一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物及其制備方法。該注射用藥物組合物主要由槲皮素的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發(fā)明能夠使該注射液pH值更加穩(wěn)定，槲皮素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，提高槲皮素注射液的澄明度，特別是解決了槲皮素注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】
一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注 射藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 槲皮素溶于冰醋酸，堿性水溶液呈黃色，幾乎不溶于水，乙醇溶液味很苦?？勺鳛?藥品，具有較好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。此外還有降低血壓、增強毛細血管 抵抗力、減少毛細血管脆性、降血脂、擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量等作用。用于治療慢性 支氣管炎。對冠心病及高血壓患者也有輔助治療作用。
[0003] 由于槲皮素在水溶液中溶解性極差，因此將其制成槲皮素鹽酸鹽或槲皮素磷酸鹽 以增加其水溶性。目前市售的槲皮素注射液主要有槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽的小容量 注射液，以及在槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié) 劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射 給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷 酸溶液，但采用上述PH值調(diào)節(jié)劑制備的槲皮素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析 出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項不合格?，F(xiàn)有技術(shù)是在 溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問 題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致 含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射 用藥物組合物的制備方法。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑，并通 過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，槲皮素降解 物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，令人滿 意地解決了槲皮素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾 濁的問題。
[0005] 本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性 的注射用藥物組合物，主要由槲皮素的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入枸櫞酸 和/或枸橡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸橡酸和/或枸 櫞酸鈉的用量為〇 · Img~200 · 0mg/100ml。
[0006] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。 滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為0.9g/100ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖 用量均為 5g/100ml ~10g/100ml。
[0007] 所述槲皮素的鹽包括槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽。
[0008]所述槲皮素的鹽的濃度以槲皮素計算為IOmg~10g/100ml。
[0009] 所述藥液pH值為3.0~6.0。
[0010] 所述槲皮素藥物注射制劑劑型為注射液。
[0011] 上述提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟： (1) 稱取槲皮素的鹽以槲皮素計算量〇. Ig~100g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg~4. Og; (2) 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10g/100ml~20g/100ml的溶液，備用； (3) 槲皮素的鹽、氯化鈉加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加 入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳； (4) 步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~ 7.0，加入40 °C以下（30 °C~40 °C )的注射用水至I OOOml; (5) 將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[00?2 ] 所述步驟⑴中枸橡酸用量為Img~2 · Og、枸橡酸鈉用量為Img~2 · Og。
[0013] 所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。
[0014] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
[0015] 上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的 任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸鈉 中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用;槲皮素 的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。
[0016] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在槲皮素藥物注射制 劑中，采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，槲皮素降解物質(zhì)較現(xiàn)有 技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了 槲皮素注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題， 可以保證槲皮素注射液在貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì) 量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0017] 本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動，對槲皮素注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原 因進行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因 可能與溶液的PH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑， 并使用枸櫞酸作為PH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下， 以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0019] 實施例1 一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步 驟：（1)稱取原料藥以槲皮素計算量〇. Ig~l〇〇g、氯化鈉9.0g、枸橡酸Img~2.0g、枸橡酸鈉 Img~2. Og;(2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40 °C以下的 注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。 (4)濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~7.0，加入40°C以下的注射用水至 1000 ml;(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0020] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下： 鹽酸槲皮素 〇.8g 氯化鈉 9. Og 枸櫞酸 l.〇g 枸櫞酸鈉 2. Og 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成1 〇%~20%的溶液，備用。鹽酸槲皮素、氯化鈉加入40 °C以 下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/ 100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8~4.2,加入 40 °C以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0021] 實施例2 或者，上述提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制備： (1)稱取原料藥以槲皮素計算量〇. Ig~100g、枸橡酸Img~2. Og、枸橡酸鈉Img~2. Og; (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40 °C以下的注射用水 500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。（4)濾液 用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~7.0，加入40°C以下的注射用水至1000 ml; (5) 藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0022] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下： 鹽酸槲皮素 20g 枸櫞酸 l.〇g 枸櫞酸鈉 2. Og 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。鹽酸槲皮素加入40°C以下的注射 用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪 拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8~4.2，加入40°C以下的 注射用水至1000 ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0023] 實施例3 槲皮素氯化鈉注射液穩(wěn)定性比較試驗 利用本發(fā)明所制得槲皮素氯化鈉注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標準的規(guī)定，且 溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，解決了槲皮素氯 化鈉注射液在貯存過程中易出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的槲皮 素氯化鈉注射液按照中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則的相 關(guān)要求，分別考察了在25 °C放置24個月、40 °C放置6個月、60 °C放置10天、0~5 °C低溫放置20 天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項檢測指標均符合本品質(zhì)量標準 的規(guī)定。
[0024]藥理實驗結(jié)果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的槲皮素氯化鈉注射液無溶血性、 無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
[0025] 表1 25 °C穩(wěn)定性考察結(jié)果
表3 40°C穩(wěn)定性考察結(jié)果
根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的槲皮素藥物注射制劑能夠提高槲皮素注射液的澄明度， 特別是在槲皮素注射貯存時間較長的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合 藥品質(zhì)量標準的規(guī)定，解決了槲皮素藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)小 白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標準的規(guī)定，便 于臨床用藥和推廣。
[0026]如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項】
1. 一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法，其特征在于，包括下述 步驟： (1) 稱取槲皮素的鹽以槲皮素計算量o.lg~l〇〇g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg~4.0g; (2) 枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10g/100ml~20g/100ml的溶液，備用； (3) 槲皮素的鹽、氯化鈉加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加 入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳； (4) 步驟（3)所得濾液用步驟（2)配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~ 7.0，加入40°C以下的注射用水至1000ml; (5) 將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法， 其特征在于，所述步驟(1)中枸橡酸用量為lmg~2.0g、枸橡酸鈉用量為lmg~2.0g。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法， 其特征在于，所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。4. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法， 其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
【文檔編號】A61P3/06GK105963247SQ201610310139
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】周潔
【申請人】成都易創(chuàng)思生物科技有限公司