專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療皮膚和粘膜病毒感染的局部藥物制劑。
EP-A-141927(Beecham Group p.l.c.)公開了化合物9-(4-羥基-3-羥基甲基J-1-基)鳥嘌呤(稿作BRL39123或penciclovir)、其鹽或酯及其在治療皰疹病毒感染方面的應(yīng)用。公開了局部施藥作為一種合適的途徑。下文所述的penciclovir包括其鹽和酯。
重要的是用一種抗皰疹病毒藥物制劑，該藥物制劑釋放藥物的量應(yīng)足以發(fā)揮明顯的抗病毒效果并且能迅速到達(dá)皮膚中應(yīng)發(fā)生作用的地方。
迅速的穿透作用是很重要的，因為在大部分情況下，主要的病毒引起的表皮病理學(xué)在侵染后的頭24小時內(nèi)產(chǎn)生。一旦感染確立，角質(zhì)層受到侵蝕，寄主細(xì)胞抵抗因子的迅速進(jìn)入會使化學(xué)治療的價值成為疑問。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了新的抗病毒的局部用制劑，與常規(guī)制劑相比，它具有改進(jìn)的特性。
因此，本發(fā)明提供一種治療皮膚或粘液病毒感染的水包油型的局部藥物制劑或水制劑，它包括至少30%丙二醇和局部溶解的penciclovir。
這樣一種局部制劑可含有0.075%～10% W/W penciclovir和30%-60% W/W的丙二醇和15% W/W水(如有油相時可達(dá)50%)。
在一個優(yōu)選方面，所述制劑含有1%-10% W/W penciclovir、30%-50%丙二醇、20%水(如有油相時水可達(dá)40%)，而最優(yōu)選的制劑包括2%-5% W/W penciclovir、35%-45% W/W丙二醇、25%-40% W/W水以及油相。所述制劑最好應(yīng)含有約40% W/W的丙二醇。
制劑中penciclovir的存在量應(yīng)至少能足以維持感染部位的抗病毒有效濃度而無毒性。penciclovir的最適濃度將依賴于它在載體中的溶解度。penciclovir在制劑中的量可以超過其溶解度以提供貯源并維持抗病毒劑在載體中的飽和濃度。在上述優(yōu)選制劑中特別合適的量是0.5-10% W/W，如2-8%，優(yōu)選5%。
歐洲專利申請90308499.4公開了一種局部的制劑，它包括至少30%丙二醇、0.1-10.00%癸基甲基亞砜和溶解的penciclovir。所述制劑中含有少于0.1%的癸基甲基亞砜將是好的。
制劑中所用的水最好是純化水，純化可通過蒸餾、離子交換或其它合適的方法進(jìn)行。
本發(fā)明乳劑中的油相可以用已知方法由已知成份構(gòu)建。當(dāng)所述相只包含乳化劑時，它需要包括至少一種乳化劑和一種或多種賦形劑以及可選擇的膜形成劑和穩(wěn)定劑及增稠劑和稠化劑的混合物，所述賦形劑包括油、脂肪和/或臘。正如下面詳細(xì)敘述的那樣，最好包括附加的親水乳化劑與作為穩(wěn)定劑的親脂乳化劑。同時包括一種油和一種脂肪也是優(yōu)選的。乳化劑在一起產(chǎn)生了所謂的乳化臘，該臘和油和/或脂肪一起制成了形成乳化體系油分散相的所謂乳化軟膏基。
水包油型的局部制劑可以以多種方式配制，這主要取決于油/水交界面的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑、與溶于油相中非極性或親脂性基團(tuán)和在水相或連續(xù)相中的極性或親水性基團(tuán)的排列。因此，較多的極性親水乳化劑產(chǎn)生水包油乳化系。這一原則已在Griffen，W.C.的“親水-親脂平衡”(簡稱H.L.B.)的思想中系統(tǒng)化(J.Soc.Cosmet.Chem.，1954，5，249)，許多乳化劑已給了H.L.B.編號，從該編號可以預(yù)測乳化劑水相和油相的構(gòu)成和性質(zhì)。
適用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯(poly sorbate 60)、山梨糖醇單硬脂酸酯、山梨糖醇單油酸酯。鯨蠟十八烷醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯、硫酸月桂酯鈉、鯨蠟聚乙二醇1000(Cetomacrogol 1000)和聚羧乙烯940(Carbomer 940)。
用于制劑合適的油或脂的選擇是基于要達(dá)到所需的裝飾性質(zhì)。因此乳油最好是無油脂無染色的有適當(dāng)稠度以防止從瓶中或其它容器中泄漏的可濕性產(chǎn)品。合適的是有較高熔點親脂性物質(zhì)如蜂蠟。癸酸和親酸的部分甘油酯、或硅氧烷油、白軟石臘和/或液體石臘或其它礦物油或疏菜油。也可以用直鏈或支鏈、一或二堿性烷基酯如己二酸二異丙酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂酸的丙二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或2-乙基己酸和稱作Crodamol CAP的十六烷醇或十八烷醇混合物的混合酯。
作為乳液，水性或水包油型制劑可以是一種洗劑、皮膚搽劑、膠、噴灑劑、氣霧劑、擦劑或膠棒，可用本領(lǐng)域已知的方法來配制，例如，如藥物和化妝品標(biāo)準(zhǔn)教課書中所描述，如Harry的《美容學(xué)》(由Leonard Hill Books出版，the British Pharmacopoeia，twenty-first revision(USP ⅩⅪ)(1984)，由Mack Publishing Company分銷)。
產(chǎn)品可以消毒或不消毒，具有足夠的保存能力以作單劑量或多劑量的用途。
在本說明書中，采用以下術(shù)語氣霧劑-藥用氣霧劑是在壓力下包裝并含有治療性成份的產(chǎn)品，一旦開動適當(dāng)?shù)幕铋T系統(tǒng)，所述活性成份便釋放出來。術(shù)語“氣霧劑”用于指從含有活性成份和推進(jìn)劑的壓力容器中射出的噴灑劑細(xì)霧。但該術(shù)語被推廣用于所有含受壓縮的產(chǎn)物本身、其中的一些釋放泡沫或半固體液體。因此，除非指明，本文提到的本發(fā)明的氣霧劑制劑應(yīng)理解為包括作局部用途的含有包括推進(jìn)劑在內(nèi)的藥用載體的藥用組合物，所述組合物適用于在壓力容器中以霧狀、泡沫或半固體液體形式分散組合物。
氣霧劑一般包括容器、推進(jìn)劑，含有活性成份的濃縮物，閥(可以是計量閥)和促動器。這些組份的性質(zhì)決定氣霧劑的特性如釋放速率、泡沫密度和液體粘度。氣霧劑可以是兩相(氣相和液相)或三相(氣相、液相和固相)或液體制劑。兩相制劑由在液化推進(jìn)劑和氣化推進(jìn)劑中的活性成份溶液構(gòu)成。溶劑可以是推進(jìn)劑或推進(jìn)劑和共溶劑的混合物，所述共溶劑例如乙醇或聚乙二醇，它們常用于增加活性成份的溶解度。三相制劑由活性成份加上氣化推進(jìn)劑的懸浮液或乳化液而構(gòu)成。懸浮液是由活性成份在適當(dāng)?shù)馁x形劑(如濕劑)和/或固體載體(如滑石或膠態(tài)硅石)的邦助下分散在推進(jìn)劑體系中而構(gòu)成的。泡沫制劑一般是含有一種或幾種活性成份、表面活性劑、水或非水液體和推進(jìn)劑的乳化液。如果推進(jìn)劑是在內(nèi)相(不連續(xù)相)(即水包油型)，則排出穩(wěn)定的泡沫，如果推進(jìn)劑是在外相(連續(xù)相)(即油包水型)，則排出氣霧或迅速滅掉的泡沫?！惨奣he United States Pharmacopeia ⅩⅪ(｀USP′)1334〕。
膠-膠是半固體體系，該體系由與液體互相滲透的無機(jī)小顆?；蛴袡C(jī)大分子組成的懸浮液組成。當(dāng)所述膠體由小的分散顆粒的網(wǎng)狀物構(gòu)成，則可將膠體劃分為兩相體系。在兩相膠中，如果分散相的顆粒相對較大，這種膠有時也稱作糊。膠和糊都可能是觸變的，靜置時形成半固體，攪動時變成液體。
單相膠由均勻地遍布在液體中的有機(jī)大分子組成，所以分散的大分子和液體之間沒有顯明的界限。單相膠可由合成大分子(如聚羧乙烯)＊或天然樹膠(如黃蓍膠)制備。后一種制備物也叫做膠水。盡管單相膠通常是水性的，也可用醇和油作為連續(xù)相。例如，可以將礦物油與一種聚乙稀樹脂合并以形成一種可用作含油軟膏基的膠〔見上述USP 133頁〕。
洗劑-優(yōu)選的洗劑包括作為身體外用的液體或觸變?nèi)榛海@些洗劑為由表面活性劑穩(wěn)定的水包油型乳化液。長時間靜置時它們會分離或分層，用前必須充分振蕩。需要妥善保存以防微生物的污染〔見上述USP 1337頁〕。
＊在以上討論中下面劃線的賦形劑按藥典制劑(USP)分類。
膠棒-在Harry's Cosmeticology(第6版，740頁)中提出膠棒的定義并入本文作為參考。
搽劑-搽劑是溶液或各種物質(zhì)在油、肥皂的酒精溶液或乳化液中的混合物。它們用于外用，用時通常需要揉擦和按摩皮膚，所述油或皂基是為了應(yīng)用和按摩方便。
噴灑劑-如說明書中所用，噴灑制劑是各種藥物的水溶液，這些水溶液從帶噴灑裝置(如噴嘴和噴霧器裝置)的容器中噴出作局部施用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備局部用的藥物制劑的方法，如上文所限定，它包括將penciclovir、丙二醇和水的混合物選擇性地與油相混合。
當(dāng)然，配制乳劑的方法將由組成物的量和性質(zhì)而定，以下是已知的乳化技術(shù)(見The Pharmaceutical Codex，London，The Pharmaceutical Press，1979)。在一種選優(yōu)方法中，可以將penciclovir在與水相乳化作用之前就包含在乳化軟膏中。或者，penciclovir可以在一開始就全部加入水相，而形成水溶液、或混合物的水溶液/懸浮液，然后再與軟膏基乳化，或者可以將部分水相配制成乳劑，然后加入成比例的水、丙二醇和penciclovir并分散在乳劑中。在使用這些方法時，最好在乳化作用前將水相和軟膏基加熱至40-80℃，優(yōu)選的溫度為50-70℃，所述乳化作用可通過例如利用標(biāo)準(zhǔn)的實驗混合器激烈攪拌而獲得。好的油相分散系可通過勻化或在膠體磨中研磨而得到。
本發(fā)明的局部用制劑可用于治療或預(yù)防由皰疹引起的病毒感染，所述皰疹病毒如1型和2型單純性皰疹病毒和帶狀水痘病毒。
本發(fā)明的制劑應(yīng)在感染處施用2-6次/天，較好是2或3次。
以下實例說明本發(fā)明。
實例1油相 %W/WPolawax NF 18.0白軟石臘 10.0BRL 39123(penciclovir) 5.0水相月桂基硫酸鈉 0.75丙二醇 40.0蒸餾水至 100.0實例2油相 %W/W鯨蠟十八烷醇 6.72白軟石臘 13.78單硬脂酸甘油酯 7.50BRL 39123(penciclovir) 2.0水相月桂基硫酸鈉 0.75丙二醇 40.0蒸餾水至 100.0
實例3油相 %W/W鯨蠟十八烷醇 7.14白軟石臘 14.25液體石臘 5.70BRL 39123(penciclovir) 3.0水相月桂基硫酸鈉 0.86丙二醇 40.0蒸餾水至 100.0實例4油相 %W/W鯨蠟十八烷醇 7.8白軟石臘 15.0輕礦物油 6.0BRL 39123(penciclovir) 0.5水相鯨蠟聚乙二醇 0.9丙二醇 40.0蒸餾水至 100.0
實例5油相 %W/W鯨蠟十八烷醇 7.8白軟石臘 15.0己二酸二丁酯 20.0BRL 39123(penciclovir) 0.5水相月桂基硫酸鈉 0.9丙二醇 25.0蒸餾水至 100.0實例6水相月桂基硫酸鈉 0.85丙二醇 40.00蒸餾水至 26.07油相 %W/W鯨蠟十八烷醇 7.33液體石臘 5.64聚羧乙烯940 1.00BRL 39123(penciclovir) 5.00白軟石蠟至 100.00制作方法在攪拌下將油相的成份加熱到65-70℃，直至熔融。將BRL 39123(penciclovir)加至熔融的油相中并勻化5分鐘。將水相加熱到65-70℃并攪拌直至完全溶解。然后將其加入油相，保持同樣溫度并勻化10分鐘。將所得乳油攪拌冷卻，在40-45℃下抽氣形成0.9巴的真空。繼續(xù)攪拌直至溫度達(dá)到25-30℃。最后將乳油裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 權(quán)利要求
1.一種制備水包油型或水溶液型治療皮膚或粘膜病毒感染的局部用藥物制劑的方法，它包括至少30%的丙二醇和溶解的penciclovir；該方法包括將penciclovir、丙二醇和水的混合物選擇性地與一種油相混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備藥物制劑的方法，所述的藥物制劑含有0.075-10% peciclovir，30-60%丙二醇和至少15%水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑含有0.5-10% penciclovir、30-50%丙二醇和至少20%水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑含有2-8% penciclovir、35-45%丙二醇和25-40%水及一種油相。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項的制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑含有5% penciclovir。
6.權(quán)利要求1所限定的藥物制劑在制造用于治療病毒感染藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
一種用于治療皮膚或粘膜病毒感染的水包油型局部用藥物制劑或水溶液型制劑，包含至少30％丙二醇和溶解的penciclovir。
文檔編號A61K31/52GK1053547SQ9110054
公開日1991年8月7日 申請日期1991年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月26日
發(fā)明者黑茲爾-安·格里菲思, 艾倫·維翰·古多爾 申請人:比徹姆集團(tuán)公司