專利名稱：新型紫杉化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I所示新型紫杉胺(taxoide)、其制備方法與含該化合物的藥物組合物。 式中Ar代表芳基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環(huán)烷基或C3 -6環(huán)烯基，R代表氫原子或烷基，烷氧乙酰基或鏈烷?；琑1代表苯甲?；绶约柞；蚩孵；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2代表-C1-8直鏈或支鏈烷基，C2-8鏈烯基，C3-8炔基、C3- 6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基或C7-11二環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以被下列基團(tuán)取代一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和羥基，C1-4烷氧基其烷基部分含1-4碳原子的二烷基胺基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基-1(可以在4位被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代)，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，苯基，氰基，羧基或其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，-或可以被1個(gè)或多下下列基團(tuán)取代的苯基鹵原子與C1-4烷基、C1-4烷氧基，或可以被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的飽和或不飽和4-6員雜環(huán)基R3代表-C1-8直鏈或支鏈烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基或C7-11二環(huán)烷基。這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵原子，羥基，烷氧基，C1-4烷氧基、其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基-1(其4位可以被C1-4烷基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，可被取代的苯基、氰基、羧基或其中烷基含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，-或可被取代的芳基，條件是R3不得代表未被取代的苯基，-或C4-6員飽和或不飽和并且可能被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的雜環(huán)基，條件是環(huán)烷基、環(huán)烯基或二環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代。
優(yōu)選地，Ar與R3代表的芳基為可以被1個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基鹵(氟、氯、溴、碘)原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷基硫，芳氧基，芳硫基，羥基，羥烷基，巰基，甲?；?，?；?，酰氨基，芳酰氨基，烷氧羰基胺基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰，二烷基氨基甲酰，氰基，硝基，疊氮基、三氟甲氧基和三氟甲基，條件是烷基與其它基團(tuán)的烷基部分含1-4個(gè)碳原子，鏈烯基與炔基含2-8個(gè)碳并且芳基為苯基或α-或β-萘基，R3不得代表未被取代的苯基。
優(yōu)選地，Ar與R3代表的雜環(huán)基為5員并且含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列原子的芳香雜環(huán)基氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列取代基取代鹵(氟、氯、溴、碘)原子與C1-4烷基，C6-10芳基，C1-4烷氧基，C6-10芳氧基，氨基，C1-4烷基胺基，其中每一烷基部分含1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，C1-4?；坊珻1-4烷氧羰基胺基，C1-4酰基，C6-10芳基羰基，氰基，羧基，氨基甲酰，C1-4烷基氨甲?；?，二C1-4烷基氨甲?；?，C1-4烷氧羰基，條件是環(huán)烷基、環(huán)烯基或二環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代。
更具體地，Ar代表苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，它們可被1個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下列基團(tuán)或原子的取代基取代鹵原子與烷基，烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基氨基，酰胺基，烷氧羰基胺基與三氟甲基，R3代表被1個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵原子，烷基、烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，酰胺基，烷氧羰基胺基與三氟甲基。
更具體地，Ar代表可能被一個(gè)氯或氟原子或者下列基團(tuán)之一取代的苯基烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲胺基)，酰胺基(乙酰胺基)或烷氧羰胺基(叔丁氧羰胺基)或2-或3-噻吩基或2-或3-呋喃基，R3代表鹵代苯基。
作為特別令人感興趣的通式(I)所示產(chǎn)物，其中Ar代表苯基，R1代表苯甲酰基或叔丁氧羰基，R3代表鹵代苯基。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)所示新型紫杉胺可以通過下列方法獲得通式(II)所示產(chǎn)物借助通式(III)所示酸或其活化衍生物被酯化成通式(IV)所示產(chǎn)物 式中Ar與R1如上限定，R4代表氫原子，R5代表羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，或R4與R5共同構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)，G1代表鏈烷?；?乙?；?，烷氧乙?；?甲氧乙酰基)或烷基(甲基)或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，R3-CO-OH(III)式中R3如上定義， 式中Ar，R1、R3、R4、R5與G1如上限定，其中當(dāng)R4代表氫原子時(shí)、R5保護(hù)基被氫置換或者當(dāng)R4與R5共同形成一5或6員飽和雜環(huán)時(shí)、R4與R5被氫置換以及G1可能被氫原子置換的過程會(huì)導(dǎo)致可能經(jīng)過，依據(jù)R1，R4與R5的定義，下列通式所示產(chǎn)物而形成通式(I)所示產(chǎn)物 式中Ar與R如上所限定，借助苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或糠酰氯或下列通式所示產(chǎn)物將其酰化R2-O-CO-X(VI)式中R2如上限定，X代表鹵原子(氟，氯)或基團(tuán)-O-R2或-O-CO-O-R2。
當(dāng)R4代表氫原子時(shí)，R5優(yōu)選地代表甲氧甲基，1-乙氧基乙基，芐氧甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基或四氫吡喃基。
當(dāng)R4與R5共同形成雜環(huán)時(shí)，以在2-位上可能被單取代或雙取代的噁唑烷環(huán)。
優(yōu)選地，G1代表乙?；蛲榛蛲檠跻阴；?。
通式(II)所示產(chǎn)物的酯化過程可以通過使以呈鹵代物形式如氯化物為佳的通式(III)所示酸與預(yù)先經(jīng)過金屬取代反應(yīng)的產(chǎn)物(II)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。金屬取代反應(yīng)通常借助堿金屬的烷基化物如丁基鋰在惰性有機(jī)溶劑如醚例如四氫呋喃在低于-50℃、優(yōu)選-78℃左右的溫度下進(jìn)行，酯化過程通常在相同溫度于同種溶劑中進(jìn)行。
根據(jù)通式(IV)所示產(chǎn)物的保護(hù)基的特性，它們被氫原子置換的反應(yīng)按照下列方式進(jìn)行1)當(dāng)R4代表氫原子時(shí)，R5如上定義，G1代表鏈烷?；?乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙?；?、烷基(甲基)，氫原子置換保護(hù)基的過程可以通過用以單獨(dú)或混合物形式存在的無(wú)機(jī)酸(鹽酸，硫酸，氫氟酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸)在選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳香烴或腈的有機(jī)溶劑中于-10～60℃下處理通式(IV)所示化合物來(lái)進(jìn)行。
2)當(dāng)R4與R5共同形成5或6員飽和雜環(huán)、更具體地說(shuō)為下列通式所示噁唑烷環(huán)時(shí) 式中R1如上限定，R6與R7可以相同或不同，代表氫原子或C1-4烷基，或其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子和其中芳基部分優(yōu)選地代表可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或者優(yōu)選地代表可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或者R6代表C1-4烷氧基或三鹵代甲基如三氯甲基或可被三鹵代甲基如三氯甲基取代的苯基，R7代表氫原子，或者R6和R7與它們連接的碳原子共同形成4-7員環(huán)，G1代表鏈烷?；?乙?；?、烷氧乙?；?甲氧乙?；?或烷基(甲基)，依據(jù)R1、R6與R7的定義，氫原子置換保護(hù)基的過程可以按下述方式進(jìn)行a)當(dāng)R1代表叔丁氧羰基時(shí)，R6與R7可以相同或不同，代表烷基或芳烷基(芐基)或芳基(苯基)，或R6代表三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基，R7代表氫原子，或者R6與R7共同形成4-7員環(huán)，在有機(jī)溶劑如醇中用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理通式(1V)所示產(chǎn)物得到的通式(V)所示產(chǎn)物借助通式(VI)所示的化合物被?；?yōu)選地，借助甲酸在20℃左右的溫度下處理通式(IV)化合物。優(yōu)選地，在選自酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯和鹵代脂族烴如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的惰性有機(jī)溶劑中在無(wú)機(jī)堿如NaHCO3或有機(jī)堿如三乙胺存在下借助通式(VI)產(chǎn)物對(duì)化合物(V)進(jìn)行?；幚怼Ｔ摲磻?yīng)在0-50℃，以20℃左右為佳的溫度下進(jìn)行。
b)當(dāng)R1代表苯甲?；蚱渲蠷2如上定義的R2-O-C0-時(shí)，R6代表氫原子或C1-4烷氧基或被1個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基，R7代表氫原子，氫原子置換保護(hù)基的過程在單獨(dú)或以混合物形式被使用的無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸)存在下在選自醇、醚、酯、脂肪烴、鹵代脂肪烴與芳烴的有機(jī)溶劑中在-10～60℃、以15-30℃為佳的溫度下進(jìn)行。該酸以催化用量或化學(xué)計(jì)量被使用。
3)當(dāng)G1代表烷氧乙酰基，R4與R5如1)中定義時(shí)，首先在1)所述酸性條件下用氫置換保護(hù)基R5，隨后用氫原子通過堿性介質(zhì)處理或通過鹵化鋅的作用在不觸及分子中其余部分的條件下置換保護(hù)基G1。一般情況下，堿性處理借助在含水醇介質(zhì)中的氨的作用或于醇介質(zhì)中肼的作用在約20℃下進(jìn)行。一般地，借助鹵化鋅、以碘化鋅為佳進(jìn)行的處理過程在甲醇中于約20℃下完成。
4)當(dāng)G1代表烷氧乙?；4與R5如2-a)所定義時(shí)，可以通過堿性介質(zhì)處理或鹵化鋅處理在3)所述條件下置換保護(hù)基G1，隨后在2-a)所述?；瘲l件下處理所形成的產(chǎn)物(V)。
5)若G1代表烷氧乙?；鳵4與R5如2-b)所述，則可以通過用堿性介質(zhì)或鋅的鹵化物在3)所述條件下進(jìn)行處理來(lái)置換保護(hù)基G1，隨后在2-b)所述條件下處理所得到的產(chǎn)物。
可以通過下列方法獲得通式(II)所示產(chǎn)物電解還原下列通式所示的產(chǎn)物 式中Ar，R1與R4如上限定，R5如上定義并且還可以代表氫原子，G’1代表氫原子或鏈烷酰基(乙?；?、烷氧乙?；?甲氧乙?；?或烷基(甲基)或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，電解還原過程示意如下 條件是當(dāng)n＝2時(shí)，斷裂產(chǎn)物為苯甲醛，當(dāng)n＝4時(shí)斷裂產(chǎn)物為芐醇，隨后進(jìn)行羥基保護(hù)-OR5與-O-G’1，以便獲得通式(II)產(chǎn)物。
以通式(VIII)所示產(chǎn)物為原料的電解還原過程在一個(gè)含有陰極電解液存儲(chǔ)體的電解槽中進(jìn)行，其中化合物(VIII)的溶解濃度為0.1克/升，該溶液被化合物(VIII)飽和。
優(yōu)選地，該還原反應(yīng)在隔膜電解槽中進(jìn)行。
按照本發(fā)明方法的實(shí)施方案之一，電解還原在具有陰極、陰極室、隔膜、陽(yáng)極室與陽(yáng)極的電解槽中進(jìn)行，其特征如下a)陰極由一層汞構(gòu)成，b)陰極室包括由處于有機(jī)介質(zhì)中的化合物(VIII)的溶液構(gòu)成的陰極電解液，c)隔膜的構(gòu)成如下多孔材料如板，煅燒玻璃或陶瓷套管或探條或離子交換膜，以陽(yáng)離子交換膜為佳，d)陽(yáng)極室含有優(yōu)選由與陰極室所用種類相同的溶劑或溶劑混合物構(gòu)成的陽(yáng)極電解液與相同的電解液存儲(chǔ)體，e)陽(yáng)極由其特性對(duì)于實(shí)施該方法并非至關(guān)重要的導(dǎo)電材料構(gòu)成。
一般地，陽(yáng)極由在電解條件下良好的導(dǎo)電材料如鉑片、鉑塊或處于導(dǎo)電載體之上的鉑，石墨或玻璃碳構(gòu)成。
電解液載體由季銨鹽構(gòu)成如乙酸四乙銨或四氟硼酸四乙銨或它們?cè)谌軇┗蛉軇┗旌衔镏械目扇苄曰旌衔铩?br> 一般情況下，使用易于溶解化合物(II)與(III)并且略有耐久性的溶劑如醇例如甲醇、腈如乙腈或酰胺如二甲基甲酰胺。
PH值應(yīng)該與基底的穩(wěn)定生相一致?？梢酝ㄟ^添加弱酸如與乙酸季銨鹽等摩爾濃度的乙酸緩沖該介質(zhì)。
按照該方法的優(yōu)選實(shí)施方案之一，陰極、陽(yáng)極與隔膜處在平行的水平面上，陰極由一層汞構(gòu)成。
電解浴的溫度通常為0-30℃。
與被甘汞飽和的參比電極相比，電解可以在被控制在-1.9-2.10伏的電勢(shì)下進(jìn)行。
有必要借助惰性氣體如氬氣在進(jìn)行電解之前鼓泡10分鐘進(jìn)行除氣，在全部電解過程中均保持惰性氣氛。
化合物(VIII)可以通過下述過程獲得1)借助堿金屬鹵化物(氯化鈉、氟化鉀)或堿金屬的疊氮化物(一氮化三鈉)或季銨鹽或堿金屬的磷酸鹽對(duì)下列通式所示化合物發(fā)生作用 式中Ar、R1、R4與G’1如上限定，R5如上定義并且可以代表氫原子。
一般情況下，該反應(yīng)可以在選自醚(四氫呋喃，二異丙醚、甲基叔丁基醚)與腈(乙腈)或腈混合物的有機(jī)溶劑中在20℃-反應(yīng)混合物沸點(diǎn)下進(jìn)行。
可以通過三氟甲磺酸衍生物如N-苯基三氟甲磺酰亞胺或其酐與下列通式所示紫杉胺發(fā)生作用來(lái)制備化合物(IX) 式中Ar、R1、R4與G’1如上限定，R5如上定義。
一般地，該反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑(可被鹵代的肪肪烴，芳烴)中在有機(jī)堿如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下在-50～20℃下進(jìn)行。
可以由化合物(XI)得到其中G’1代表氫原子或乙?；⑼檠跻阴；蛲榛淖仙及?X) 式中Ar、R1與R4如上限定，R5如上定義，G’1代表乙?；⑼檠跻阴；蛲榛蛄u基保護(hù)基，G’2代表羥基保護(hù)基，保護(hù)基G’2與G’1可以被氫原子置換。
當(dāng)G’1與G’2代表羥基保護(hù)基時(shí)，優(yōu)選為2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(2-三氯甲基-丙基)羰基，或三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，其中烷基含1-4個(gè)碳原子，芳基優(yōu)選為苯基。
當(dāng)G’1與G’2代表2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2-三氯甲基-丙氧基)羰基時(shí)，氫原子置換保護(hù)基的過程借助可能與銅組合的鋅在乙酸存在下在20-60℃或者借助無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸的C1-3脂肪醇溶液或諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯之類的酯溶液在可能與銅組合的鋅存在下進(jìn)行。
當(dāng)G’2代表甲硅烷基，G’1代表鏈烷?；?乙酰基)、烷氧乙?；?甲氧乙?；?或烷基(甲基)時(shí)，可以在約0℃借助舉例來(lái)說(shuō)存在于乙醇溶液中的氣態(tài)氫氯酸或者借助處于有機(jī)溶劑如CH2Cl2、四氫呋喃或乙腈中的氫氟酸-三乙胺配合物或氫氟酸-吡啶配合物的作用在約20℃于對(duì)分子其它部分無(wú)任何影響的條件下用氫置換保護(hù)基G’2。
當(dāng)R4與R5共同形成其中R6代表氫原子、R7代表被取代苯基的惡唑烷環(huán)(VII)時(shí)，在酸中經(jīng)過處理形成其中R4與R5代表氫原子的化合物(X)。因此有必要在制備化合物(IX)之前有選擇地優(yōu)選以甲硅烷基形式保護(hù)化合物(X)中-O-R5表示的羥基官能團(tuán)。
其中G’1代表氫原子或乙酰基、烷氧乙酰基或烷基的化合物(XI)可以在EP-0336840與EP-0336841以及PCT/WO9209589所述條件下通過酯化其中7位并且可能在10位上的羥基被保護(hù)的漿果赤霉素III或10-去乙?；鶟{果赤霉素III來(lái)制備，條件是為了獲得其中G’1代表烷氧乙酰基或烷基的化合物(XI)，有必要預(yù)先用烷基鹵或烷氧基乙酰鹵處理7位優(yōu)選被甲硅烷基保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素。
一般情況下，通過用烷氧基乙酰鹵在堿性有機(jī)溶劑如吡啶在約20℃處理其7位被保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素III來(lái)導(dǎo)入烷氧乙酰基。
一般情況下，通過用烷基鹵處理其7位被保護(hù)和其10位被例如堿金屬氫化物(氫化鈉)或金屬烷基化物(丁基鋰)金屬化處理的10-去乙酰基漿果赤霉素(III)來(lái)導(dǎo)入烷基。
2)借助酸(XIII)或其衍生物酯化下列通式所示化合物 式中G1如上限定， 式中Ar、R1、R4與R5如上限定。
借助酸(XIII)進(jìn)行的酯化可以在縮合劑(碳化二亞胺，反應(yīng)性碳酸鹽)與活化劑(氨基吡啶)存在下在有機(jī)溶劑(醚、酯、腈、脂肪烴、鹵代烴、芳烴、酮)中在-10～90℃下進(jìn)行。
酯化過程同樣可以通過采用呈酐形式的酸(XIII)在活化劑(氨基吡啶)存在下在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代烴、芳烴)中于0-90℃進(jìn)行。
酯化還可以通過采用呈鹵化物或呈與可以就地制備的脂族酸或芳香酸形成的酐的形式的酸(XIII)在堿(脂肪叔胺)存在下在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代烴、芳烴)中在0-80℃進(jìn)行。
化合物(XII)可以通過堿金屬鹵化物(NaCl、KF)或堿金屬疊氮化物(一氮化三鈉)或季銨鹽或堿金屬磷酸鹽對(duì)化合物(XIV)的作用來(lái)獲得 式中G1如上限定。
一般情況下，該反應(yīng)在選自醚(四氫呋喃、二異丙醚、甲基叔丁基醚)與腈(乙腈)或其混合物的有機(jī)溶劑中在20℃-反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度范圍進(jìn)行。
其中G1代表氫原子或鏈烷?；?乙酰基)、烷氧乙酰基(甲氧乙?；?或烷基(甲基)的化合物(XIV)可以通過三氟甲磺酸衍生物如N’-苯基三氟甲磺酰亞胺或酐對(duì)漿果赤霉素III或I-去乙?；鶟{果赤霉素的作用而獲得，可以按照已知方法由紫杉葉(漿果紫杉)提取，隨后對(duì)其10位進(jìn)行保護(hù)，條件是為了獲得其中G1代表烷氧乙?；蛲榛幕衔?XIV)，有必要預(yù)先用烷氧乙酰鹵或烷基鹵處理其7位優(yōu)選被甲硅烷基保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素III。
一般情況下，三氟甲磺酸衍生物的反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑(可能被鹵代的脂族烴、芳烴)中在有機(jī)堿如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下在-50至20℃下進(jìn)行。
一般情況下，烷氧乙?；囊胪ㄟ^用烷氧基乙酰鹵在堿性有機(jī)溶劑如吡啶中在約20℃處理其7位得到保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素III來(lái)完成。
一般情況下，烷基的引入通過借助烷基鹵處理其7位受到保護(hù)并且10位用例如堿金屬氫化物(NaH)或金屬烷基化物(丁基鋰)被金屬化處理的10-去乙?；鶟{果赤霉素III來(lái)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，新型化合物(I)可以通過酯化產(chǎn)物(XV)獲得 其中Ar、R1、R4、R5與G1如上限定，G2代表優(yōu)選選自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基的羥基保護(hù)基，其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子，芳基部分優(yōu)選為苯基，
酯化反應(yīng)借助酸(III)進(jìn)行以便獲得化合物(XVI) 式中Ar、R1、R3、R4、R5、G1與G2如上限定，用氫原子選擇性置換保護(hù)基G2以便得到下列通式所示化合物 式中Ar、R1、R3、R4、R5與G1如上所述，該化合物借助三氟甲磺酸衍生物如N-苯基三氟甲磺酰亞胺或酐的作用被轉(zhuǎn)化為通式(XVIII)所示產(chǎn)物
式中Ar、R1、R3、R4、R5與G1如上限定，其中R5或R4與R5所示保護(hù)基被氫原子置換后形成通式(XIX)所示化合物 式中Ar、R1、R3與G1如上限定，該化合物通過堿金屬鹵化物(NaCl、KF)或堿金屬疊氮化物(一氮化三鈉)或季銨鹽或堿金屬磷酸鹽的作用形成其中R代表乙?；⑼檠跻阴；蛲榛幕衔?I)，它可以被轉(zhuǎn)化為其中R代表氫原子的化合物(I)。
借助酸(III)進(jìn)行的產(chǎn)物(XV)的酯化過程在上述借助酸(III)酯化產(chǎn)物(II)的條件下進(jìn)行。
氫原子置換保護(hù)基G2的過程通常通過用氫氟酸或三氟乙酸在有機(jī)堿如吡啶或脂族叔胺如三乙胺存在下于有機(jī)溶劑如醚(四氫呋喃)或腈(乙腈)中處理化合物(XVI)進(jìn)行。
化合物(XVII)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?XVIII)的過程在上述由化合物(X)制備化合物(IX)的條件下進(jìn)行。
R5或R4與R5所示保護(hù)基的置換過程在上述置換化合物(IV)中保護(hù)基的條件下進(jìn)行。
化合物(XIX)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷代表鏈烷?；?、烷氧乙酰基或烷基的化合物(I)的過程，在上述使化合物(IX)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?VIII)的條件下進(jìn)行。
用氫原子置換化合物(I)中代表鏈烷?；?、烷氧乙?；蛲榛腞基團(tuán)的過程可以在上述用氫原子置換化合物(IV)中保護(hù)基的條件下進(jìn)行。
化合物(XV)可以在PCTWO94/20484所述條件下獲得。
借助本發(fā)明方法獲得的新化合物(I)可以按照諸如結(jié)晶或色譜之類已知法被提純。
化合物(I)具備明顯的生物優(yōu)點(diǎn)。
體外生物活性測(cè)試在豬腦微管蛋白提取物上按照M.L。Shelanski及其同事發(fā)明的方法，Proc、Natl.Acak.Sci.USA.70，765-768(1973)進(jìn)行?？梢园凑誈。Chawviere及其同事CR。Acad.Sci，293，系列II，501-503(1981)的方法對(duì)微管蛋白中的微管解聚過程進(jìn)行研究。在此研究過程中，化合物(I)與紫杉醇(taxol)和Taxotere具備至少同樣的活性。
將化合物(I)以1-10毫克/千克劑量腹膜內(nèi)注入被移植黑素瘤B16的小鼠體內(nèi)呈現(xiàn)活性，它對(duì)其它液體或固體腫瘤同樣呈現(xiàn)活性。
這些新型產(chǎn)物對(duì)于對(duì)Taxol或Taxotere呈抗藥性的腫瘤呈現(xiàn)活性，這類腫瘤包括強(qiáng)烈地表現(xiàn)出mdr1基因(多重抗藥性基因)的結(jié)腸腫瘤。多重抗藥性這一常用術(shù)語(yǔ)的含義在于腫瘤對(duì)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)理不同的產(chǎn)物的抵抗能力。紫杉胺通常是公知的，這是由于它對(duì)于諸如選用于抵抗阿霉素(DOX)并且被表示為mdr1的細(xì)胞之類實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤如P388/DOX非常有效。
下列實(shí)施例用于描述本發(fā)明。
實(shí)施例1將處于0.2cm3CH2Cl2中的4α，10β-二乙酰氧-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯(taxene)-13α-基的3-氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸酯(91.5毫克)溶液置于氬氣氛中，加入12.5毫克NaHCO3，隨后在約20℃滴加處于0.1cm3CH2Cl2中的32毫克二碳酸二叔丁酯。在約20℃將其攪拌22小時(shí)，隨后加入0.5cm3蒸餾水與5cm3CH2Cl2的混合物。用CH2Cl20.5cm3萃取水相。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過濾后在40℃減壓濃縮(2.7千帕)至干。得到的99.2毫克黃色奶油夾心烤蛋白在6片薄層硅膠(ieselgel 60F254，Merck，0.25毫米厚)上用MeOH/CH2Cl2(2/98V/V)混合物洗提2次完成制備色譜提純。經(jīng)過用MeOH/CH2Cl2(10/90V/V)對(duì)研究產(chǎn)物區(qū)域洗脫，隨后減壓(0.27千帕)蒸發(fā)(約40℃)，得到32.7毫克其特征如下呈白色奶油夾心烤蛋白狀的4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸酯
質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；化學(xué)位移ppm)1,28(s，3H-CH316或17)；1,30s，9HC(CH3)3]；1,37(mt，1H-H于7)；1,58(s，3H-CH3于16或17)1,68和2,25(t和m，1H單)CH2環(huán)己烷)；1,87(s，3H-CH3于18)；2,12和2,47(d和td，1H寬-CH2于6)；2,22(s，3H-COCH3于10)；2,22和2,40(m，1H單-CH2于14)；2,38(s，3H-COCH3于4)；3,26(s1寬，1H-OH于2′)；4,05和4,30(d，1H單)-CH2-于20)；4.10(d，1H-H于3)；4,64(s寬，1H-H于2′)；4,75(d，1H-H于5)；5,30(d，寬，1H-H于3′)；5,31(d，1H-CONH-)；5,65(d，1h-H于2)；6,29(寬，1H-H于13)；6,32(s，1H-H于10)；7,20[t，2H-OCOC6H4F(-H于3和-H于5)1；7,30～7,45(mt，5HC6H5于3′)；8,19[dd，2H-OCOC6H4F(-H于2，-H于6)可以采用下列方法制備4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酰氧基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19降-11-紫杉烯-13α-基的3-氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯將4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-惡唑烷羧酸酯130毫克于1.3cm3甲酸中的溶液在約20℃攪拌2小時(shí)，隨后在30℃和減壓(0.27千帕)下濃縮至干。在大氣壓力下在直徑為2.5cm的硅膠柱中(40克，0.063-0.2毫米)借助MeOH-CH2Cl2(2.5/97.5～5/95 V/V)洗脫混合物直接對(duì)所得到的白色奶油夾心烤蛋白進(jìn)行色譜提純。合并僅含標(biāo)題化合物的餾分并且在40℃減壓(0.27千帕)濃縮至于。因此得到91.5毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀的標(biāo)題化合物。
按照下列方法制備4α，10β-二乙酸基-2α-(4-氟苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯將4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β，2α-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯190毫克于4cm3無(wú)水四氫呋喃中的溶液置于氬氣氛中，在約-78℃依次加入0.38cm31.3M正丁基鋰于己烷中的溶液和0.0585cm34-氟苯甲酰氯。在約-78℃攪拌溶液45分鐘，隨后在相同溫度依次加入0.38cm31.3M正丁基鋰的己烷溶液和0.0585cm34-氟苯甲酰氯。在約-78℃攪拌35分鐘后加入1cm3NH4Cl飽和水溶液。在15分鐘內(nèi)使反應(yīng)混合物升溫至約20℃。傾析后，用1cm3乙酸乙酯萃取水相2次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相、過濾后在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到的245毫克黃色油狀物在直徑為2.5cm的硅膠(40克，0.063-0.2毫米)柱中借助MeOH-CH2Cl2(0.5/99.5～2.5/97.5V/V)洗脫混合物在大氣壓力下進(jìn)行色譜提純。合并僅含標(biāo)題化合物的餾分并且在40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干。得到130毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
按下述方式制備4α，10β-二乙酸基-5α，20-環(huán)氧-1β，2α-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯在一個(gè)其特征如下的電解池中使4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯發(fā)生電化學(xué)還原-電池為被陽(yáng)離子交換膜分隔為2個(gè)室的100cm3玻璃杯，-陰極為其表面約為4cm2的一層汞，-陽(yáng)極為鉑柵，-參比電極為飽和甘汞電極。
在陰極室內(nèi)，被加入10cm3組成如下的溶液-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯27.3毫克-四氟硼酸四乙銨 適量至0.15M/l-乙酸四乙銨 適量至0.05M/l-乙酸 適量至0.05M/l-甲醇 適量至10cm3在陽(yáng)極室內(nèi)，導(dǎo)入10cm3硫酸水溶液(0.1M)。
鼓泡通入氬氣流10分鐘以便使溶液除氣，陰極的電勢(shì)相對(duì)于參比電極被固定在-1.95伏，在電解全過程中，均保持有氬氣流。
溶液電解進(jìn)行54分鐘，在此期間通過100庫(kù)侖的電量。待于約35℃減壓(0.27千帕)濃縮至干后，將殘余物溶于10cm3乙酸乙酯與10cm3蒸餾水。于萃取和傾析之后，用5cm3乙酸乙酯萃取水相2次。合并有機(jī)相，用10cm30.2M(PH＝7)磷酸鹽緩沖水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮至干。因此得到24毫克淺黃色奶油夾心烤蛋白，在4片硅膠薄層(Kieselgel60fF254，Merck；厚度0.25毫米)上借助MeOH/乙腈/CH2Cl2(5/5/90，V/V/V)洗脫劑混合物進(jìn)行制備色譜提純。于紫外定位(254納米)與用MeOH/CH2Cl2(1/1，V/V)混合物洗脫與主要產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的區(qū)域后，在約40℃減壓(0.27千帕)蒸發(fā)，得到9.6毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β，2α-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)惡唑烷羧酸酯。
按下列方法制備4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-惡唑烷羧酸酯將1.8克4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸酯-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)惡唑烷羧酸酯于20cm3無(wú)水乙腈和4cm3無(wú)水四氫呋喃中的溶液置于氬氣氛中，加入4克NaCl和300毫克粉狀活化分子篩(4)。邊攪拌邊在氬氣氛中于約80℃加熱2小時(shí)，隨后冷卻至約20℃并且在配有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過濾。在約40℃于減壓(2.7千帕)下濃縮至于。因此得到4.9克棕黃色殘余物，在直徑為4.5cm的硅膠(40克，0.063-0.2毫米)柱中借助乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫劑混合物(0/100～10/90，V/V)于大氣壓下色譜提純。合并僅含標(biāo)題化合物的餾分并且在40℃下減壓(0.27千帕)濃縮至干。得到1.35克呈白色奶油夾心烤蛋白的標(biāo)題化合物。
按下列方式制備4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸酯-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)惡唑烷羧酸酯將3.85克4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-噁唑烷羧酸酯于40cm3無(wú)水CH2Cl2中的溶液置于氬氣氛中，加入1.3cm3吡啶與100毫克粉狀活化分子篩(4)。將反應(yīng)混合物冷卻至約-30℃。緩慢加入1.2cm3三氟甲磺酸酐，在約0℃攪拌1小時(shí)。再次將其冷卻至約-30℃，加入1.2cm3三氟甲磺酸酐，于約0℃攪拌1小時(shí)并且加入10cm3蒸餾水。再次使其升溫至約20℃，在配有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過濾。用50cm3乙酸乙酯/CH2Cl2(1∶1V/V)混合物清洗燒結(jié)玻璃。傾析分離水相，用10cm3CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過濾后在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。因此得到4.39克黃色固體，在直徑為4.5cm的硅膠(350克，0.063-0.2毫米)柱中借助乙酸乙酯/CH2Cl2(0/100～5/95，V/V)洗脫劑混合物于大氣壓下進(jìn)行色譜提純。合并僅含標(biāo)題化合物的餾分并且在40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干。得到4.07克呈白色奶油夾心烤蛋白狀的標(biāo)題化合物。
可以按照PCT WO9209589所述條件制備4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4R，5S)-惡唑烷羧酸酯。
實(shí)施例2將4α-乙酸基-1β，2α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯500毫克于7cm3四氫呋喃中的溶液置于氬氣氛中攪拌，在約-78℃依次加入0.9cm31.4M正丁基鋰于己烷中的溶液、279毫克3-三氟甲氧基苯甲酰氯。在45分鐘內(nèi)保持?jǐn)嚢柙撊芤海S后加入被NH4Cl飽和的10cm3水溶液。在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)介質(zhì)升溫至約20℃。將其傾入50cm3乙酸乙酯與50cm3飽和NH4Cl水溶液的混合物中。傾析分離水相，用乙酸乙酯50cm3萃取2次。用50cm3蒸餾水洗滌合并的有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾后在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。在直徑為2厘米的硅膠(200克，0.063-0.2mm)柱中色譜提純得到的620毫克白色奶油夾心烤蛋白(洗脫劑∶乙酸乙酯/環(huán)己烷10/90，V/V)，回收餾分30cm3。合并僅含標(biāo)題化合物的餾分并且在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到244毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀的4α-乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三乙基甲硅烷氧基-2α-(3-三氟甲氧基苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-(2R，4S，5R)羧酸酯。其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400 MHz；CDCl3；δppm)0,59(q，J＝7,5Hz，6HSiCH2乙基)；0,94(t，J＝7,5Hz，9HCH3乙基)；1,08(s，9H(CH3)3)；1,19(s，3HCH3)；1,21(s，3HCH3)；1,62(s，1HOH 1)；1,67(s，3HCH3)；1,70(s，3HCH3)；1,83(s，3HCOCH3)；1,85和2,50(2mts，1HCH2于6)；2,08和2,19(2dd，J＝16和9Hz，1H單CH2于14)；3,53(s，3HOCH3)；3,73(d，J＝7Hz，1HH于3)；3,84(s，3HArOCH3)；4,07和4,22(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,18(AB，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,43(dd，J＝11和6,5Hz，1HH于7)；4,58(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,87(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(mt，1HH于3′)；5,62(d，J＝7Hz，1HH和2)；6,07(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(mt，1HH和5′)；6,46(s，1HH和10)；6,93(d，J＝8Hz，2H芳香，H，相鄰于OCH3)；7,30～7,50(mt，7HH芳香H，和與OCH3處于間位的芳香氫)；7,49(d寬，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上的4位氫)；7,53(t，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上5位氫)；7,90(s寬，1HH2位芳環(huán)上的2位氫)；7,99(d，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上的6位氫)。
向該化合物240毫克于4cm3CH2Cl2中的溶液在約20℃添加3.3cm3三乙胺-氫氟酸配合物。在約20℃攪拌4小時(shí)，加入10cm3CH2Cl2和50cm3飽和NaHCO3水溶液。傾析有機(jī)相，用NaCl飽和水溶液50cm3洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾后在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到205毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀的4α-乙酸基-1β，7β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-2α-(3-三氟甲氧基苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz，CDCl3，δ，ppm)1,06(s，9H(CH3)3)；1,24(s，3HCH3)；1,28(s，3HCH3)；1,56(s，3HCH3)；1,65(s，3HCH3)；1,85(s，3HCOCH3)；1,85和2,53(2mts，1H單CH2于6)；2,08和2,21(2dd，J＝16和9Hz，1H單nCH2于14)；2,35(mf，1HOH于1)；3,53(s，3HOCH3)；3,72(d，J＝7Hz，1HH于3)；3,83(s，3HArOCH3)；4,08和4,22(2d，J＝8，5Hz，1H單CH2于20)；4,25(AB，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,37(dd，J＝11 et 8Hz，1HH于7)；4,58(d，J＝5Hz，1HH和2′)；4,90(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(mt，1HH于3′)；5,62(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,13(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,31(s，1HH于10)；6,39(mt，1HH于5′)；6,93(d，J＝8Hz，2HH芳香H，相鄰于OCH3)；7,30～7,50(mt，7HH芳香氫與處于OCH3間位的芳香H)；7,49(d寬，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上的4位氫)；7,54(t，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上的5位氫)；7,88(s寬，1H；H，2位芳環(huán)上的2位氫)；7,98(d，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上的6位氫)。
200毫克該化合物于3cm3無(wú)水CH2Cl2與0.120cm3吡啶中的溶液被置于氬氣氛中和約0℃下，滴加0.125cm3三氟甲磺酸酐。在約0℃攪拌所形成的橙色溶液20分鐘，加入3cm3水和30cm3CH2Cl2。傾析有機(jī)相，用20cm3飽和NaCl水溶液洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾后在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到的殘余物233毫克在直徑為2cm的硅膠(200克，0.063-0.2毫米)柱中進(jìn)行色譜提純(洗脫液CH2Cl2/MeOH，98/2，V/V)，得到10cm3餾分。合并僅含標(biāo)題化合物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到192毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀的4α-乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-2α-(3-三氟甲氧基苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz，CDCl3，δppm)1,07(s，9H(CH3)3)；1,18(s，3HCH3)；1,20(s，3HCH3)；1,65(s，1HOH于1)；1,72(s，3HCH3)；1,84(s，3HCH3)；1,92(s，3HCOCH3)；2,07，2,10～2,25(分別為dd(J＝16和9Hz)和mt，1H單CH2于14)；2,10～2,25和2,83(2mts，1H單CH2于6)；3,52(s，3HOCH3)；3,83(s，3HArOCH3)；3,85(mt，1HH于3)；4,08 et 4,26(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,14和4,22(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,56(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,86(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(dd，J＝11和8Hz，1HH于7)；5,46(mt，1H；H于3′)；5,66(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,06(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(mt，1HH于5′)；6,63(s，1HH于10)；6,93(d，J＝8Hz，2HH芳香，相鄰于OCH3)；de 7,30～7,50(mt，7H芳香氫與處于OCH3間位上的芳香氫)；7,50(d寬，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；7,56(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫)；7,89(s寬，1H2位芳環(huán)上的2位氫2)；7,99(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫)。
將190毫克該化合物于3.2cm30.1N乙醇/HCl溶液中形成的溶液在約20℃攪拌20小時(shí)。在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。將粗產(chǎn)物溶于50cm3CH2Cl2和50cm3NaHCO3飽和水溶液。傾析分離有機(jī)相，用50cm3CH2Cl2萃取2次。合并有機(jī)相，用50cm3蒸餾水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到的175毫克白色奶油夾心烤蛋白在厚度為0.5毫米的硅膠片上被制備色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/MeOH，94/6，V/V)。得到66毫克4α-乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧乙酸基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-2α-(3-三氟甲氧苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸酯，呈白色奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz，CDCl3，δppm)1,22(s，3HCH3)；1,26(s，3HCH3)；1,37(s，9H(CH3)3)；1,72(s，1HOH于1)；1,91(s，3HCH3)；2,07(s，3HCH3)；2,26和2,89(2mts，1H，單CH2于6)；2,36(mt，2HCH2于 14)；2,37(s，3HCOCH3)；3,36(d，J＝5Hz，1HOH于2′)；3,54(s，3HOCH3)；3,97(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,16和4,26(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,17和4,34(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,62(d寬，J＝5Hz，1HH于2′)；4,94(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,24(d寬，J＝10Hz，1HH于3′)；5,36(d，J＝10Hz，1HCONH)；5,49(dd，J＝11和8Hz，1HH于7)；5,73(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,17(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,73(s，1HH于10)；7,30～7,50(mt，5HH芳香；7,50(d寬，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；7,57(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫2)；7,99(s寬，1H2位芳環(huán)上的2位氫)；8,07(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫)。
向該化合物66毫克于0.855cm3乙腈與0.085cm3四氫呋喃中的溶液依次添加200毫克粉狀分子篩(4)與100毫克NaCl，在約75℃攪拌5小時(shí)，在約20℃加入75cm3CH2Cl2和50cm3NaCl飽和水溶液。傾析有機(jī)相，用40cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到的110毫克殘余物在厚度為0.5毫米的硅膠片上進(jìn)行制備色譜提純(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯，1/1，V/V)。得到30毫克4α-乙酸基-1β-羥基-5β，20-環(huán)氧-10β-甲氧乙酸基-7β，8-亞甲基-19-降-9-氧-2α-(3-三氟甲氧苯甲酸基)-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(2R，3S)丙酸酯，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz，CDCl3，δ于ppm)1,22(s，3HCH3)；1,25(s，3HCH3)；1,28(s，9H(CH3)3)；1,38(mt，1HH于7)；1,65和2,25(2mts，1H單CH2于19)；1,80(s，1HOH于1)；1,85(s，3HCH3)；2,09和2,45(分別為d和dt，J＝16Hz和J＝16和4Hz，1H單CH2于6)；2,32(mt，2HCH2于14)；2,32(s，3HCOCH3)；3,28(mf，1HH于2′)；3,49(s，3HOCH3)；4,00和4,27(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,08(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,18(AB，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,57(s寬，1HH于2′)；4,72(d寬，J＝4Hz，1HH于5)；5,21(d寬，J＝10Hz，1HH于3′)；5,30(d，J＝10，1HCONH)；5,62(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,19(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,39(s，1HH于10)；7,25～7,50(mt，5HH芳香)；7,44(d寬J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；7,55(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫)；7,99(s寬1H2位芳環(huán)上的2位氫2)；8,08(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫)。
實(shí)施例3將由300毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯、500毫克NaCl和100毫克活化分子篩(4A)于3cm3乙腈和0.6cm3四氫呋喃中形成的混合物回流加熱3小時(shí)。冷卻至約20℃后，在配有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過濾。用5cm3水洗滌濾液，傾析有機(jī)相，用MgSO4干燥。在燒結(jié)玻璃上過濾后在約40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干。得到410毫克淺黃色奶油夾心烤蛋白，借助薄層制備色譜提純〔12個(gè)制備片，Merck，Kieselgel 60F254；厚度0.25毫米；CH2Cl2中溶液活性沉淀；洗脫劑MeOH/CH2Cl2混合物(7/93，V/V)〕。用MeOH/CH2Cl2(10/90，V/V)洗提對(duì)應(yīng)于主產(chǎn)物的區(qū)域后，用燒結(jié)玻璃過濾并且在約40℃減壓(0.27千帕)蒸除溶劑，得到136.8毫克呈白色奶油夾心烤蛋白狀4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧乙酸基-7，8β-亞甲基-9-氧-19-降-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3δ于ppm)1,22(s，6HCH3)；1,26(s，9H(CH3)3)；1,37(mt，1HH于7)；1,67和2,34(2mts，1H單CH2于19)；1,78(s，1HOH于1)；1,85(s，3HCH3)；2,10和2,44(分別為d和dt，J＝16Hz和J＝16和4Hz，1H單CH2于6)；2,23(mt，2HCH2于14)；2,34(s，3HCOCH3)；3,26(mt，1HOH于2′)；3,49(s，3HOCH3)；3,98和4,27(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,07(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,15和4,22(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,57(mt，1HH于2′)；4,73(d寬，J＝4Hz，1HH于5)；5,22(d寬J＝10Hz，1HH于3′)；5,30(d，J＝10Hz，1HCONH)；5,60(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,20(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(s，1HH10)；7,20～7,50(mt，5HH芳香)；7,44(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫)；7,57(d寬，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；8,02(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫)；8,14(s寬，1H2位芳環(huán)上的2位氫)。
將770毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于20cm30.1N鹽酸的乙醇溶液中形成的溶液在約5℃攪拌16小時(shí)。用50cm3CH2Cl2稀釋，用蒸餾水10cm3洗滌2次。用10cm3CH2Cl2萃取水相，合并有機(jī)相，用MgSO4干燥。在約40℃減壓濃縮(0.27千帕)經(jīng)過燒結(jié)玻璃過濾的濾液。得到710毫克黃色固體。在直徑為2厘米的硅膠(50克，0.063-0.2毫米)柱中在大氣壓下借助洗脫劑乙酸乙酯/CH2Cl2(10/90-20/80，V/V)進(jìn)行色譜提純，得到10cm3餾分，合并僅含所需化合物的餾分并在40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干2小時(shí)。得到594毫克呈淺黃色奶油夾心烤蛋白狀的4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸酯，其特征如下
質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3δppm)1,23(s，3HCH3)；1,24(s，3HCH3)；1,38(s，9H(CH3)3)；1,68(s，1HOH于1)；1,90(s，3HCH3)；2,08(s，3HCH3)；2,26和2,88(2mts，1H單CH2于6)；2,31(mt，2HCH2于14)；2,41(s，3HCOCH3)；3,35(mt，1HOH于2′)；3,54(s，3HOCH3)；3,95(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；4,15和4,35(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,16和4,25(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,64(mt，1HH于2′)；4,95(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,26(d寬J＝10Hz，1HH于3′)；5,37(d，J＝10Hz，1HCONH)；5,48(dd，J＝10,5和8Hz，1HH于7)；5,70(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,19(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,73(s，1HH于10)；de7,30～7,50(mt，5HH芳香)；7,48(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫)；7,62(d寬J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；8,00(d，J＝7,5Hz，1HH2位芳環(huán)上的6位氫)；8,11(s寬，1H2位芳環(huán)上的2位氫)。
向680毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于7cm3CH2Cl2與0.43cm3無(wú)水吡啶中的溶液在約20℃添加粉狀分子篩4A。向如此得到的懸浮液中在約-30℃和惰性氬氣中加入0.445cm3三氟甲磺酸酐。于1小時(shí)內(nèi)使其溫度升至約20℃，依次加入5cm3蒸餾水和5cm3CH2Cl2，隨后在配有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過濾分子篩。傾析后，用5cm3CH2Cl2萃取水相2次。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，用燒結(jié)玻璃過濾，在約40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干。得到的1.13克褐色奶油夾心烤蛋白狀產(chǎn)物在直徑為2cm的硅膠(60克，0.063-0.2毫米)柱在大氣壓下進(jìn)行色譜提純〔洗脫劑乙酸乙酯/CH2Cl2，0/100-10/90，V/V)，得到10cm3餾分。合并僅含所需產(chǎn)物的餾分并且在40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干2小時(shí)。得到762毫克黃橙色奶油夾心烤蛋白狀4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羥酸酯，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm)1,08(s，9H(CH3)3)；1,20(s，6HCH3)；1,61(s，1HOH于1)；1,71(s，3HCH3)；1,85(s，3HCH3)；1,95(s，3HCOCH3)；2,08和2,10～2,30(分別為dd(J＝16和9Hz)和mt，1H單CH2于14)；2,10～2,30和2,84(2mts，1H單CH2于6)；3,53(s，3HOCH3)；3,85(s，3HArOCH3)；3,85(mt，1HH于3)；4,09和4,28(2d，J＝8，5Hz，1H單CH2于20)；4,15和4,23(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,58(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,87(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,42(dd，J＝10和7Hz，1HH于7)；5,45(mt，1HH于3′)；5,65(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,06(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,42(mt，1HH于5′)；6,61(s，1HH于10)；6,94(d，J＝8,5Hz，2HH aromatiques en ortho du OCH3)；7,30～7,50(mt，8H芳香氫和與OCH3處于間位的芳香氫)；7,45(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫)；7,62(d寬，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；7,92(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫)；8,01(s寬，1H2位芳環(huán)上的2位氫)。
800毫克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5α，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于8cm3CH2Cl2中的溶液被保持在氬氣氛中，于約0℃滴加8.5cm3氫氟酸/三乙胺(3HF·Et3N)配合物。在0℃攪拌4小時(shí)，隨后用20cm3CH2Cl2稀釋，將其傾入40cm3NaHCO3飽和水溶液，保持在約0℃。傾析后，用30cm3CH2Cl2萃取水相3次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相。用燒結(jié)玻璃過濾，在約40℃減壓(0.27千帕)濃縮。得到781毫克淺黃色奶油夾心烤蛋白，在直徑為3.5厘米的硅膠(100克，0.063-0.2毫米)柱中在大氣壓下進(jìn)行色譜提純(洗脫劑EtOAC/CH2Cl2，25/75，V/V)得到15cm3餾分。合并僅含所需產(chǎn)物的餾分，在40℃減壓(0.27千帕)濃縮至干2小時(shí)，得到686毫克白色奶油夾心烤蛋白狀4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，其特征在于質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm)1,08(s，9H(CH3)3)；1,12(s，3HCH3)；1,25(s，3HCH3)；1,58(s，3HCH3)；1,64(s，1HOH于1)；1,66(s，3HCH3)；1,86和2,54(2mts，1H單CH2于6)；1,88(s，3HCOCH3)；2,08和2,21(2dd，J＝16和9Hz，1H單CH214)；2,32(d，J＝4Hz，1HOH于7)；3,54(s，3HOCH3)；3,71(d，J＝7Hz，1HH3)；3,83(s，3HArOCH3)；4,08和4,24(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,26(ABlimite，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,37(mt，1HH于7)；4,61(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,91(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,43(mt，1HH于3′)；5,60(d，J＝7Hz，1HH于2)；6,14(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,30(s，1HH于10)；6,40(mt，1HH于5′)；6,94(d，J＝8,5Hz，2H芳香H，相鄰于tho du OCH3)；de 7,30～7,50(mt，8H芳香H和與OCH3處于間位的芳香H)；7,45(t，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的5位氫)；7,61(d寬，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫2)；7,92(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫12)；8,03(s寬1H2位芳環(huán)上的2位氫n2)。
2.5克4α-乙酸基-1β，2α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯于25cm3四氫呋喃中的溶液被攪拌并且被置于氬氣中，依次在約-78℃加入3.90cm31.6M正丁基鋰的己烷溶液和0.8cm3間氯苯甲酰氯。在約-78℃攪拌45分鐘，隨后加入10cm3NH4Cl飽和水溶液。在1小時(shí)內(nèi)使其升溫至約20℃，用20cm3乙酸乙酯稀釋。傾析分離水相，用乙酸乙酯10cm3萃取2次。合并有機(jī)相，用10cm3蒸餾水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后于40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到的3.47克淺黃色奶油夾心烤蛋白在直徑為5厘米的硅膠(250克，0.063-0.2毫米)柱中被色譜提純(洗脫劑EtOAC/CH2Cl2，3/97-10/90，V/V)，得到15cm3餾分。合并僅含所需產(chǎn)物的餾分，在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干，得到1.41克4α-乙酸基-2α-(3-氯苯甲酸基)-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯，呈白色奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm)0,60(q，J＝7,5Hz，6HSiCH2乙基)；0,95(t，J＝7,5Hz，9HCH3乙基)；1,08(s，9H(CH3)3)；1,19(s，3HCH3)；1,21(s，3HCH3)；1,62(s，1HOH于1)；1,65(s，3HCH3)；1,70(s，3HCH3)；1,85(s，3HCOCH3)；1,85和2,51(2mts，1H單CH2于6)；2,08和2,19(2dd，J＝16和9Hz，1H單CH2于14)；3,53(s，3HOCH3)；3,71(d，J＝7,5Hz，1HH于3)；3,84(s，3HArOCH3)；4,07和4,24(2d，J＝8,5Hz，1H單CH2于20)；4,15和4,22(2d，J＝16Hz，2HOCOCH2O)；4,42(dd，J＝10和6Hz，1HH于7)；4,60(d，J＝5Hz，1HH于2′)；4,88(d寬，J＝10Hz，1HH于5)；5,42(mt，1HH于3′)；5,60(d，J＝7,5Hz，1HHen2)；6,08(t寬，J＝9Hz，1HH于13)；6,40(mt，1HH于5′)；6,45(s，1HH于10)；6,93(d，J＝8,5Hz，2H芳香氫，相鄰于OCH3)；7,30～7,50(mt，8H芳香H和與OCH3處于間位的芳香H以及2位芳環(huán)上的5位氫)；7,61(d寬，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的4位氫)；7,94(d，J＝7,5Hz，1H2位芳環(huán)上的6位氫)；8,03(s寬，1H2位芳環(huán)上的2位氫)。
可以按照PCT WO94/20484所述條件制備4α-乙酸基-1β，2α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯-13α-基的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)-羧酸酯。
通式(I)所示新型化合物對(duì)于不正常的細(xì)胞增殖能夠產(chǎn)生顯著常的抑制活性并且對(duì)于具有與不正常的細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥的患者療效明顯。這些病癥包括不同組織和/或器官中惡性細(xì)胞或非惡性細(xì)的不正常增殖，這些組織和/器官非限制性地包括肌肉組織，骨組織或結(jié)締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴或腎系統(tǒng)、乳房細(xì)胞或血細(xì)胞、肝、消化器官、甲狀腺或腎上腺、胰腺。這些疾病還包括牛皮癬、腫瘤、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌或睪丸癌、Kaposi肉瘤、膽管癌、絨毛膜癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms腫瘤、Hodgkin病、黑素瘤、骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性或慢性顆粒細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明新化合物尤其適用于治療卵巢癌。本發(fā)明化合物可被用于防止或阻抑這些病癥的發(fā)作或復(fù)發(fā)或者用于治療這些病癥。
本發(fā)明化合物可依據(jù)選定的給藥途徑以不同劑型向患者給藥，其中以非腸給藥為佳。非腸道給藥包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉或皮下給藥。更為優(yōu)選的是腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明還包括含有其有得足以對(duì)人與獸類產(chǎn)生治療作用的至少一種通式(I)所示化合物的藥物組合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法、采用一種或多種藥物可接受的助劑、載體或賦形劑制備該組合物。適宜的載體包括稀釋劑、無(wú)菌水介質(zhì)與不同的非毒性溶劑。優(yōu)選地，該組合物呈水溶液或懸浮液、注射液形式，其中可以含有乳化劑、著色劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。
可以依據(jù)產(chǎn)物的溶解性與化學(xué)特性、給藥具體方式和有經(jīng)驗(yàn)的藥劑實(shí)踐來(lái)選定助劑或賦形劑。
對(duì)于非腸道給藥來(lái)說(shuō)，人們使用無(wú)菌水或非水溶液或懸浮液。為了制備非水溶液或懸浮液，可以采用天然植物油如橄欖油、芝麻油或石蠟油或可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯。無(wú)菌水溶液由藥物可接受的鹽水溶液構(gòu)成的溶液組成、適合靜脈內(nèi)注射的水溶液的PH易于被調(diào)節(jié)并且可以，例如通過足夠量的NaCl或葡萄糖實(shí)現(xiàn)等滲狀態(tài)?？梢酝ㄟ^加熱或不改變組成的任何其它方式完成消毒過程。
所有進(jìn)入本發(fā)明組合物的化合物相對(duì)于所用數(shù)量來(lái)說(shuō)都必須是純態(tài)的和無(wú)毒性的。
組合物可以含有至少0.01％治療活性化合物。組合物中活性組分含量為適宜的規(guī)定劑量。優(yōu)選地，組合物被制成其均一劑量含有約0.01-1000毫克活性組分并適合于非腸道給藥的劑型。
這一治療過程可以伴隨著其它治療過程同時(shí)進(jìn)行，它們包括抗新生物形成藥物、單克隆抗體、免疫療法或放射療法或生物響應(yīng)改性劑。這些響應(yīng)改性劑非限制性地包括淋巴細(xì)胞活素與細(xì)胞活素如內(nèi)白細(xì)胞素、干擾素(α、β或δ)與TNF。其它適用于治療由于細(xì)胞不正常增殖而發(fā)生的疾病的化療劑非限制地包括烷基化劑如氮芥例如氮芥、苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺與苯丁酸氮芥、烷基磺酸酯如馬利蘭，亞硝基脲如亞硝脲氮芥，羅氮芥、司莫司汀與鏈佐星，三氮烯如氮烯唑胺、抗代謝物如葉酸類似物例如氨甲喋呤、嘧啶類似物如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、嘌呤類似物如巰基嘌呤與硫代鳥嘌呤，天然產(chǎn)物如長(zhǎng)春花生物堿例如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿與Vendesine，表鬼臼毒如依托泊甙與替尼泊甙，抗菌素如達(dá)克霉素、道諾紅霉素、阿霉素、爭(zhēng)光霉素、褶皺霉素與絲裂素，酶如天門冬酰胺酶，各類試劑如鉑的共價(jià)配合物如二氨二氯絡(luò)鉑，被取代脲如羥基脲，甲基肼的衍生物如甲基芐肼，腎上腺皮質(zhì)類抑制劑如米托坦與氨基導(dǎo)眠能，激素與拮抗物如腎上腺皮質(zhì)類固醇類如脫氫可的松，黃體制劑如羥基黃體酮的己酸酯、甲氧基黃體酮的乙酸酯與甲地孕酮的乙酸酯，雌情激素如二乙基己烯雌酚與乙炔基雌二醇，抗雌情激素如他莫昔芬，雄性激素如睪酮丙酸酯與氟氧睪酮。
實(shí)施本發(fā)明方法所用的劑量可以產(chǎn)生預(yù)防或最大治療響應(yīng)的效果。該劑量依據(jù)給藥劑型，具體選有的化合物與待治療的客體自身的特征而變化。一般情況下，該劑量能夠有效地治療細(xì)胞不正常增殖引起的各種疾病。本發(fā)明化合物可以經(jīng)常與必要地被施用以便產(chǎn)生所需的治療效果。一些患者可以對(duì)較大或較小劑量作出迅速反應(yīng)，爾后需要維持較少劑量或根本不需要維持劑量。一般地，于治療初始階段使用較少劑量，必要時(shí)，逐漸加大劑量直至產(chǎn)生最佳效果為止。對(duì)于其它患者來(lái)說(shuō)，有必要每日施用保持劑量1-8次，依據(jù)目標(biāo)患者的生理需要而定，以1-4次為佳。對(duì)于特定患者來(lái)說(shuō)，同樣可以每日給藥1-2次。
人用藥劑量通常為0.01-200毫克/千克。對(duì)于腹膜內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，劑量范圍通常為0.1-100毫克/克，以0.5-50毫克/千克為佳，更為具體地為1-10毫克/千克。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，劑量范圍通常為0.1-50毫克/千克，以0.1-5毫克/千克為佳，更為具體地為1-2毫克/千克，以0.1-5毫克/千克為佳，更為具體地為1-2毫克/千克。最佳劑量的選用當(dāng)然取決于對(duì)給藥途徑、患者體重、健康狀況、年齡與所有可能影響治療效果的因素的全面考慮。
下面實(shí)施例給出本發(fā)明的一種組合物。
實(shí)施例將40毫克實(shí)施例1獲得的產(chǎn)物溶于1cm3Emulphor El620與1cm3乙醇中，隨后用18cm3生理鹽水稀釋。
該組合物借助導(dǎo)入生理鹽水以輸液方式給藥1小時(shí)。
權(quán)利要求
1.下列通式所示的新型紫杉胺 式中Ar代表芳基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環(huán)烷基或C3 -6環(huán)烯基，R代表氫原子或烷基，烷氧乙?；蜴溚轷；琑1代表苯甲?；?，噻吩甲?；蚩孵；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2代表-C1-8直鏈或支鏈烷基，C2-8鏈烯基，C3-8炔基、C3- 6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基或C7-11二環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以被下列基團(tuán)取代一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和羥基，C1-4烷氧基，其烷基部分含1-4碳原子的二烷基胺基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基-1(可以在4位被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代)，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，苯基，氰基，羧基或其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，-或可以被1個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基鹵原子與C1-4烷基、C1-4烷氧基，或可以被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的飽和或不飽和4-6員雜環(huán)基R3代表-C1-8直鏈或支鏈烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基或C7-11二環(huán)烷基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵原子，羥基，C1-4烷氧基、其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基-1(其4位可以被C1-4烷基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，可被取代的苯基、氰基、羧基或其中烷基含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，-或可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基取代的芳基，條件是R3不得代表未被取代的苯基。-或C4-6員飽和或不飽和并且可能被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的含氮雜環(huán)基，條件是環(huán)烷基、環(huán)烯基或二環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代。
2.按照權(quán)利要求1的新型紫杉胺，其中R與R1如權(quán)利要求1所限定，Ar與R3代表可以被1個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基鹵(氟、氯、溴、碘)原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷基硫，芳氧基，芳硫基，羥基，羥烷基，巰基，甲?；；?，酰氨基，芳酰氨基，烷氧羰基胺基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰，二烷基氨基甲酰，氰基，硝基，疊氮基、三氟甲氧基和三氟甲基，條件是烷基與其它基團(tuán)的烷基部分含1-4個(gè)碳原子，鏈烯基與炔基含2-8個(gè)碳并且芳基為苯基或α-或-萘基，R3不得代表未被取代的苯基，Ar與R3代表的雜環(huán)基為5員并且含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列原子的芳香雜環(huán)基氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列取代基取代鹵(氟、氯、溴、碘)原子與C1-4烷基，C6-10芳基，C1 -4烷氧基，C6-10芳氧基，氨基，C1-4烷基胺基，其中每一烷基部分含1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，C1-4酰基胺基，C1-4烷氧羰基胺基，C1-4酰基，C6-10芳基羰基，氰基，羧基，氨基甲酰，C1-4烷基氨甲?；﨏1-4烷基氨甲?；珻1-4烷氧羰基。
3.按照權(quán)利要求1的新型紫杉胺，其中R與R1如權(quán)利要求1所限定，Ar代表苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，它們可被1個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下列基團(tuán)或原子的取代基取代鹵原子與烷基，烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基氨基，酰胺基，烷氧羰基胺基與三氟甲基，R3代表被1個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基；鹵原子，烷基、烷氧基，氨基，烷基胺基，二烷基胺基，酰胺基，烷氧羰基胺基與三氟甲基。
4.制備權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的新型紫杉胺的方法，其特征在于通式(II)所示產(chǎn)物借助通式(III)所示酸或其活化衍生物被酯化成通式(IV)所示產(chǎn)物 式中Ar與R1如權(quán)利要求1，2或3限定，R4代表氫原子，R5代表羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，或R4與R5共同構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)，G1代表鏈烷?；?，烷氧乙?；蛲榛蛄u基官能團(tuán)的保護(hù)基R3-CO-OH(III)式中R3如權(quán)利要求1，2或3定義， 式中Ar，R1、R3、R4、R5與G1如上限定，其中當(dāng)R4代表氫原子時(shí)、R5保護(hù)基被氫置換或者當(dāng)R4與R5共同形成一5或6員飽和雜環(huán)時(shí)、R4與R5以及G1可能被氫原子置換導(dǎo)致經(jīng)過可能的，依據(jù)R1，R4與R5的定義，下列通式所示產(chǎn)物而形成通式(I)所示產(chǎn)物 式中R如上所限定，借助苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或糠酰氯或下列通式所示產(chǎn)物將其?；疪2-O-CO-X(VI)式中R2如上限定，X代表鹵原子或基團(tuán)-O-R2或-O-CO-O-R2。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于化合物(II)的酯化反應(yīng)通過使以呈鹵化物形式為佳的通式(III)所示酸與借助堿金屬烷基化物預(yù)先經(jīng)過金屬取代處理的化合物(II)在諸如醚之類惰性有機(jī)溶劑中于低于-50℃進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于羥基保護(hù)基被氫原子置換的反應(yīng)按照下列方式進(jìn)行1)當(dāng)R4代表氫原子時(shí)，R5如上定義，G1代表鏈烷?；⑼檠跻阴；?、烷基，可以通過用以單獨(dú)或混合物形式存在的無(wú)機(jī)酸(鹽酸，硫酸，氫氟酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸)在選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳香烴或腈于-10～60℃下處理通式(IV)所示化合物來(lái)進(jìn)行，2)當(dāng)R4與R5共同形成下列通式所示飽和雜環(huán)時(shí) 式中R1如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所定義并且與R7可以相同或不同，代表氫原子或C1-4烷基，或其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子和其中芳基部分優(yōu)選地代表可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或者優(yōu)選地代表可被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或者R6代表C1-4烷氧基或三鹵代甲基或可被三鹵代甲基取代的苯基，R7代表氫原子，或者R6和R7與它們連接的碳原子共同形成4-7員環(huán)，G1代表乙?；蛲榛?，依據(jù)R1、R6與R7的定義，可以按下述方式進(jìn)行a)當(dāng)R1代表叔丁氧羰基時(shí)，R6與R7可以相同或不同，代表烷基或芳烷基或芳基，或R6代表三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基，R7代表氫原子，或者R6與R7共同形成4-7員環(huán)，在有機(jī)溶劑如醇中用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理通式(IV)所示產(chǎn)物得到的通式(V)所示產(chǎn)物借助通式(VI)所示化合物被酰化；b)當(dāng)R1代表苯甲酰基或其中R2如上定義的R2-O-CO-時(shí)，R6代表氫原子或C1-4烷氧基或被1個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基，R7代表氫原子，在單獨(dú)或以混合物形式按照催化用量或化學(xué)計(jì)量被使用的無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸)存在下在選自醇、醚、酯、脂肪烴、鹵代脂肪烴與芳烴的有機(jī)溶劑中在-10～60℃處理化合物(IV)；3)當(dāng)G1代表烷氧乙酰基，R4與R5如1)中定義時(shí)，首先在1)所述酸性條件下用氫置換保護(hù)基R5，隨后用氫原子通過堿性介質(zhì)借助氨或肼處理或通過鹵化鋅的作用在不觸及分子中其余部分的條件下置換保護(hù)基G1；4)當(dāng)G1代表烷氧乙酰基、R4與R5如2-a)所定義時(shí)，可以通過堿性介質(zhì)處理或鹵化鋅處理在3)所述條件下置換保護(hù)基G1，隨后在2-a)所述酰化與去除保護(hù)的條件下處理所形成的產(chǎn)物(V)；5)若G1代表烷氧乙酰基而R4與R5如2-b)所述，則可以通過用堿性介質(zhì)或鋅的鹵化物在3)所述條件下進(jìn)行處理來(lái)置換保護(hù)基G1，隨后在2-b)所述條件下處理所得到的產(chǎn)物。
7.制備權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的化合物的方法，其特征在于新型化合物(I)可以通過酯化產(chǎn)物(XV)獲得 其中Ar、R1如權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)所定義，R4、R5與G1如權(quán)利要求4限定，G2代表選自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基的羥基保護(hù)基，其中烷基部分含1-4個(gè)碳原子，芳基部分為苯基，酯化反應(yīng)借助酸R3-CO-OH(III)(R3如權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)所述)進(jìn)行以便獲得化合物(XVI) 式中Ar、R1、R3、R4、R5、G1與G2如上限定，用氫原子選擇性置換保護(hù)基G2以便得到下列通式所示化合物 式中Ar、R1、R3、R4、R5與G1如上所述，該化合物借助三氟甲磺酸衍生物如N-苯基三氟甲磺酰亞胺或酐的作用被轉(zhuǎn)化為通式(XVIII)所示產(chǎn)物 式中Ar、R1、R3、R4、R5與G1如上限定，其中R5或R4與R5所示保護(hù)基被氫原子置換后形成通式(XIX)所示化合物 式中Ar、R1、R3與G1如上限定，該化合物通過堿金屬鹵化物、或堿金屬疊氮化物或季銨鹽或堿金屬磷酸鹽的作用形成其中R代表乙?；?、烷氧乙?；蛲榛臋?quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的化合物，它可以被轉(zhuǎn)化為其中R代表羥基的權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的化合物。
8.通式II所示的化合物 式中Ar與R1如權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)限定，R4代表氫原子，R5代表羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，或R4與R5共同構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)，G1代表鏈烷?；?，烷氧乙?；蛲榛蛄u基官能團(tuán)保護(hù)基。
9.按照權(quán)利要求8的新型化合物，其特征在于Ar與R1如權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)所限定，當(dāng)R4代表氫原子時(shí)，R5優(yōu)選代表甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基或四氫吡喃基，當(dāng)R4與R5共同形成雜環(huán)時(shí)，該環(huán)為可以在2-位單取代或雙取代的惡唑烷環(huán)，G1代表鏈烷?；?，烷氧乙?；蛲榛蛄u基保護(hù)基。
10.制備權(quán)利要求8或9的化合物的方法，其特征在于在由可溶于有機(jī)溶劑或水-有機(jī)混合物中的季銨鹽構(gòu)成的電解液中在受控電勢(shì)下電解還原下列通式所示化合物 式中Ar，R1與R4如權(quán)利要求1，2，3或4所限定，R5如權(quán)利要求4定義并且可代表氫原子，G’1代表氫原子、鏈烷酰基、烷氧乙?；蛲榛蛄u基保護(hù)基。
11.藥物組合物，其特征在于含有至少一種權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的化合物，該化合物與一種或多種呈惰性或生理活性的藥物可接受的化合物相結(jié)合。
全文摘要
通式(I)所示的新型紫杉胺，其制備方法與含該化合物的藥物組合物。該化合物呈現(xiàn)突出的抗腫瘤活性，Ar代表芳基，烷基，鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，R代表氫原子或鏈烷?；?、烷氧乙?；蛲榛?，R
文檔編號(hào)C07D305/14GK1134700SQ9419407
公開日1996年10月30日 申請(qǐng)日期1994年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月8日
發(fā)明者H·布查德, J·D·博爾特, A·康默克, J·P·普利加尼 申請(qǐng)人:羅納-布朗克·羅萊爾股份有限公司