專利名稱：17β-取代的-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明是有關17β-取代的-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制備方法、含這些衍生物的藥物組分及將所述化合物作為雄性激素作用的抑制劑(借助睪甾酮5α-還原酶的抑制行為)的使用。
在一些雄性激素敏感組織中，睪甾酮的作用主要是通過它的5α-還原代謝物、二氫睪甾酮(DHT)作為媒介產(chǎn)生的.(Bruchowsky N.，Wilson J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968)。睪甾酮向二氫睪甾酮的轉變是通過酶5α-還原酶進行的，如果5α-還原酶被抑制，則二氫睪甾酮的生成將下降隨之它的特定的雄性激素效用也將減弱或抑制。
5α-還原酶抑制劑可用于醫(yī)學上治療雄性激素過高的疾病。例如一些前列腺疾病像初期前列腺增生和前列腺癌和一些皮膚-毛發(fā)病，像痤瘡、皮脂溢、女性多毛癥及男子禿頂(Sliteri P.K.，Wilson J.D.，J.Clin.Invest、49，1737，1970;Price V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandbery A.A.，Urology 17，34，1981)。
使用5α-還原酶抑制劑治療乳腺癌也可獲得良好效果，因為前面提到的腫塊公知是由于雄性激素存在而惡化的。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸和它的甲酯(Voigt and Hsia，Endocrinologg，92，1216(1973);Canadian Patant No.970692)是第一批甾族化合物中作為5α-還原酶抑制劑被描述的。
在擴張的環(huán)中有3-酮-4，5-二烯部分的兩個5，10-閉連甾族化合物是小鼠附睪5α-還原酶的選擇性抑制劑(Robaire et al.，J.Steroid Biochem.8，307-310(1977))。
據(jù)報道，(20R)-4-重氮基-21-羥基-20-甲基-5α-孕甾烷-3-酮和它的同型物是睪甾酮5α-還原酶的酶活化抑制劑(Blohm et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980);U.S.Patent4317817)另一組5α-還原酶的酶正向不可逆抑制劑是通過在3-酮-△4-孕甾酮類型的作用物和雄性激素中引入6-亞甲基基團來制備的(Petrow et al.，Steroids 38，352-53(1981);U.S.Patent 4396615)。
最近，4-氮雜-甾族化合用作甾族化合物5α-還原酶的抑制劑也有報道(Liang et al.，J.Steroid.Biochem.19，385-90(1983);US.Patent 4377584和公布的European Patent Application no.155096)。
我們發(fā)現(xiàn)了一組新的具有睪甾酮5α-還原酶-抑制性質的4-氮雜-甾族化合物衍生物。
本發(fā)明新型17β-取代的-4氮雜-5α-雄甾烷-3-酮衍生物分子結構式(Ⅰ)如下
其中R1是氫、C1-C6的烷基、芳基-C1～C6烷基或芳酰基;
Y 是氧或硫;
W 是
其中R2和R3各自獨立選自下列基團氫、C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基和芳基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基和芳基可以被或不被-OR4取代基取代，其中R4是氫或C1～C4烷基;
A 是氫、C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基或C6～C9環(huán)烷基烷基，其中烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可以被或不被選自a)和b)的基取代a)-OR4其中R4定義同上，和b)
其中R5和R6獨立地選自下列基團氫、C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基和芳基，或者R5和R6取用氮原子環(huán)聯(lián)而形成的五元或六元飽和雜單環(huán)基，最好含有一個選自氧和硫的另一個雜原子;符號(
)表示單鍵或雙鍵。
在本發(fā)明說明書的分子結構式中點線(
)表示一個取代基取α構型即在該環(huán)的平面的下方，楔形線(
)表示取代基取β構型即在該環(huán)平面的上方。
本發(fā)明也包括藥物合格的結構式(1)的化合物的鹽及其所有的異構體的鹽和它們的混合物。
結構式(1)的化合物的代謝物和代謝物母體也在本發(fā)明的范圍之內。
在本說明書中，烷基和芳烷基及環(huán)烷基烷基的脂肪基可以是直鏈或支鏈。
C1～C6的烷基可以是，例如甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基或叔-丁基甲基(即新戊基)。
C1～C4的烷基最好是甲基或乙基。
芳基-C1～C6烷基最好是苯甲基，其中芳基部分可以被任意取代如C1～C6烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基取代。
芳酰基最好是苯甲?；?br> C5～C6的環(huán)烷基是環(huán)戊烷或環(huán)己烷，最好是烷己烷。
C6～C9環(huán)烷基烷基可以是，例如，環(huán)己基甲基。
芳基最好是苯基。
當R1是C1～C6的烷基時，較好的是甲基或乙基，最好是甲基。
當R1是芳基-C1～C6烷基時，最好是苯甲基或對甲氧基苯甲基。
當R1是芳酰基時，最好是苯甲酰基。
較好的R1是氫或C1～C6烷基，特別是甲基。
當W是如上定義的
時，最好R2和R3各自是氫、C1～C6烷基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或苯基。
當A是C1～C6烷基時，最好是C1～C5烷基，例如，甲基、乙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基或叔-丁基甲基。
當A是C5～C6環(huán)烷基時，最好是環(huán)己基。
當A是C6～C9環(huán)烷基烷基，最好是環(huán)己基甲基。
當A是被-OR4取代的C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基時，-OR4最好是甲氧基或乙氧基;當A是被如上所定義的
所取代的C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基或C6～C9環(huán)烷基烷基時，
最好是二甲氨基或二乙氨基。
當
中R5和R6取如上定義的用氮原子環(huán)聯(lián)而形成的五原子或六原子飽和雜單環(huán)時，
最好是
或
本發(fā)明化合物的藥物容許的鹽是藥物容許的酸的鹽，即無論是無機酸像鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或硝酸還是有機酸例如乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸或對甲苯磺酸。
按照本發(fā)明一組較好的化合物是結構式(1)的化合物和它們的藥物容許的鹽，其中R1是氫或C1～C6的烷基;
Y 是氧或硫;
A 是氫、甲基、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-(CH2)3
-(CH2)3OCH2CH3;環(huán)己烷;或環(huán)己基甲基;
符號(
)表示單鍵或雙鍵。
在上述較好的一組物中，當R1是C1～C6烷基時，最好是甲基。
在本發(fā)明下，選擇的特定化合物例子是1)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
2)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-甲基-N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
3)17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
4)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
5)17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
6)17β-〔N-異丙基-N-(N-甲基-N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
7)4-甲基-17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
8)17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
9)4-甲基-17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
10)17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
11)4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
12)17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
13)4-甲基-17β〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
14)17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
15)4-甲基-17β-〔N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
16)17β-〔N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
17)4-甲基-17β-〔N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
18)17β-〔N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
19)4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
20)17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
21)4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
22)17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
23)4-甲基-17β-〔N-(N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
24)17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
25)4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
26)17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
27)4-甲基-17β-｛N-〔3-二甲氨基)-丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氫氯化物;
28)17β-｛N-〔3-(二甲氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氫氯化物;
29)4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲酰基｝氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氫氯化物;
30)17β-｛N-〔3-(二甲氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氫氯化物;
31)4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-丙基)-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
32)17β-〔N-(3-乙氧基-丙基)-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
33)4-甲基-17β-〔N-乙氧基-丙基)-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
34)17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
35)4-甲基-17β-〔N-環(huán)己甲基-N-(N-環(huán)己甲基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
36)17β-〔N-環(huán)己甲基-N-(N-環(huán)己甲基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
37)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
38)4-甲基-17β-〔N-甲基-N-(N-叔-丁基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
39)4-甲基-17β-(N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
40)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-甲基-N-異丙基-硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
41)17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰)氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
42)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
43)17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
44)17β-〔N-異丙基-N-(N-甲基-N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
45)4-甲基-17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
46)17β-〔N-叔丁基-N-(N-叔丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
47)4-甲基-17β-〔N-叔丁基-N-(N-叔丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
48)17β-〔N-叔丁基-N-(N-叔丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
49)4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
50)17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
51)4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
52)17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-雄甾-1-烯-3-酮;
53)4-甲基-17β-〔N-(N-叔丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
54)17β-〔N-(N-叔丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
55)4-甲基-17β-〔N-(N-叔丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
56)17β-〔N-(N-叔丁基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
57)4-甲基-17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
58)17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
59)4-甲基-17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
60)17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
61)4-甲基-17β-〔N-(N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
62)17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?！?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
63)4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
64)17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
65)4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)-丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氫氯化物;
66)17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氫氯化物;
67)4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)｝氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氫氯化物;
68)17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氫氯化物;
69)4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
70)17β-〔N-(3-乙氧基-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
71)4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
72)17β-〔N-3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
73)4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
74)17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
75)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-苯基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
76)4-甲基-17β-〔N-甲基-N-(N-叔丁基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;和它們的藥物容許的鹽。
上面羅列的化合物結構式，按照它們的遞增數(shù)，參照式(Ⅰ)的取代基列表如下
縮寫ipr、Bu和tBu分別代表異丙基、正丁基和叔丁基。
式(1)化合物可以通過下面幾種方法獲得1)用式(Ⅲ)的化合物與式(Ⅱ)的化合物反應，
其中符號
、A和R1定義同上，但R1不代表氫其中Y的定義同上，R7是C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷烷基或芳基。如此得到的式(Ⅰ)化合物其中符號
，Y和A定義同上W是
其中R2和R3有一個是氫而另一個是C1～C6烷基、C5～C6的環(huán)烷基、C6～C9的環(huán)烷烷基或芳基?；蛘?)用式(Ⅴ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應
其中符號
、Y和R1定義同上。
其中R7和A的定義同上。如此得到的式(1)化合物，其中符號
、Y、R1和A定義同上，W是
其中R2和R3有一個是氫而另一個是C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基?；蛘?br> 3)用式(Ⅶ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應
其中符號
和R1定義同上而X是羧酸官能活性基。
其中Y和W定義同上。如此得到的式(Ⅰ)化合物其中符號
、R1、Y和W定義同上，A是氫?；蛘?)用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物，其中符號
、R1、Y和A定義同上，但R1和A不是氫，W是
其中R2和R3有一個是氫而另一個是C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9的環(huán)烷基烷基或芳基
其中R8是C1～C6的烷基，X是鹵素原子。如此得到的相當式(Ⅰ)的化合物，其中W是
其中R2和R3之一是C1～C6的烷基而另一個是C1～C6的烷基、C5～C6的環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基?；蛘?)式(Ⅰ)化合物的脫氫反應，其中符號
代表單鍵、R1、Y、A和W定義同上，如此得到的相當式(Ⅰ)的化合物其中符號
代表雙鍵。或者6)將相應于式(Ⅰ)之一的化合物(其中符號
代表單或雙鍵，A、Y、和W定義同上，R1是氨功能的保護劑)轉化相當式(Ⅰ)的化合物(其中符號
、A、Y和W定義同上而R1是氫)。或者7)用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物，其中符號
、W、Y和R1定義同上，但R1不代表氫而A是氫。如此得到的相當式(Ⅰ)的化合物其中A是C1～C6烷基。
如果需要，可將式(Ⅰ)的化合物轉化成其藥物容許的鹽和/或，如需要可將式(Ⅰ)異構體混合物分離成單個異構體。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之間可以進行反應，例如在惰性氣氛下(如氮氣下)，在有機溶劑(像二噁烷、甲苯或二甲苯)中或在鈉存在的吡啶中，用大為過量的式(Ⅲ)化合物，與式(Ⅱ)化合物回流加熱，時間從約1小時以至約48小時。特別值得一提的是該反應可按類似于在Eur.J.Med.Chem.24.421-26(1989);Chem.Rev.43，203-18(1948);或Chem.Rev.57，49-51(1959)或Chem.Rev.53，146(1953)中所述的方法進行。
式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物之間可以進行反應，例如在一適宜的無水溶劑像二乙醚、苯、二噁烷、二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲基甲酰胺(DEF)、四氫呋喃(THF)或它們的混合物中，最好有有機堿像吡啶或三乙基胺(TEA)的存在，攪拌這兩個化合物的混合物。
反應溫度可以近似地從0℃～溶劑的回流溫度，例如，反應可以在室溫下進行，時間從約2到約48小時，后面的手續(xù)類似于在例如Chem.Rev.53，154-157(1953);Chem.Rev.67，123-127(1967);JOC 30 2849-51(1965);或Eur.J.Med.Chem.24，421-26，421-26(1989)中所述的。
另外，在熱吡啶中，反應可以借助逐步加式(Ⅳ)化合物到式(Ⅴ)化合物的方式進行如在Chem.Ber.72，1735(1939)中所述。
在式(Ⅵ)化合物中活性基X可以是任一羧基官能的活性劑，它可用于形成酰胺鍵或肽鍵。例如它可以是下列基團之一
式(Ⅵ)化合物同式(Ⅶ)化合物的反應可以在無水溶劑像二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯或它們的混合物中，在有機堿像吡啶、三乙基胺存在下，可選定在有催化劑二甲基氨基吡啶(DMAP)的情況下，在溫度從0℃到溶劑的回流溫度之間，最好在室溫下，反應時間從如約半小時到如約78小時進行。
在式(Ⅷ)化合物中鹵素X可以是如氯、溴或碘;特別是化合物R8-X可以是溴甲烷。
式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物可以在惰性氣氛下(如氮氣)，在無水溶劑像DMF或THF和化學計算量的強堿像丁基鋰或氫化鈉存在下進行。反應溫度為約0℃到溶劑回流溫度，反應時間大約為約1小時到約2小時。
按照上述5)的各種方法，式(Ⅰ)化合物的脫氫化反應(最好是在式(Ⅰ)化合物其中R1是氫上進行)，可以借助適宜的脫氫劑像氯醌、苯亞硒酸酐或二氯二氰苯醌(DDQ)，在無水溶劑像氯苯、二噁烷、二甲苯、甲苯或苯中且選定在有BTSFA〔N，N′-雙-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺〕存在下進行。反應溫度可以在室溫到溶劑回流溫度之間。反應時間大約從約2小時到約24小時。反應最好在惰性氣氛(例如氮氣氣氛)下進行。
在上述6)中指出的氨官能保護基，可以是例如被C1～C6基任意取代的芳基，較好的是苯甲基或對甲氧基苯甲基;芳?；^好的是苯甲酰基或烷基硅烷基較好的是叔丁基二甲基硅烷基。
在上述指出的6)中各種方式的轉化，可按下面公知的方法進行。例如當P是像苯甲基或苯甲?；鶗r，為得到相當式(Ⅰ)的化合物(其中R1是氫)而除去該基可在下列條件下進行加氫反應氫氣壓力為1～5個大氣壓，在催化劑如Pd/C、阮來鎳存在下，在適宜的溶劑像二噁烷、乙酸乙酯、乙酸、1N鹽酸或上述溶劑的混合，反應溫度如從室溫到約80℃，反應時間從約2小時到約24小時。
當P是烷基甲硅烷基保護基像叔丁基二甲基硅烷基時，它的除去可按下列方式進行例如在溶劑像四氫呋喃或乙腈，用叔丁基氟化銨或含水氫氟酸進行處理，反應溫度從約0℃～50℃，時間約10分鐘到24小時。
按照上述7)中的各種方法，用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物可以在惰性氣氛(如氮氣)下，在無水溶劑像DMF或THF和化學計算量的無機堿如氫氧化鉀或氫氧化鈉存在下進行。反應溫度從約0℃到溶劑的回流溫度，反應時間大約從1小時到約4小時。
將式(Ⅰ)化合物轉化成其藥物容許的鹽及分離式(Ⅰ)的異構體混合物成單個異構體可運用標準方法。
式(Ⅲ)、式(Ⅴ)、式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物可以商購或用文獻中描述的已知方法制備。
式(Ⅱ)化合物可通過用式(Ⅸ)化合物反應式(Ⅵ)化合物(其中式(Ⅵ)化合物中符號
、X和R1定義同上)而得其中A有上述定義的含義。
反應可以在下列操作條件下進行在溫度從約0℃到約100℃下，在惰性溶劑像CH2Cl2、THF、AcOEt(乙酸乙酯)、DMF、苯、甲苯中，在選定的一種堿像吡啶、對二甲基氨基吡啶或三-(C1～C6烷基)胺存在下，反應溫度約從0℃-100℃下，時間約1小時到約24小時。
式(Ⅸ)化合物可以商購或按已知的方法制備。
式(Ⅵ)化合物可按已知的方法由式(Ⅳ)化合物(其中Y是氧)獲得。
具體地講，式(Ⅵ)化合物(其中X是-Cl)可按在JACS70，2427(1948);Helv.Chim.Acta 37，45(1954);Can.J.Chem.33，1515(1955)中描述的方法來制備。
式(Ⅵ)化合物，其中X是
可按在Angew.Chem.74，407(1962)中描述的方法獲得。
式(Ⅵ)化合物，其中
可按在Tetr.33，683(1977)中所述方法獲得。
式(Ⅵ)化合物，其中X是
，可按在JACS 86，1839，(1964)，或Z-Naturforsch B 21，426，(1966)中所述的方法獲得。
式(Ⅵ)化合物，其中X是
，可按在JACS 83，1263(1963)中所述方法獲得。
式(Ⅵ)化合物，其中X是
，可按在Chem.Ber.103，788(1970)中所述方法獲得。
式(Ⅳ)化合物，其中Y是硫，這類化合物是新型化合物，可以例如按已知方法由式(Ⅵ)化合物得到。
一種方法可以是例如按照在Synthesis，671-2(1985)中所述方法，包括將化學式(Ⅵ)的化合物，其中X為氯與氣體硫化氫在二甲基硫代甲酸胺存在下，在溶劑像CH2Cl2中，室溫下強力攪拌中進行反應，時間從例如10分鐘到幾小時。
另一種方法可以是用過量的氫硫化鈉-水合物與化學式(Ⅵ)化合物反應，其中X是
，它是S2-吡啶硫代酯衍生物。反應可以在溶劑像二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈中，在溫度從約0℃～約50℃下，進行約1～48小時。
式(Ⅳ)化合物(其中Y是硫)也可按照關于硫代羧酸合成的文獻中介紹的通常方法合成。在類似方法可見Houben Weyl.BdE 5，Pages 832-842或by Duns F.m Barton and Ollis，Comprehensive Organic Chemistry，Vol.3 Pergamon Press，Oxford，1979，Pages 420-32。
式(Ⅳ)化合物(其中Y是氧)是公知的化合物(見J.Med.Chem.27，1690-1701(1984)和J.Med.Chem.29，2298-315 1986)或用有機化學中下列已知的方法制備。
例如，式(Ⅳ)化合物(其中Y是氧和符號
是雙鍵)可由相應的式(Ⅳ)化合物(其中符號
是單鍵)脫氫而得。
這個脫氫反應可用脫氫劑像苯亞硒酸酐或DDQ，在適宜的無水溶劑如氯苯、甲苯、二甲苯、二噁烷，最好在有BTSFA存在的條件進行反應。反應溫度從室溫到溶劑回流溫度，反應時間大約為從約2小時到約24小時，最好在惰性氣氛(例如氮氣下)進行。
式(Ⅳ)化合物(其中Y是氧、符號
是單鍵)也可按下面反應流程說明的方法而得
式(Ⅹ)化合物是已知的化合物可參看如，J.O.C.46，1442-46(1981)。
按照反應步驟(ⅰ)，由式(Ⅹ)酮得到式(Ⅺ)的氰醇，可通過前者與氰化鉀在乙酸中反應或與2-甲基-2-羥基丙腈反應獲得，反應溫度從約10℃～約50℃，反應時間從約半小時到約3小時。
按照反應步驟(ⅱ)式(Ⅺ)化合物脫水得式(Ⅻ)化合物，可借助脫水劑像磷酰氯或亞硫酰(二)氯，在惰性溶劑像單獨的吡啶或與另一個惰性劑像苯、甲苯、或二氯甲烷混合物中進行，反應溫度為室溫到溶劑沸騰溫度之間，反應時間可以變化例如從幾分鐘到幾小時。
按照反應步驟(ⅲ)，式(Ⅻ)化合物水解得式(ⅩⅢ)化合物，可借助堿金屬氫氧化物濃溶液如35%氫氧化鈉水溶液，選取操作條件在有助溶劑像甲醇、乙醇、乙二醇、四氫呋喃或二噁烷存在，或者在大氣壓下，或者在封閉容器中進行。溫度范圍從室溫到約200℃，時間大約從幾小時到24小時。
按照反應步驟(ⅳ)，式(ⅩⅢ)化合物加氫得式(Ⅳ)化合物可按下列條件進行。例如利用加氫催化劑像阮來-鎳，最好利用大氣壓下的氫氣，在堿金屬氫氧化物溶液像2N氫氧化鈉，選擇在助溶劑像乙醇存在的條件下進行反應。
本發(fā)明化合物能特定地抑制睪甾酮5α-還原酶，因而可用于治療與雄性激素有關的疾病。
按照下列方法，本發(fā)明化合物對5α-還原酶的抑制效果在體外測定用以同作為參考化合物的孕甾酮比較。
5α-還原酶的抑制作用可利用取自作為酶源的人體良性前列腺增生組織的勻漿的顆粒部分(含有核、微粒體和線粒體)來評估。該顆粒部分是在140000Xg下通過離心分離前列腺勻漿而得。所得小丸洗滌幾次，并在緩沖劑中再懸浮然后在-80℃下以等分試樣(含有約10mg蛋白質/ml)保存。
5α-還原酶的鑒定是在最終體積為0.5ml(含1mM二硫蘇糖醇、40mMTRIS-HCl緩沖液PH為5.0、5mMNADPH、1μM〔4-14C〕睪甾酮、0.3mg前列腺顆粒部分和各種濃度的抑制劑)的溶液中進行的。在37℃下經(jīng)過30分鐘保溫后，通過加入1.5ml二乙醚終止反應，分離有機相，并在氮氣下蒸發(fā)，在乙酸乙酯中重懸浮。在該萃取液中睪甾酮代謝物用薄層色譜法(TLC)在硅膠F254板(Merck)(用氯仿、丙酮和正己烷(2∶1∶2)作為展開溶劑體系)上分離。掃描板上的放射性并用TLC-分析儀(Berthold)打印的定量圖進行分析。睪甾酮的部分5α-還原性是通過將在5α-還原代謝物(5α-二氫睪甾酮，3α和3β-雄甾烷二醇)區(qū)域的14C-放射性同在睪甾酮和5α-還原代謝物區(qū)域總放射性相關聯(lián)來計算的。
降低5α-還原酶的控制作用到50%(IC50)所需每一個化合物的濃度可從“抑制%-抑制劑濃度的對數(shù)”圖上查出。
作為一個例子，本發(fā)明的三個有代表性的化合物即4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；被柞；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(化合物1)、4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(化合物11)和4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(化合物39)的效力列于表1，以與孕甾酮比較。
表1-前列腺5α-還原酶的抑制行為化合物 IC50nM孕甾酮 1980化合物1 55化合物11 41化合物39 11本發(fā)明化合物也可在體內實驗如它們對老鼠前列腺的5α-還原酶的抑制效力，方法如下21天的幼雄鼠在乙醚輕度麻醇下將陰囊切開被閹割。
經(jīng)睪丸切除術后第七天開始，用睪甾酮丙酸鹽(0.3mg/Kg/天皮下注射)連續(xù)處理7天老鼠以刺激前列腺的生長。5α-還原酶抑制劑以各種劑量每天一次隨同標準的睪甾酮丙酸鹽一起口服7天。
這樣本發(fā)明化合物1的上述實驗同公知的5α-還原酶抑制劑4-甲基-17β-N，N-二乙基-氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(簡稱為4-MA并描述在美國專利4377584)的比較結果列于下表2
表2 抑制劑對閹割鼠用睪甾酮丙酸鹽刺激其前列腺增生的抑制作用化合物 劑量 抑制%mg/Kg/天口服4-MA 3 110 030 40化合物1 3 3310 55表2數(shù)據(jù)表明當口服劑量為10mg/Kg/天時，由于睪甾酮丙酸鹽反應肥大(癥)降低了55%，因而本發(fā)明化合物是很有效的體內5α-還原抑制劑。相比之一，同樣劑量的4-MA毫無效果。
當5α-還原酶抑制劑用于治療與雄性激素有關的疾病時，它本身應該有很低的雄性活性，這可通過對雄性激素受體粘合親和性來表明。
因此在利用5α-還原酶抑制治療與雄性激素有關的疾病時，要求其對雄性激素受體的結合親和力很低。
對細胞質雄性激素(老鼠前列腺)受體的結合親和力可用標準的葡聚糖-包覆吸收技術(Raynaud J.P.et al.，J.Steroid.Biochem.6615-622，1975)來測定。
從切除腎上腺和被閹割的Sprague-Dawley小鼠上獲得的前列腺組織，在含有1.5mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇的10mM Tris-HCl PH7.4中，用馬達帶動的組織研磨機，將該組織勻槳化。該(組織)勻槳在10000Xg下于4℃時離心分離1小時。
細胞溶膠(0.2ml)的等分試樣(一式兩份)在0℃下用各種濃度的本實驗化合物保溫2小時，并固定3H-二氫睪甾酮(DHT)的量(在0.4ml的保溫體積中最終濃度為1nM)。
然后，自由的放射性被0.2ml葡聚糖-包覆的碳懸浮液吸收，在1500Xg下離心10分鐘后，在上清液中的已結合的放射性通過在Rialum中的液體閃爍來測定。
要求降低特定的與3H-DHT結合的50%(IC50)的每一種化合物的濃度可從“結合的放射性與競爭體濃度對數(shù)”作的圖來確定。
本發(fā)明化合物Ⅰ的上述實驗同4-MA比較，結果列于下表3。
表3-鼠前列腺雄性激素受體的結合性化合物 DHT結合性的抑制IC50(nM)4-MA 2500化合物1 150000表3表明化合物1從前列腺雄性激素受體中置換DHT僅僅在很高的濃度下才進行，因而表明它比參考化合物4-MA有更高的選擇性。相比之下，4-MA在上述濃度的 1/60 時，便可置換DHT。
上述結果表明，本發(fā)明化合物是很有效且高選擇性的5α-還原酶抑制劑。
鑒于前面指出的活性，本發(fā)明化合物借助5α-還原酶抑制行為降低雄性作用，因而可用于治療例如初期前列腺肥大癥、前列腺和乳腺癌及一些皮膚-毛發(fā)疾病像痤瘡、皮脂溢、女性多毛癥和男子禿頂。
它們既可用于藥學領域如治療前列腺肥大癥，也可用于獸醫(yī)領域。
本發(fā)明化合物毒性小到可以忽略的地步，因而它們能安全用于治療中。
本發(fā)明化合物可以用各種劑量形式給藥，例如口服給藥，以片劑、膠囊、糖或膜衣片劑、液體溶液或懸浮液;腸道給藥(以栓劑形式);腸外給藥如肌內或靜脈注射或輸液;表皮給藥如以涂敷膏脂的形式。
劑量依病人的年齡、體重、病情和給藥途徑而不同，例如成人口服給藥劑量可以采用每次1～200mg，每天1～3次。
上面已經(jīng)說過，本發(fā)明包含藥物制劑，它們含有本發(fā)明的一種化合物，與相關的藥物容許的賦形劑(該賦形劑可以是載體或稀釋劑)。
含有本發(fā)明化合物的藥物制劑可按下列方式制備并以藥物上適宜的形式給藥。
例如，固體口服型可以與活性化合物一起含有稀釋劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、谷物淀粉或馬鈴薯淀粉;潤滑劑如硅石粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂和/或聚乙二醇;粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;解集劑如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉鹽;起泡混合物;顏料;增甜劑;潤濕劑像卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸鹽;和一般無毒性和用于藥物配方的藥理性非活性物質。上述的藥物制備可用公知的方法制備，例如利用混合物造粒、壓片、裹糖衣，或涂膜方法。
對于口服給藥的液體分散可以有如糖漿、乳濁液和懸浮液。
糖漿可以含有載體例如蔗糖或帶有甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖;特別是給糖尿病人用藥的糖漿可以含有不代謝成為葡萄糖或代謝生成很少量葡萄糖的產(chǎn)品才能當作載體，例如山梨醇。
懸浮液或乳濁液可以含有載體，例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
對于肌內注射的懸浮液或溶液可以與活性化合物一起含有藥物容許的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、甘醇像丙二醇且如果需要的話可含有適量的利度卡因(lidocaine)鹽酸鹽。
對于靜脈注射或輸液的溶液可以含有載體如無菌水或最好它們是無菌、等滲鹽水溶液。
栓劑可以與活性化合物一起含有藥物容許的載體如椰子油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。傳統(tǒng)的載體可用于表皮給藥配方中。
用于本說明書的術語“藥物的”等意味著也包括“獸醫(yī)”等的意思。
下面的實施例是解釋而不是限定本發(fā)明。
所列核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)(δppm)是在CDCl3中測定的。
實施例14-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮S2-吡啶基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄烷-17β-碳酸酯(500mg)在二氯甲烷(25ml)和3-二甲基氨基丙胺(1.06ml)中的混合物在室溫下攪拌一夜在真空下除去溶劑，在用氯仿/甲醇(80/15)洗提的硅膠上色譜分離粗產(chǎn)品。如此得到的300mg該實施例標題化合物是白色固體，熔點為224～226℃。
元素分析C25H43N3O2計算值 C71.90;H10.38;N10.06分析值 C72.60;H10.48;N10.18紅外(醫(yī)用潤滑油)3180，1674，1638Cm-1;
核磁共振(CDCl3)6.95(t，1H，CONHCH2)，3.0-3.6(m，3H，CONHCH，CONHCH2)，2.89(t，2H，CH2N<)，2.66(S，6H，
)0.9(s，3H，CH3(19))，0.69(s，3H，CH3(18));
質譜(m/z)417M+，58CH2＝N+(CH3)2按照類似的方法可制備下列化合物4-甲基-17β-(N-新戊基氨基甲?；?-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點187～189℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基氨基甲酰基)-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。熔點143～145℃;
4-甲基-17β-〔N-3-乙氧基丙基)氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。熔點92～95℃和4-甲基-17β-｛-〔3-(二甲基氨基)丙基〕氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點182～185℃。
實施例24-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氯化氫17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(300mg)在無水甲苯(6ml)和異氰酸乙酯(1.16ml)中的混合物回流20小時。
反應混合蒸發(fā)后得到的油溶解在氯仿中，用鹽水洗幾次，用硫酸鈉干燥。
溶劑在真空下被除去而粗產(chǎn)品化合物用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗提的硅膠上色譜分離。
洗提液蒸發(fā)后，油溶解在二氯甲烷中，用氣態(tài)鹽酸處理并從二氯甲烷/二乙醚中結晶得105mg白色固體的該實施例標題化合物。熔點115～120℃。
元素分析C28H48N4O3·Hcl
計算值C64.04 H9.40 N10.67 Cl6.75分析值C63.32 H9.51 N10.74 Cl6.83紅外(醫(yī)用潤滑油)3170，1690，1650，1630cm-1;
核磁共振(CDCl3)9.28(bs，1H，
);3.82(m，2H，CO-N-CH2)3.28(dq，1H，-NH-CH2-CH3)，3.05(dd，1H，H(5α))，2.91(s，3H，N-CH3)，2.55(bs，6H，
;1.17(t.3H，NH-CH2CH3)，0.87(s，3H，CH3(19));0.73(s，3H，CH3(18));
質譜488M+.;417M+.-OCN-C2H5;58 CH2＝N+(CH3)2按照類似的方法，可制備下列化合物4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點160～164℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點166～169℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點129～131℃;
4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點98～103℃;
4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點78～82℃4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-新戊基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點210～212℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點220～225℃;
4-甲基-17β-〔N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基)-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點250～254℃;
4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點142～146℃和4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點160～163℃。
利用適當?shù)漠惲虼杷狨ゴ娈惽杷狨ズ皖愃频姆椒?，可以制備下列化合?-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氯化氫，熔點103～108℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點134～136℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-苯基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點211-215℃;
4-甲基-17β-〔N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點183-185℃;
4-甲基-17β-〔N-(特丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點192-194℃;
4-甲基-17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點102-103℃;和4-甲基-17β-〔N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點108-111℃。
實施例34-甲基-17β-｛N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
用N，N′-二異丙基碳化二亞胺(0.207ml)處理在二氯甲烷(5.5ml)中的4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮-17β-碳酸懸浮液并在室溫下攪拌一夜。
溶劑在真空下被除去，固體物溶解在乙酸乙酯/苯(1/1)(100ml)中，用0.1N碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。
溶劑干燥后留下540mg固體，該固體通過閃式色譜法在用二氯甲烷/丙酮(70/30)洗提的SiO2上進行純化，得到310mg該實施例標題白色固體化合物，熔點175-176℃。
元素分析C27H45N3O3計算值 C70.55;H9.87;N9.14;
分析值 C70.30;H9.97;N8.90;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3170，1690，1652，1632，1540Cm-1核磁共振(CDCl3).6.42(bm，1H，CONH)，4.47(m，1H，
)，3.97(m，1H，-CONH-CH<);2.99(dd，1H，H(5α)，2.97(s，3H，N-CH3)，2.69(t，1H，-H(17α))，1.20-1.33(4d，12H，4 isopr-opylic CH3)，0.875(s，3H，CH3(19))，0.77(s，3H，CH3(18));
質譜(m/z)459M+.，374M-OCN-CH(CH3)2，85 OCN-CH(CH3)2按照類似的方法，可以制備下列化合物4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點166-168℃ dec;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點182-183℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氯化氫，熔點116-120℃和4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點167-171℃。
實施例44-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
用N，N′-二異丙基碳化二亞胺(0.226ml)處理在二氯甲烷(22ml)中的4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β碳酸(440mg)的懸浮液并在室溫下攪拌2小時。
在真空下除去溶劑，(得到的)固體溶解在乙酸乙酯(40ml)中;然后用0.1M碳酸氫鈉、1N鹽酸、鹽水洗滌該有機溶液并用硫酸鈉干燥。
經(jīng)蒸發(fā)溶劑后得到的粗產(chǎn)品固體在SiO2(用氯仿/丙酮70/30洗提)上用色譜法純化。這樣獲得300mg固體化合物，結晶二次(從丙酮/二氯甲烷中和從丙酮中)得到240mg該實施例標題化合物的白色結晶產(chǎn)品，熔點208-210℃。
元素分析C27H43N3O3計算值C70.86;H9.47;N9.18;
分析值C70.78;H9.40;N9.18;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3180，1688，1652，1593，1540cm-1;
核磁共振(CDCl3).6.69(d，1H，H(1))，6.38(m，1H，CONH);5.86(dd，1H，H(2))，4.50(m，1H，
)，4.00(m，1H，-CONH-CH<)，3.35(dd，1H，H(5α))，2.97(s，3H，N-CH3)，2.72(t，1H，-H(17α)，1.36-1.15(4d，12H，4isopropylic CH3)，0.94(s，3H，CH3(19))，0.81(s，3H，CH3(18)).
按照類似的方法可以制備下列化合物4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點196-199℃;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?！?4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點213-215℃和4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲酰基｝-4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點160-164℃。
實施例517β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
向在無水吡啶(6.5ml)中的二異丙基碳化二亞胺(60mg)的溶液中加入4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮-17β-碳酸(100mg)。該混合物在氮氣氛下于80℃時攪拌8小時，再加入20mg二異丙基碳化二亞胺并在氮氣氛下、在85℃下連續(xù)攪拌8小時。
反應混合物倒入到1N鹽酸(100ml)中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取;有機萃取液用鹽水洗滌，直到其是中性為止，用硫酸鈉干燥并在真空下除去溶劑。
粗產(chǎn)品在用二氯甲烷/丙酮(55∶45)洗提的硅膠上色譜分離，如此獲得86mg該實施例標題化合物，熔點210-212℃。
元素分析C26H43N3O3計算值 C70.07;H9.73;N9.43;
分析值 C70.14;H9.84;N9.34;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3260，3170，1690，1660-1630，1548cm-1核磁共振(CDCl3)6.55(m，1H，>NCONH-)，6.26(bs，1H，NH(4))4.47(m，1H，
)，3.97(m，1H，-CONH-CH<)，3.08(dd，1H，H(5α))，2.69(t，1H，-H(17α))，1.22-1.34(4d，12H，4-isopropylic.CH3)，0.89(s，3H，CH3(19))，0.78(s，3H，CH3(18)).
質譜(m/e)445 M+.
360 M-OCN-CH(CH3)7+.2345 360-.CH7+385 OCN-CH(CH3)7+.270 85-CH3·7+按照類似的方法，可制備下列化合物
17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點198-201℃17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點215-217℃和17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氯化氫，熔點150-154℃。
實施例617β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
將在無水吡啶(152ml)中的二異丙基碳化二亞胺(1.7ml)的溶液，在室溫下將該溶液維持在惰性氣氛(氮氣)下，并向其中一次性加入4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮17β-羧酸(2.39g)。
將反應混合物在80℃下加熱6小時，然后用冰水浴冷卻并滴加500ml水。
混合在-20℃下保持60小時。生成的沉淀物用吸濾法過濾并用水洗滌，在50℃下真空干燥15小時，得到2.08g白色固體物即為該實施例標題化合物，熔點285～287℃。
元素分析C26H41N3O3計算值C70.39 H9.33 N9.47分析值C70.23 H9.31 N9.38紅外(醫(yī)用潤滑油)3260，3170，1688，1663，1645，1600，1548Cm-1;
核磁共振(CDCl3).7.50(d，1H，H(1))，6.38(bm，1H，-CONH-)5.78(dd，1H，H(2))，5.4(m，1H，NH(4))，4.46(m，1H
3.96(m，1H，
3.29(dd，1H，H(5α))，2.68(t，1H，H(17α)，2.15(m，2H，CH2(16))，1.17-1.33(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.95(s，3H，CH3(19))，0.77(s，3H，CH3(18)).
質譜(m/e)443M+.，358M-ONC-CH(CH3)7+.2按照類似的方法，可以制備下列化合物17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點273～276℃;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點290～292℃;
17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點220～224℃;和
17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點274～277℃。
實施例74-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
將在無水甲苯(52ml)中的4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮-17β-羧酸(400mg)的懸浮液，保持在氮氣氛下，向其中加入草酰氯(0.955ml)，該混合物在室溫下攪拌20分鐘。
在真空下除去溶劑，黃色固體剩余物溶解在二氯甲烷(2.4ml)中;加入二甲基硫代甲酰胺(0.125ml)，在室溫下強力攪拌20分鐘將氣態(tài)硫化氫以中等速度通過該混合物;反應混合物在室溫下再攪拌40分鐘。
室溫下，于減壓下除去CH2Cl2，固體剩余物用Et2O溶解并用吸濾法過濾，用Et2O洗滌，在40℃下真空(0.1mmHg)干燥。
獲得432mg紫色固體的粗硫代酸，熔點240～245℃;紅外(醫(yī)用潤滑油)2600-2550，1720，1660cm-1將粗硫代酸(432mg)溶解在二氯甲烷(12ml)中，滴入二異丙基碳化二亞胺(0.233ml)進行處理;反應混合物在室溫下攪拌一夜。
在真空下除去溶劑，暗色剩余物在用二氯甲烷丙酮(85∶15)洗提的硅膠上色譜分離。
得到202mg黃色固體，該固體從CH2Cl2/正己烷中結晶，這樣得到245mg白色結晶產(chǎn)品，熔點167～169℃。
元素分析計算值C68.17% H9.53% N8.83% S6.74%分析值C67.70% H9.50% N8.63% S6.52%紅外(醫(yī)用潤滑油)3400 3170 1655 1645 1610 1530 Cm-1;
核磁共振(CDCl3)6.90(d，1H，
)，4.63(m，1H，
)，4.48(m，1H，
)2.99(dd，1H，H(5α))，2.89(s，3H，N-CH3)，2.68(t，1H，H(17α));2.40(dd，2H，CH2(2))，1.25-1.34(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.87(s，3H，CH3(19))，0.79(s，3H，CH3(18))質譜(m/z)475M+.，374M-S＝C＝N-CH(CH3)7+.2359 374-.CH7+3，316 M-(CH3)2
按照類似的方法，可以制備下列的化合物4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點177～180℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點154～157℃分解;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點165～168℃分解;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點171～173℃;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點181～184℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氯化氫，熔點103～108℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點134～136℃;和4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點156～159℃。
實施例8
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮將S2-吡啶基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-硫代羧酸酯(210mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，用的含硫氫化鈉90%粉末(164.5mg)處理;然后混合物在室溫下攪拌16小時。
將反應混合物倒入到1NHCl(50ml)中，用二氯甲烷(4×15ml)萃取;有機萃取液用鹽水(3×5ml)、水(5ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。
獲得的淺黃色固體(180mg)用二乙醚(5ml)洗滌，得到165mg4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-硫代羧酸(白色固體)，熔點265～268℃分解;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3180，2560，1720，1690，1670，1600 cm-1。
將4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-硫代羧酸(153mg)溶解在二氯甲烷(25ml)中;加入0.156ml二異丙基碳化二亞胺(0.156ml)，該溶液在室溫下攪拌3小時。
經(jīng)用25ml二氯甲烷稀釋后，反應混合物用1N碳酸氫鈉(2×5ml)、1N鹽酸(3×5ml)、鹽水(3×5ml)、水(5ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。
在真空下除去溶劑，如此得到的230mg白色固體料用閃蒸色譜法(洗提用的丙酮∶二氯甲烷50∶50)純化，從二氯甲烷、正己烷中結晶得105mg該實施例標題化合物，熔點204～206℃分解;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3420，3280，3180，1698，1665，1635，1588，1520cm-1;
核磁共振(CDCl3)7，25(d，1H，
)，6.80(d，1H，H(1))，5.79(dd，1H，H(2))，5.51(m，1H，NH(4))，4.65(m，1H，
，4.55(m，1H，
3.30(dd，1H，H(5α))，2.70(t，1H，H(17α)，1.40-1.10(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.97(s，3H，CH3(19))，0.85(s，3H，CH3(18)).
質譜(m/e)459M+，358M-S＝C＝N-CH(CH3)7+.2343 390 -CH7+3，272 390-.CO-NH-CH(CH3)7+.2按照類似的方法，可制備下列化合物17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-雄甾烷-3-酮，熔點179～181℃;
17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點167～169℃;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點183～185℃17β｛N-(3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α雄甾烷-3-酮氯化氫，熔點139～140℃;
17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點192～195℃;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點216～219℃;
17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點208-211℃;
17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點195-197℃;
4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點167-169℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點154-157℃dec.;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點171-173℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氯化氫，熔點103-108℃;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基甲基-N-(N-環(huán)己基甲基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點156-159℃;
4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點177-180℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點165-168℃分解;
4-甲基-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點181-184℃;和4-甲基-17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫，熔點134-136℃。
實施例94-甲基-17β-〔N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
向在無水甲苯(2ml)中的4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-羧酸(100mg)的混合物中慢慢加入草酰氯(0.24ml)。
混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在不加熱的真空條件下除去溶劑。剩余物溶解在吡啶(1.36ml)中，然后加入特丁基脲(35mg)。
攪拌2小時后，將反應混合物倒入到冰水(20ml)中，用二氯甲烷萃取?；旌陷腿∫河?N鹽酸、鹽水、水洗滌然后在硫酸鈉上干燥。
溶劑蒸發(fā)后，留下0.110g暗色油狀物，將其在硅膠(洗提用的二氯甲烷/丙酮60/40+1%三乙基胺)上色譜分離，得到70mg該標題的化合物，熔點220-225℃。
紅外(醫(yī)用潤滑油)3270，3220，1685，1640，1548，1370cm-1;
核磁共振(CDCl3)8.45(s，1H，-CO-NH-)，8.11(s，1H，-CO-NH-)，3.01(dd，1H，5(α))，2.90(s，3H，N-CH3)，2.19(t，1H，CH-CO-NH-)，1.35(s，9H，tBu)，0.87(s，3H，CH3(19))，0.79(s，3H，CH3(18)).
質譜(m/e)431 M+.，416 M-CH7+3358 M- H2N-C(CH3)7+.3332 M- OCN-C(CH3)7+.358 CH(CH3)7+.3
元素分析C25H41N3O3計算值C69.57 H9.58 N9.74分析值C68.47 H9.43 N9.39按照類似的方法，可以制備下列化合物4-甲基-17β-〔N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點250-254℃;
4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點142-146℃;
4-甲基-17β〔N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點160-163℃。
另外，利用適當?shù)牧虼搴桶凑疹愃品椒?，也可以制備下列化合?-甲基-17β-〔N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點183-185℃分解;
4-甲基-17β-〔N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點192-194℃分解;
4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點102-103℃和4-甲基-17β-〔N-(N-丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點108-111℃。
實施例104-甲基-17β-｛N-異丙基-(N-甲基-N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在氮氣氛下，向在無水二甲基甲酸胺(5ml)和甲基碘(1ml)中的4-甲基-17β-｛N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(230mg)的懸浮液中，在強力攪拌下加入氫化鈉(20mg，為80%的油懸浮液)。懸浮液在室溫下攪拌半小時。
反應混合物倒入到冰水(40ml)中，將沉淀產(chǎn)品過濾并從丙酮中結晶之，得到42mg該標題化合物(白色固體)，熔點152～154℃;
紅外(醫(yī)用潤滑油)1690，1652，1632，1540cm-1核磁共振(CDCl3)4.47(m，1H，
)，3.97(m，1H，-CONH-CH(CH3)2)，2.99(dd，1H，H(5α))，2.97(s，3H，N-CH3)，2.69(t，1H，-CH-CON<)，2.3(s，3H，N-CH3)，1.20-1.33(4d，12H，4isopropylic CH3)，0.87(s，3H，CH3(19))，0.77(s，3H，CH3(18)).
按照類似的方法也可制備4-甲基-17β-〔N-異丙基-(N-甲基-N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
實施例11
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，將芐基-17β-｛N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(600mg)溶解在冰醋酸(10ml)中，在氫氣壓力為5psi下，10%pd/c作為催化劑(10W/W)，在60℃下將該化合物加氫反應6小時。
將催化劑過濾掉并在真空下除去溶劑;剩余物在硅膠(洗提用的二氯甲烷/丙酮60/40)上色譜分離，得到250mg白色固體，再將其從丙酮中結晶，得到180mg該標題化合物，熔點210～212℃;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3260，3170，1690-1630，1548cm-1;
核磁共振(CDCl3)6.55(m，1H，>NCONH)，6.26(bs，1H，CONHCH<)，4.47(m，1H，
)，3.97(m，1H，-CONH-CH(CH3)2，3.07(dd，1H，H(5α))，2.69(t，1H，-H(17α))，1.22-1.34(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.89(s，3H，CH3(19))，0.78(s，3H，CH3(18)).
按照類似的方法，可以制備下列化合物17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點198～201℃;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點215～217℃;
17β-〔N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點257～260℃;
17β-〔N-(N-丁基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點168～171℃;
17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點150～154℃;
17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點179～181℃;
17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點167～169℃;
17β-〔N-環(huán)己基-N-W-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點183～185℃;
17β-〔N-(N-特丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點197～198℃;
17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，熔點111～112℃;
17β-〔新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-雄甾烷-3-酮，熔點139～140℃;
17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
實施例1217β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮17β-｛N-異丙基-N-〔N-異丙基氨基甲?；嘲被柞；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(306mg)和苯亞硒酸酐(360mg)在無水二甘醇二甲醚(30ml)中的混合物，在120℃下加熱14小時。
在真空下除去溶劑，剩余物在用二氯甲烷/丙酮60/40洗提的硅膠上色譜分離，如此得到135mg該標題化合物，熔點285～287℃;
紅外(醫(yī)用潤滑油)3260，3180，1690，1663，1645，1600，1548cm-1;
核磁共振(CDCl3)6.77(d，1H，H(1))，6.42(bm，1H，CONH)，5.80(dd，1H，H(2))，5，47(bs，1H，N-H(4))，4.47(m，1H，
3.97(m，1H，-CONHCH<)，3.29(dd，1H，H(5a))，2.69(t，1H，-H(17α)，1.36-1.15(4d，12H，4 異丙基CH3)，0.97(s，3H，CH3(19))，0.74(s，3H，CH3(18)).
按照類似的方法，可制備下列化合物17β-〔N-異丙基-N-(N-甲基-N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-丙酮;
17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點273～276℃分解;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點290～292℃;
17β-〔N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點300～305℃分解;
17β-〔N-(N-丁基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點242～245℃;
17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-｛N-〔3-(二甲基氨基)丙基〕-N-(N-乙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氫熔點220～224℃;
17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點204～206℃17β-〔N-異丙基-N-(N-甲基-N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-〔N-特丁基-N-(N-特丁基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點192～195℃;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點216～219℃;
17β-〔N-(N-特丁基氨基硫代甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點210～212℃;
17β-〔N-(N-丁基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔點133～135℃;
17β-〔N-新戊基-N-(N-乙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-｛〔3-(二甲基氨基)丙基-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基｝-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，氯化氫，熔點208～211℃;和17β-〔N-(3-乙氧基-1-丙基)-N-(N-乙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
實施例134-甲基-17β-〔N-甲基-N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;
向在無水二甲基甲酸胺(5ml)中的4-甲基-17β-〔N-(N-特丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(313mg)的懸浮液中，加入氫氧化鉀(56mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。
滴加0.2ml甲基碘并在室溫下過30分鐘后，將混合物在50℃下加熱2小時。
將反應混合物倒入到冰-水(50ml)中，將沉積產(chǎn)品過濾并從丙酮中結晶，得到142mg該標題化合物，熔點154～157℃;紅外(醫(yī)用潤滑油)3170，1690，1653，1631，1540cm-1核磁共振(CDCl3)6.42(bm，1H，CONH)，4.30(s，1H，
)，2.99(dd，1H，H(5α))，2.97(s，3H，N-CH3)，2.69(t，1H，-CH-CON<)，1.20-1.33(s，9H，t-Butyl)，0.87(s，3H，CH3(19)0.77(s，3H，CH3(18)).
按照類似的方法，從4-甲基-17β-〔N-(N-特丁基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮出發(fā)，可獲得4-甲基-17β-〔N-甲基-N-(N-特丁基硫代氨基甲酰基〕氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，其熔點為143-146℃。
實施例1417-氰基-17-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
將4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3，17-二酮(22.5g)，通過在50℃下加熱，溶解在新精餾的丙酮合氰化氫(33ml)中;滴加幾滴2Na2CO3水溶液，再繼續(xù)加熱2.5小時冷卻然后用二異丙醚(60ml在0℃下，24小時內分3部分加入)稀釋，該標題產(chǎn)品沉淀，用吸濾過濾之并用二異丙醚洗滌，在真空下干燥，這樣得到16g該標題化合物，熔點154-157℃;紅外(醫(yī)用潤滑油)3320，2220，1660cm-1;
核磁共振(CDCl3)3.03(dd，1H，H(5α))，2.90(s，3H，N-CH3)，2.65(dd，2H，CH2(16))，2.42(dd，2H，CH2(2))，0.92-0.90(2s，6H，CH3(18 and 19)).
按照類似的方法，可制備下列化合物17-氰基-17-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，其熔點為229-302℃和17-氰基-17-羥基-4-芐基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，其熔點為191-194℃。
實施例1517-氰基-4-甲基-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮在吡啶(100ml)和磷酰氯(1.5ml)中的17-氰基-17-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(4.20g)的混合物，在150℃下加熱1.5小時;冷卻后，將混合物倒入含濃鹽酸的冰-水(400ml)中，固體沉淀物用吸濾法除去并用閃蒸色譜分離法(洗提苯/Aco Et/MeoH85/10/5)純化，這樣獲得940mg固體化合物，熔點為179-181℃;
紅外(醫(yī)用潤滑油)2200，1640，1580cm-1;
核磁共振(CDCl3)6.52(dd，1H，H(16)))，3.03(dd，1H，H(5α))，2.90(s，3H，N-CH3)，2.42(dd，2H，CH2(2))，2.30 and 2.14(2dd，2H，CH2(15))，0.90(2s，6H，CH3(18 and 19)).
按照類似的方法，可制備下列化合物17-氰基-4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮，熔點＞310℃和17-氰基-4-芐基-4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮;熔點247-250℃。
實施例164-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮-17β-羧酸。
由17β-氰基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮(3.00g)、氫氧化鈉(14g)、甲醇(54ml)和水(48ml)組成的混合物，在180℃下在鋼制容器內加熱3小時。
反應混合物倒入到冰水中并小心加入濃硫酸酸化;沉淀物用吸濾法收集再從丙酮乙酸乙酯中重結晶兩次，得1.2g該標題化合物，熔點266-270℃按照類似的方法，可以制備下列化合物4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮-17β-羧酸，熔點287-291℃，和4-芐基-4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮-17β-羧酸。
實施例174-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮-17β-羧酸在1N氫氧化鈉(600ml)的4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-16-烯-17β羧酸(300mg)的溶液，在阮來(Raney)鎳催化劑存在下，于常溫常壓下進行加氫反應。
催化劑被過濾掉，溶液濃縮到約100ml，小心加入濃鹽酸酸化。
沉淀物用吸濾法收集并從二氯甲烷/甲醇中重結晶得到200mg該標題化合物，熔點302-305℃。
按照類似的方法，可制備下列化合物4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-羧酸，熔點＞310℃和4-芐基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-羧酸。
實施例18每一個含250mg活性物的口服片劑按如下方式制備組成(對于10000片)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮;2500g玉蜀黍淀粉 275g
滑石粉 187g硬脂酸鈣 38g該活性物用4%W/V甲基纖維素水溶液造粒。為了干燥粒狀物，將該組分余下的混合物加入，最終混合物壓成合適重量的片劑。
實施例19每一個含有250mg活性物的口服的兩頭聯(lián)接的硬明膠膠囊按如下方式制備組成(對于10000個膠囊)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮2500g乳糖 1000g玉蜀黍淀粉 300g滑石粉 65g硬脂酸鈣 35g活性物先同淀粉-乳糖混合然后再同滑石粉和硬脂酸鈣混合。
最終混合物按常規(guī)方法用膠囊包封。
實施例20每一個含有250mg活性物的口服刻痕片制備如下組成(對于10000片)4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮 2500g玉蜀黍淀粉 280g滑石粉 180g硬脂酸鈣 40g
活性物用4%W/V甲基纖維素水溶液造粒。為了干燥該粒狀物，加入該組分剩余物的混合物，最終混合物壓成適宜重量的片劑。
權利要求
1.一種制備下列通式(Ⅰ)的化合物或其藥物容許的鹽的方法
式中R1是氫、C1～C6的烷基、芳基-C1～C6烷基，或芳?；?；Y是氧或硫；W是
式中R2和R3各自獨立地選自下列基團氫、C1～C6的烷基、C5～C6的環(huán)烷基、C6～C9的環(huán)烷基烷基和芳基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和芳基都可以是未被或被-OR4取代基取代的，其中R4是氫或C1～C4的烷基；A是氫、C1～C6的烷基、C5～C6環(huán)烷基或C6～C9環(huán)烷基烷基，其中烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可以是被或不被選自下列基取代的a)-OR4式中R4定義同上和b)
式中R5和R6各自獨立選自氫、C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基和芳基，或者R5和R6是用氮原子環(huán)接在一起形成的五原子或六原子飽和雜單環(huán)且該環(huán)最好再另含有至少一個雜化原子氧或氮；符號
代表單鍵或雙鍵，其制備方法包括下列方法1)用式(Ⅲ)化合物反應式(Ⅱ)化合物
式中符號
、A和R1定義同上，但R1不代表氫，式中Y定義同上而R7是C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基，如此得到的式(Ⅰ)化合物其中符號
、Y和A定義同上而W是
式中R2和R3之一是氫而一個是C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基；或者2)用式(V)化合物反應式(Ⅳ)化合物
式中符號
、Y和R1定義同上，式中R7和A定義同上，如此得到的式(Ⅰ)化合物其中符號
、Y、R1和A定義同上而W是
式中R2和R3之一是氫而另一個是C1～C6烷基，C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基；或者3)而式(Ⅶ)化合物反應式(Ⅵ)化合物
式中符號
和R1定義同上，X是羧基官能活性基、
式中Y和W定義同上，如此獲得的式(Ⅰ)化合物其中符號
、R1、Y和W定義同上而A是氫；或者4)用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物，其中符號
、R1、Y和A定義同上，但R1和A不是氫，W是
式中R2和R3之一是氫而另一個是C1～C6的烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基；式中R8是C1～C6烷基，X是鹵素原子；如此得到的式(Ⅰ)化合物是
式中R2和R3之一是烷基而另一個是C1～C6烷基、C5～C6環(huán)烷基、C6～C9環(huán)烷基烷基或芳基；或者5)對式(Ⅰ)化合物脫氧，其中符合
是單鍵，R1、Y、A和W定義同上，如此獲得的相當式(Ⅰ)的化合物其中符號
是雙鍵；或者6)將相應于式(Ⅰ)之一的化合物，該化合物中符號
是單鍵或雙鍵，A、Y和W定義同上，R1是氨基官能的保護基P，轉化到相當式(Ⅰ)的化合物，其中符號
、A、Y和W定義同上而R1是氫或者7)用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物式(Ⅰ)化合物中符號
、W、Y和R1定義同上，但R1不代表氫而A氫，如此得到的相當式(Ⅰ)的化合物其中A是以C1～C6烷基；且如果需要，式(Ⅰ)化合物可轉化成其藥物容許的鹽和/或，如果需要可將式(Ⅰ)化合物的異構體混合物分離成單個異構成。
2.按權利要求1的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1是氫或C1～C6烷基;Y是氧或硫;W是
A是氫、甲基、-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2C(CH3)3，
-(CH2)3OCH2CH3;cyclohexyl;or環(huán)烷基;或環(huán)烷基甲基;符號
代表單鍵或雙鍵，或其藥物容許的鹽。
3.按權利要求1的制備式(Ⅰ)化合物的方法，該化合物是4-甲基-17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，或其藥物容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有如下通式(1)的甾族5α-還原酶抑制劑的方法和該通式化合物的藥物容許的鹽由于它們的與α-還原酶的抑制活性，本發(fā)明化合物也可用于治療與雄性激素有關的疾病。
文檔編號A61K31/56GK1054771SQ91100959
公開日1991年9月25日 申請日期1991年2月8日 優(yōu)先權日1990年2月9日
發(fā)明者番佐利·亞稚里, 笛·薩利·安日科, 倪西·馬賽拉 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司