一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物及其制備方法。該注射用藥物組合物主要由人參皂苷的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發(fā)明能夠使該注射液pH值更加穩(wěn)定，人參皂苷降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，提高人參皂苷注射液的澄明度，特別是解決了人參皂苷注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存時(shí)間較長的情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】
-種提高人參皂昔藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，設(shè)及一種提高人參皂巧藥物注射制劑穩(wěn)定性 的注射用藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 人參皂巧(Ginsenoside)是一種固醇類化合物，Ξ祗皂巧。主要存在于人參屬藥材 中。人參皂巧被視為是人參中的活性成分，因而成為研究的目標(biāo)。因?yàn)槿藚⒃砬捎绊懥硕嘀?的代謝通路，所W其效能也是復(fù)雜的，而且各種人參皂巧的單體成分是難W分離出來的。生 長在南太平洋群島中的向天果運(yùn)種野生植物同樣含有人參皂巧成分，具有很廣范的藥用功 效。
[0003] 由于人參皂巧在水溶液中溶解性極差，因此將其制成人參皂巧鹽酸鹽或人參皂巧 憐酸鹽W增加其水溶性。目前市售的人參皂巧注射液主要有人參皂巧鹽酸鹽、人參皂巧憐 酸鹽的小容量注射液，W及在人參皂巧鹽酸鹽、人參皂巧憐酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化 鋼作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時(shí)，必需將藥液的pH值調(diào) 節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻(xiàn)報(bào)道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氨氧化鋼溶液或 使用鹽酸溶液、憐酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的人參皂巧注射液在長期膽存和冬 季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項(xiàng)不 合格?，F(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨醋80作為助溶劑，W解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶 液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨醋80由于具有溶血和降壓的作用，且在膽存和高溫滅菌 過程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨醋80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床用藥和推廣帶 來不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種提高人參皂巧藥物注射制劑穩(wěn)定性的注 射用藥物組合物。該注射用藥物組合物采用構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼作為抑調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性 勞動發(fā)現(xiàn)采用構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼作為抑調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液抑值更加穩(wěn)定，人參皂巧降解物質(zhì)較 現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解 決了人參皂巧注射液在長期膽存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的 問題。
[0005] 本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種提高人參皂巧藥物注射制劑穩(wěn)定 性的注射用藥物組合物，主要由人參皂巧的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入構(gòu) 祿酸和/或構(gòu)祿酸鋼作為抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述構(gòu)祿酸和/ 或構(gòu)祿酸鋼的用量為0.1 mg~200 . Omg/100ml。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鋼、木糖 醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鋼用量為 0.9g/100ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml~lOg/lOOml。
[0006] 所述人參皂巧的鹽包括人參皂巧鹽酸鹽、人參皂巧憐酸鹽。
[0007] 所述人參皂巧的鹽的濃度W人參皂巧計(jì)算為lOmg~lOg/lOOml。
[000引所述藥液抑值為3.0~6.0。
[0009] 所述人參皂巧藥物注射制劑劑型為注射液。
[0010] 上述提高人參皂巧藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下 述步驟：
[0011] (1)稱取人參皂巧的鹽W人參皂巧計(jì)算量o.lg~lOOg、構(gòu)祿酸和/或構(gòu)祿酸鋼2mg ~4.0g;
[0012] (2)構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼分別配制成lOg/lOOml~20g/100ml的溶液，備用；
[0013] (3)人參皂巧的鹽、氯化鋼加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攬拌15分鐘，過濾脫碳；
[0014] (4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的構(gòu)祿酸和/或構(gòu)祿酸鋼溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0 ~7.0，加入40°(：^下(30°(：~40°(：)的注射用水至10001111;
[0015] (5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0016]所述步驟(1)中構(gòu)祿酸用量為Img~2. Og、構(gòu)祿酸鋼用量為Img~2. Og。
[0017] 所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9. Og。
[0018] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鋼。
[0019] 上述方案中，加入構(gòu)祿酸和/或構(gòu)祿酸鋼是指加入的可W是構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼中的 任一種，或者是構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼W任意比例配比；在步驟(2)中，加入的構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼 中的一種，則制成一種溶液，如包括構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼兩種，則分別配制成溶液備用;人參皂 巧的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。
[0020] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在人參皂巧藥物注射 制劑中，采用構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼作為抑調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液抑值更加穩(wěn)定，人參皂巧降解物質(zhì)較 現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解 決了人參皂巧注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在膽存過程中容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁 的問題，可W保證人參皂巧注射液在膽存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符 合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0021] 本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動，對人參皂巧注射液中析出的細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的 原因進(jìn)行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原 因可能與溶液的pH值W及抑調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用構(gòu)祿酸鋼作為pH調(diào)節(jié) 劑，并使用構(gòu)祿酸作為抑值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況 下，W解決本品在長期膽存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] -種提高人參皂巧藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下 述步驟：（1)稱取原料藥W人參皂巧計(jì)算量0.1 g~lOOg、氯化鋼9. Og、構(gòu)祿酸Img~2. Og、構(gòu) 祿酸鋼Img~2. Og; (2)構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40°C W下的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02% (g/ml)的活性炭，攬拌15分鐘，過 濾脫碳。（4)濾液用構(gòu)祿酸或構(gòu)祿酸鋼溶液調(diào)節(jié)pH值為3.ο~7.0,加入40°CW下的注射用水 至1000ml;(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0025] 本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下： 鹽酸人參皂巧 化8g 氯化錯(cuò) 9.0呂
[0026] 構(gòu)稼酸 l.Og 掏機(jī)酸銷 2 Og
[0027] 構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼分別配制成10%~20%的溶液，備用。鹽酸人參皂巧、氯化鋼加 入40°CW下的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量 為0.02g/100ml )，攬拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用構(gòu)祿酸或構(gòu)祿酸鋼溶液調(diào)節(jié)抑值為3.8~ 4.2,加入40°CW下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 或者，上述提高人參皂巧藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制 備：
[0030] (1)稱取原料藥W人參皂巧計(jì)算量0.1 g~lOOg、構(gòu)祿酸Img~2.0g、構(gòu)祿酸鋼Img~ 2.Og; (2)構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40°CW下的注射 用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攬拌15分鐘，過濾脫碳。（4) 濾液用構(gòu)祿酸或構(gòu)祿酸鋼溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0~7.0，加入40°C W下的注射用水至1000ml; (5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0031] 本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：
[0032] 鹽酸人參皂巧 20g
[0033] 構(gòu)祿酸 l.Og
[0034] 構(gòu)祿酸鋼 2.0g
[0035] 構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸鋼分別配制成10%~20%的溶液，備用。鹽酸人參皂巧加入40°CW 下的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/ 100ml)，攬拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用構(gòu)祿酸或構(gòu)祿酸鋼溶液調(diào)節(jié)抑值為3.8~4.2,加入 40°CW下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 人參皂巧氯化鋼注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)
[0038] 利用本發(fā)明所制得人參皂巧氯化鋼注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，解決了人 參皂巧氯化鋼注射液在膽存過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制 得的人參皂巧氯化鋼注射液按照中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指 導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25°C放置24個(gè)月、40°C放置6個(gè)月、60°C放置10天、0~5°C 低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均符合本 品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
[0039] 藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的人參皂巧氯化鋼注射液無溶血 性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
[0040] 表1 25 °C穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0041]
[0043]表2鹽酸人參皂巧氯化鋼注射液60°C穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0044]
[0049]
[0050] 根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的人參皂巧藥物注射制劑能夠提高人參皂巧注射液的 澄明度，特別是在人參皂巧注射膽存時(shí)間較長的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異 物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了人參皂巧藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在膽存時(shí)間較長的 情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可W保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0051] 如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，主要由 人參皂苷的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成 的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為〇. lmg~200.0mg/100ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露 醇、果糖中的任意一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，所述人參皂苷的鹽的濃度以人參皂苷計(jì)算為l〇mg~10g/100ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，所述藥液pH值為3.0~6.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高人參皂苷藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合 物，其特征在于，所述人參皂苷藥物注射制劑劑型為注射液。
【文檔編號】A61K47/12GK105999278SQ201610353138
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】楊素坤
【申請人】成都市斯貝佳科技有限公司