2升飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到540g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，丙酮-d6)5.2(d，1H)，6.0(d，1H)，6.8(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(s，1H)
B.α-三氯甲基-3，4-O-異亞丙基二氧基苯甲醇的合成將制備1(A)中合成的515g2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基-1，1，1-三氯乙烷溶于2.5升苯中，然后向其中加入305ml2，2-二甲氧基丙烷和2.84g五氧化磷。然后將反應(yīng)混合物加熱回流。這個(gè)反應(yīng)在裝有索氏提取器的反應(yīng)瓶中進(jìn)行，其中的提取管裝有600g氯化鈣，以除去反應(yīng)付產(chǎn)物-甲醇。2小時(shí)以后，向反應(yīng)混合物中加入77ml2，2-甲氧基丙烷，并將該混合物繼續(xù)加熱流3小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，依次用1N的碳酸氫鈉水溶液(4×500ml)和飽和鹽水(4×500ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱層析提純，得到220g油狀的標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.66(s，6H)，3.61(d，1H)，4.98(d，1H)，6.53-6.90(m，3H)C.2-(3，4-O-異亞丙基二氧基苯基)-2-羥基乙酸的合成將119.4g氫氧化鋰單水合物溶于500ml水中，然后冷卻至0℃。向所得溶液中加入210g制備1(B)中合成的α-三氯甲基-3，4-O-異亞丙基二氧基苯甲醇和413ml二噁烷，將該混合物在室溫下攪拌3天。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)溶液中加入240g冰，然后加入300ml 6N的鹽酸溶液和120g冰。將該混合物攪拌30分鐘，以沉淀出固體產(chǎn)品，然后過濾，用1.8升水和700ml氯仿洗滌，在N2中干燥，得到60g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，DMSO-d6)1.61(s，6H)，4.85(s，1H)，6.60-6.83(m，3H)，8.2(bs，2H)D.2-(3，4-O-異丙基二氧基苯基)-2-羥基乙酸二苯基甲酯的合成將50g制備1(C)中合成的2-(3，4-O-異丙基二氧基苯基)-2-羥基乙酸溶于400ml丙酮中，然后向其中滴加溶于二乙醚中的1M二苯基二偶氮甲烷，直至不再產(chǎn)生氮?dú)?。加完以后，將反?yīng)混合物繼續(xù)攪拌20分鐘，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠色譜柱提純，得到70g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.69(s，6H)，5.62(d，1H)，6.20(d，1H)，6.70(d，1H)，6.87(s，1H)，6.89(d，1H)，6.97(s，1H)，7.26(b，10H)E.2-溴-2-(3，4-O-異亞丙基二氧基苯基)乙酸二苯基甲酯的合成將108g制備1(D)中合成的2-(3，4-O-異亞丙基二氧基苯基)-2-羥基乙酸二苯基甲酯溶于1.3升二甲基甲酰胺中，然后將反應(yīng)溶液冷卻至-60℃。向其中加入187.4g三溴化磷，然后將反應(yīng)溶液的溫度升至-15℃。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物溶于1升乙酸乙酯中，用飽和鹽水(4×1升)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到115.96g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.66(d，6H)，5.41(s，1H)，6.63(d，1H)，6.84(s，1H)，6.86(d，1H)，6.97(s，1H)，7.25(b，10H)制備22-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)乙酸的合成A.2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)乙酸烯丙酯的合成向58.18g2-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酸烯丙酯溶于140ml二甲基甲酰胺的溶液中加入61g碳酸鉀和29.4g碘化鉀。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，然后用1小時(shí)向其中滴加溶于60ml二甲基甲酰胺中的80.16g制備1(E)中合成的2-溴-2-(3，4-O-異亞丙基二氧基苯基)乙酸二苯基甲酯。然后再攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物溶于2升乙酸乙酯中，用飽和鹽水洗滌(6×400ml)，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得固體用硅膠色譜柱提純，得到89g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.69(s，6H)，4.81(d，2H)，5.27(ABq，2H)，5.79(s，1H)，5.80-5.99(m，1H)，6.53(s，1H)，6.64(d，1H)，6.78(d，1H)，6.87(s，1H)，7.13-7.36(m，27H)B.2-〔2-三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)乙酸的合成將60g制備2(A)中合成的2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)乙酸烯丙酯溶于500ml二氯甲烷中。向所得溶液中加入14.5g2-乙基己酸鉀、3.75g三苯基膦和0.6g四(三苯基膦)鈀，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液用飽和鹽水洗滌(3×500ml)，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠色譜柱提純，得到50g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.70(s，6H)，5.68(s，1H)，6.55(s，1H)，6.66(d，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.04-7.27(m，27H)制備33-氯甲基-7-〔(Z)-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)-2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯的合成將36g7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯懸浮于950ml二氯甲烷中，并向其中加入28.1g吡啶。將反應(yīng)溶液冷卻至-20℃，并向其中加入50.09g制備2(B)中合成的2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)乙酸。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，并向其中加入13.62g磷酰氯，然后將該混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液用飽和鹽水洗滌(3×400ml)，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得固體用硅膠色譜柱提純，得到70g標(biāo)題化合物，它為粉末狀固體。
NMR(δ，CDCl3)1.59(d，6H)，3.33(ABq，2H)，3.83(s，3H)，4.51(ABq，2H)，4.96(d，1H)，6.27(s，2H)，5.87(dd，1H)，5.95(s，1H)，6.6-7.45(m，35H)，8.21(d，1H)制備47-〔(Z)-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞基)-2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯的合成A.7-〔(Z)-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)-2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-三苯基鏻甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯的碘化物的合成將28.41g制備3中合成的化合物溶于150ml丙酮中，然后向其中依次加入7.52g三苯基膦和3.76g碘化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液減壓蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入300ml二氯甲烷和300ml蒸餾水，并將該混合物充分搖動(dòng)，使其分層。分出的有機(jī)層用50g無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得固體產(chǎn)品用400ml二乙醚洗滌，然后干燥，得到32.3g標(biāo)題化合物，它為淺黃色粉末。
NMR(δ，CDCl3)1.58(d，6H)，3.34(ABq，2H)，3.85(s，3H)，3.88(ABq，2H)，4.98(d，1H)，5.30(s，2H)，5.74-5.92(m，2H)，5.96(s，1H)，6.57(d，1H)，6.63-7.42(m，35H)，8.26(d，1H)B.7-〔(Z)-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞基)-2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯的合成將32.2g制備4(A)中合成的化合物溶于300ml氯仿和100ml飽和氯化鈉水溶液組成的混合溶劑中，然后向其中加入28ml1N的氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)混合物在15℃攪拌20分鐘。反應(yīng)完全后，使反應(yīng)溶液靜置分層。向分出的有機(jī)層中加入10g碳酸鉀，將該混合物攪拌10分鐘，然后過濾。向?yàn)V液中加入18.06g濃度為40%的氯代乙醛水溶液，將該混合物在28℃攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，使反應(yīng)溶液分層，分出的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得固體產(chǎn)品用硅膠色譜柱提純，得到17.24g標(biāo)題化合物，它為白色粉末。
NMR(δ，CDCl3)1.60(d，6H)，3.32(ABq，2H)，3.82(s，3H)，3.84(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.28(s，2H)，5.76-5.84(m，2H)，5.95(s，1H)，6.53(d，1H)，6.63-7.45(m，35H)，8.21(d，1H)制備57-〔(Z)-2-(α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-異亞丙基二氧基芐氧基亞氨基)-2-〔2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-碘-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯的合成將17.24g制備4(B)中合成的化合物溶于200ml丙酮中，然后向其中加入11.32g碘化鈉。反應(yīng)混合物在15℃-20℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液減壓蒸餾，除去溶劑。所得殘余物用300ml乙酸乙酯提取，用300ml飽和鹽水洗滌三次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，然后濃縮。將殘余物慢慢滴加到300ml二乙醚中，使得到的產(chǎn)品固化，然后過濾，用200ml二乙醚洗滌，干燥，得到15.3g標(biāo)題化合物，它為淺黃色固體。
NMR(δ，CDCl3)1.60(d，6H)，3.34(ABq，2H)，3.81(s，3H)，3.83(ABq，2H)，4.98(d，1H)，5.26(s，2H)，5.76-5.83(m，2H)，5.97(s，1H)，6.53(d，1H)，6.65-7.43(m，35H)，8.23(d，1H)制備64，6-二氨基嘧啶的合成將167.782-巰基-4，6-二氨基嘧啶溶于1007ml1.5N的氯化鈉水溶液中，并將反應(yīng)溶液冷卻至0℃-4℃。向該反應(yīng)溶液中慢慢滴加267.55g濃度為30%的過氧化氫水溶液。加完后，向反應(yīng)溶液中慢慢滴加170ml乙酸，使固體產(chǎn)品沉淀，過濾，依次用200ml蒸餾水、200ml甲醇和400ml二乙醚洗滌，干燥，得到185.56g固體產(chǎn)品，它為白色粉末。將這樣得到的固體產(chǎn)品慢慢加入冷卻至0℃-4℃的1升濃鹽酸中。在相同溫度下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，升溫至室溫，然后繼續(xù)攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)過程中得到的固體產(chǎn)品過濾，用1升丙酮和1升乙醚洗滌，然后干燥，得到109.13g標(biāo)題化合物鹽酸鹽。將上述得到的109.13g固體懸浮于400ml蒸餾水中，然后向其中加入200ml濃度為15%的氫氧化鈉水溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并過濾。濾出的固體產(chǎn)品用400ml乙醇洗滌，然后干燥，得到100.7g標(biāo)題化合物，它為白色粉末。
NMR(δ，DMSO-d6)5.34(s，1H)，6.01(s，4H)，7.78(s，1H)
制備74-氨基嘧啶的合成用150.07g2-巰基-4-氨基嘧啶代替167.78g2-巰基-4，6-二氨基嘧啶，其它按照制備6中的方法，制備91.24g標(biāo)題化合物，它為白色粉末。
NMR(δ，DMSO-d6)6.42(d，1H)，6.85(s，2H)，8.04(d，1H)，8.36(s，1H)制備85-甲基-4，6-二氨基嘧啶的合成用184.30g2-巰基-5-甲基-4，6-二氨基嘧啶代替2-巰基-4，6-二氨基嘧啶，按照制備6中的相同方法，制得109.47g標(biāo)題化合物，它為白色粉末。
NMR(δ，DMSO-d6)1.83(s，3H)，6.48(s，4H)，7.84(s，1H)制備94-氨基-5，6-環(huán)戊烷并嘧啶的合成用210.25g2-巰基-4-氨基-5，6-環(huán)戊烷并嘧啶代替2-巰基-4，6-二氨基嘧啶，按照制備6中的相同方法，制備124.32g標(biāo)題化合物，它為白色粉末。
NMR(δ，DMSO-d6)1.96(m，2H)，2.62(t，2H)，2.68(t，2H)，6.56(s，2H)，8.13(s，1H)制備104，5，6-三氨基嘧啶的合成用200g2-巰基-4，5，6-三氨基嘧啶代替2-巰基-4，6-二氨基嘧啶，按照制備6中的相同方法，制得89g標(biāo)題化合物，它為白色粉末。
NMR(δ，DMSO-d6)3.82(s，2H)，5.60(s，4H)，7.42(s，1H)在下文中，根據(jù)與7β二羥基芐基相連的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型，實(shí)施例1至5中的每個(gè)化合物都可以有兩種非對(duì)映異構(gòu)體(R和S異構(gòu)體)。另外，當(dāng)該化合物進(jìn)行高壓液相層析時(shí)(其中，使用μ-Bondapak C18鋼柱，用含有0.5%乙酸的25%甲醇水溶液洗脫)，具有短保留時(shí)間和長(zhǎng)保留時(shí)間的化合物可以互相分離，分別在每個(gè)化合物編號(hào)上標(biāo)以“a”和“b”來(lái)表示。
實(shí)施例17-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，6-二氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(S-構(gòu)型Ⅰ-1a，R-構(gòu)型Ⅰ-1b)的合成將5.0g制備5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，向其中加入1.52g制備6中合成的4，6-二氨基嘧啶。將反應(yīng)混合物在35℃-40℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完全后，用200ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液。萃取液用200ml飽和鹽水洗滌三次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將上述得到的濃縮物慢慢滴加到300ml二乙醚中，沉淀出固體產(chǎn)品，過濾，用200ml二乙醚洗滌，然后干燥，得到4.3g固體產(chǎn)品，它為白色粉末。將上述得到的4.3g固體產(chǎn)品溶于13ml苯甲醚中。將該反應(yīng)溶液冷卻至0℃至4℃。向其中慢慢滴加26ml三氟乙酸以后，將反應(yīng)溶液加熱至室溫，然后在室溫下再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻至-10℃至-15℃。向該反應(yīng)溶液中慢慢滴加150ml二乙醚，沉淀出固體產(chǎn)品，然后過濾，依次用100ml丙酮和100ml二乙醚洗滌，干燥得到1.8g淺黃色固體。用5%甲醇水溶液洗脫，使用分級(jí)液相色譜(μ-Bondapad C18鋼柱，19mm×30mm)將上述制得的1.8g固體分離成非對(duì)映異構(gòu)體，分別得到320mg和280mg標(biāo)題化合物Ⅰ-1a和Ⅰ-1b，均為白色固體。
M.S.(FAB，M+1)684NMR(δ，D2O+NaHCO3)Ⅰ-1a3.33(ABq，2H)，4.71(ABq，2H)，5.02(d，1H)，5.37(s，1H)，5.63(d，1H)，5.77(s，1H)，5.72-5.95(m，1H)，6.55(d，1H)，6.77-7.02(m，4H)，8.16(s，1H)Ⅰ-1b3.33(ABq，2H)，4.78(ABq，2H)，5.01(d，1H)，5.38(s，1H)，5.61(d，1H)，5.79(s，1H)，5.82-5.96(m，1H)，6.58(d，1H)，6.76-7.01(m，4H)，8.17(s，1H)IR(KBr，cm-1)1775(β-lactam)，1670，1620，1580實(shí)施例27-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨基嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(S-構(gòu)型Ⅰ-2a，R-構(gòu)型Ⅰ-2b)的合成將5.0g制備5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用實(shí)施例1的相同方法處理該反應(yīng)溶液，不同之處為用1.36g制備7中合成的4-氨基嘧啶代替實(shí)施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分別制備360mg和340mg標(biāo)題化合物Ⅰ-2a和Ⅰ-2b，均為白色固體。
M.S.(FAB，M+1)669NMR(δ，D2O+NaHCO3)Ⅰ-2a3.37(ABq，2H)，4.73(ABq，2H)，5.02(d，1H)，5.37(s，1H)，5.66(d，1H)，5.82-5.96(m，1H)，6.70-7.01(m，6H)，7.98(d，1H)，8.53(s，1H)Ⅰ-2b3.33(ABq，2H)，4.78(ABq，2H)，5.01(d，1H)，5.38(s，1H)，5.61(d，1H)，5.82-5.96(m，1H)，6.70-7.01(m，6H)，7.98(d，1H)，8.53(s，1H)IR(KBr，cm-1)1775(β-lactam)，1680，1630，1590
實(shí)施例37-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊烷并嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕3-頭孢烯-4-羧酸鹽(S-構(gòu)型Ⅰ-3a，R-構(gòu)型Ⅰ-3b)的合成將5.0g制備5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用實(shí)施例1的相同方法處理該反應(yīng)溶液，不同之處為使用1.90g制備9中合成的4-氨基-5，6-環(huán)戊烷并嘧啶代替實(shí)施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分別制備290mg和285mg標(biāo)題化合物Ⅰ-3a和Ⅰ-3b，均為白色固體。
M.S.(FAB，M+1)697NMR(δ，D2O+NaHCO3)Ⅰ-3a2.11-2.31(m，2H)，2.79(t，2H)，3.08(t，2H)，3.35(ABq，2H)，4.73(ABq，2H)，5.03(d，1H)，5.38(s，1H)，5.66(d，1H)，5.84-6.01(m，1H)，6.56(d，1H)，6.77-7.01(m，4H)，8.44(s，1H)Ⅰ-3b2.12-2.29(m，2H)，2.79(t，2H)，3.06(t，2H)，3.34(ABq，2H)，4.72(ABq，2H)，5.02(d，1H)，5.38(s，1H)，5.64(d，1H)，5.82-6.01(m，1H)，6.58(d，1H)，6.77-7.02(m，4H)，8.43(s，1H)IR(KBr，cm-1)1770(β-lactam)，1670，1640，1580實(shí)施例47-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕3-頭孢烯-4-羧酸鹽(S-構(gòu)型Ⅰ-4a，R-構(gòu)型Ⅰ-4b)的合成將5.0g制備5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用實(shí)施例1的相同方法處理該反應(yīng)溶液，不同之處為使用1.67g制備8中合成的4，6-二氨基-5-甲基嘧啶代替實(shí)施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分別制備300mg和305mg標(biāo)題化合物Ⅰ-4a和Ⅰ-4b，均為白色固體。
M.S.(FAB，M+1)698NMR(δ，D2O+NaHCO3)Ⅰ-4a1.85(s，3H)，3.34(ABq，2H)，4.76(ABq，2H)，5.00(d，1H)，5.38(s，1H)，5.62(d，1H)，5.68-5.92(m，1H)，6.63(d，1H)，6.80-7.01(m，4H)，8.18(s，1H)Ⅰ-4b1.84(s，3H)，3.34(ABq，2H)，4.73(ABq，2H)，5.00(d，1H)，5.38(s，1H)，5.62(d，1H)，5.68-5.92(m，1H)，6.63(d，1H)，6.80-7.01(m，4H)，8.17(s，1H)IR(KBr，cm-1)1770(β-lactam)，1680，1620，1570實(shí)施例57-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，5，6-三氨基嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕3-頭孢烯-4-羧酸鹽(S-構(gòu)型Ⅰ-5a，R-構(gòu)型Ⅰ-5b)的合成將5.0g制備5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用實(shí)施例1的相同方法處理該反應(yīng)溶液，不同之處為使用1.9g使用制備10中合成的4，5，6-三氨基嘧啶代替實(shí)施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分別制備330mg和340mg標(biāo)題化合物Ⅰ-5a和Ⅰ-5b，均為白色固體。
M.S.(FAB，M+1)699NMR(δ，D2O+NaHCO3)Ⅰ-5a3.32(ABq，2H)，4.70(ABq，2H)，5.04(d，1H)，5.32(s，1H)，5.64(d，1H)，5.70-5.91(m，1H)，6.57(d，1H)，6.71-7.05(m，4H)，7.49(s，1H)Ⅰ-5b3.32(ABq，2H)，4.74(ABq，2H)，5.03(d，1H)，5.33(s，1H)，5.61(d，1H)，5.77-5.93(m，1H)，6.58(d，1H)，6.70-7.04(m，4H)，7.50(s，1H)IR(KBr，cm-1)1770(β-lactam)，1680，1610，1580與Caftazidime為對(duì)照藥品，通過對(duì)試驗(yàn)菌株的最小抑制濃度以及對(duì)小鼠的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的藥理用途，其中試驗(yàn)菌株包括標(biāo)準(zhǔn)菌株、臨床分離出的菌株、耐某些抗生素的菌株以及產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株。最小抑制濃度如下測(cè)量用2倍稀釋法將試驗(yàn)化合物稀釋，將它們懸浮于Miiller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基中，向該培養(yǎng)基中接種含有107CFU(克隆形成單位)/ml試驗(yàn)菌的2μl懸浮液，然后在37℃將試驗(yàn)菌株培養(yǎng)20小時(shí)。結(jié)果列于下表1中。
使用重量為230±10g的SD鼠(O)測(cè)量本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性能。具體地說(shuō)，向4至5個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物的大腿靜脈注射20mg/kg的試驗(yàn)樣品。注射后1、2.5、5、10、20、40、60、120和180分鐘后從大腿靜采抽血，然后使用瓊脂井(agar well)法進(jìn)行生物測(cè)定，測(cè)量血液濃度。下表2給出了藥物動(dòng)力學(xué)性能的結(jié)果，即從上述血液濃度計(jì)算得到的T1/2和AUC(曲線下的面線)。



雖然，通過較具體的優(yōu)選方式描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，優(yōu)選方法公開的內(nèi)容只是舉例說(shuō)明，據(jù)此所作出的各種變化仍屬于本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍。
權(quán)利要求
1.下列通式(Ⅰ)所示的頭孢菌素化合物及其無(wú)毒性藥用鹽、可生理水解的酯、水合物和溶劑化物以及它們的異構(gòu)體， 其中R1表示氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，R2和R3可以相同或不同，獨(dú)立地表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，或R2和R3一起形成環(huán)狀的二醇保護(hù)基團(tuán)，R4表示氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、氨基或取代氨基、羥基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧基羰基，或者R5和R6及它們相連的碳原子一起形成C3-7的環(huán)，和Q表示CH或N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，R1和R4獨(dú)立地表示氫，R2和R3相同或不同，表示氫或乙?；?，R5表示氫或氨基，R6和R7獨(dú)立地表示氫、氨基或甲基，或者R5和R6與它們相連的碳原子一起形成C5-C6環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中所述化合物選自7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，6-二氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(R-和S-構(gòu)型);7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(R-和S-構(gòu)型);7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊烷并嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(R-和S-構(gòu)型);7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(R-和S-構(gòu)型);和7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4，5，6-三氨基嘧啶鎓-1-基)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(R-和S-構(gòu)型)。
4.下列通式(Ⅰ)所示化合物及其無(wú)毒性藥用鹽、可生理水解酯、水合物和溶劑化物及它們的異構(gòu)體的制備方法， 其中R1表示氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，R2和R3可以相同或不同，獨(dú)立地表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，或者R2和R3一起形成環(huán)狀的二醇保護(hù)基團(tuán)，R4表示氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、氨基或取代氨基、羥基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧基羰基，或者R5和R6及它們相連的碳原子一起形成C3-7的環(huán)，和Q表示CH或N，其特征在于，在溶劑存在下，使下列通式(Ⅱ)所示的化合物 式中R1、R2、R3和R4的定義同式(Ⅰ)，R8表示氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，X是鹵原子，m是0或1，虛線表示式(Ⅱ)化合物是2-頭孢烯或3-頭孢烯化合物或它們的混合物，與下列通式(Ⅲ)所示的化合物反應(yīng) 式中R5、R6和R7的定義同式(Ⅰ)，如需要，在反應(yīng)前或反應(yīng)后除去氨基保護(hù)基團(tuán)或羧基保護(hù)基團(tuán)，或者將S-氧化物〔S→(O)m〕還原。
5.含有治療有效量的權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)要求的式(Ⅰ)化合物或其無(wú)毒性藥用鹽、可生理水解酯、水合物或溶劑化物以及藥用載體、賦形劑或添加劑的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及上列通式(I)所示的頭孢菌素化合物及其無(wú)毒性藥用鹽、可生理水解酯、水合物、溶劑化物或其異構(gòu)體，以及它們的制備方法和含有式(I)化合物作活性成分的藥物組合物，式中各基團(tuán)定義詳見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1106411SQ94115108
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月11日
發(fā)明者余在弘, 方燦植, 林鐘燦, 禹永旻, 梁德浩, 金世祐, 田在勛, 金武镕, 金三植, 李太熙, 金容柱, 吳憲承 申請(qǐng)人:株式會(huì)社樂喜