專利名稱：制備7β位被取代的—氮雜-5α-雄甾烷-3-酮的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備7β位被取代的-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮和有關(guān)化合物的方法，以及這類化合物作為5α-還原酶抑制劑的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)揭示，由代謝系統(tǒng)中睪酮或類似的雄性激素過(guò)度積聚所致的雄性激素過(guò)多性刺激作用會(huì)引起一些令人不快的生理表現(xiàn)，例如尋常痤瘡、脂溢性皮炎、女性多毛癥、男性脫發(fā)和良性前列腺增生。為提供一種對(duì)抗雄性激素過(guò)多之不良結(jié)果的化療劑所進(jìn)行的早期嘗試導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了數(shù)種本身就具有不良的激素活性的甾族抗雄性激素。例如，雌激素不僅有抗雄性激素的作用，而且還有雌性化作用。人們還發(fā)展了非甾族抗雄性激素，例如，4′-硝基-3′-三氟甲基-異丁酰苯胺(參見(jiàn)Neri，etal.，Endo，Vol.91，No.2(1972))。然而，這些非甾族抗雄性激素化合物雖然無(wú)激素作用，但它們有外周活性，能與天然雄性激素競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合位點(diǎn)，因此有使雄性受藥者或雌性受藥者的雄性胎兒雌性化的趨向。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)了解到某些靶器官中雄性激素活性的主要介體是5α-二氫睪酮，并且它是通過(guò)睪酮-5α-還原酶的作用在靶器官局部產(chǎn)生的。另外已知可用睪酮-5α-還原酶抑制劑可以或減輕高雄性激素刺激作用導(dǎo)致的癥狀。
現(xiàn)有技術(shù)已知許多4-氮雜甾族化合物可用作5α-還原酶抑制劑。例如，下列專利和文獻(xiàn)即描述了據(jù)說(shuō)可用于治療DHT相關(guān)之雄性激素過(guò)多病理狀況的4-氮雜-17β位取代的-5α-雄甾烷-3-酮(Rasmusson，etal.，U.S.PatentNos.4，377，584、4，220，775、4，859，681、4，760，071、以及J.Med.Chem.27，1690-1701(1984)和J.Med.Chem.29，2998-2315(1986);Carlin，et，al.，U.S.Patent4，845，104;Cainelli，etal.，U.S.Patent4，732，897)。
盡管現(xiàn)有技術(shù)提示雄性激素過(guò)多性疾病是由單一的5α-還原酶引起的，但也有在大鼠和人體中存在其他5α-還原酶同工酶的報(bào)導(dǎo)。例如，Bruchovsky等人(參見(jiàn)J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988)和Hudson(參見(jiàn)J.SteroidBiochem26，349-353，1987)在人前列腺的基質(zhì)部和上皮部發(fā)現(xiàn)了不同的5α-還原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了兩種在PH5.5或PH7-9條件下有活性高峰的性質(zhì)截然不同的人的還原酶(參見(jiàn)J.Biol.Chem.251，19，5895-5900，1976)。
近來(lái)，Andersson和Russell分離了編碼大鼠肝5α-還原酶的cDNA(J.Biol.Chem264，16249-55(1989))。他們發(fā)現(xiàn)了一種編碼大鼠肝臟和前列腺還原酶的單鏈mRNA。該大鼠基因的序列后來(lái)被用于選擇編碼被稱為“5α-還原酶1”之5α-還原酶的人前列腺cDNA(Proc.Nat′1.Acad.Sci.87，3640-3644，1990)。
最近，已從人前列腺中克隆出來(lái)更豐富的第二種還原酶(5α-還原酶2)，這種還原酶與在人前列腺粗提物發(fā)現(xiàn)的還原酶具有同樣的特性(Nature，354，159-161，1991)。
另外，JeanO.Wilson在“雄性激素抗性綜合癥”一文(TheBiologyofReproduction，Vol.46，p.168-173(1992))中進(jìn)一步地指出5α-還原酶1可能與頭發(fā)毛囊有關(guān)。
因此，現(xiàn)有技術(shù)支持人類存在有至少兩種5α-還原酶基團(tuán)和兩種有實(shí)質(zhì)上不同的5α-還原酶之同工酶的觀點(diǎn)。兩種形式的還原酶均存在于前列腺組織中，其中5α-還原酶2含量更豐富，而另一種同工酶即5α-還原酶1則被認(rèn)為在頭皮組織中含量更高。
在治療雄性激素過(guò)多性疾病例如良性前列腺增生(BPH)時(shí)，期望用一種對(duì)前列腺中還原酶1和2均有活性的藥物以便在很大程度上抑制二氫睪酮(DHT)的產(chǎn)生。另外，期待用一種能高選擇性地抑制與頭皮相關(guān)的5α-還原酶1的藥物來(lái)治療皮膚和頭皮疾病，例如痤瘡和脫發(fā)。后一種藥物也可與高選擇性作用于前列腺5α-還原酶2的PROSCAR
(finasteride)聯(lián)合用于治療BPH。
人們?nèi)栽诶^續(xù)探索更為有效、更能被環(huán)境所接受的制備對(duì)α還原酶1和2均有活性的7β取代的雄甾烷-3-酮的新方法。
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備7β位被取代的4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮化合物的新方法，所說(shuō)的化合物可用于抑制5α-還原酶同工酶1和2，并且對(duì)選擇性抑制與頭皮相關(guān)的5α-還原酶-1特別有效，它在口服、腸道外或局部給藥治療良性前列腺增生、痤瘡、女性多毛癥、男性脫發(fā)、雄性激素性脫發(fā)和前列腺炎時(shí)，以及預(yù)防和治療前列腺癌時(shí)，能雙重抑制同工酶1和2。
根據(jù)本發(fā)明，提供了包括下述步驟的制備方法a)使化合物Ⅳ
與溶于一種惰性有機(jī)溶劑中的由金屬鋰和液態(tài)氨組成的還系統(tǒng)接觸，在范圍為-45℃至-78℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以立體選擇性地產(chǎn)生7β-化合物Ⅴ
其中化合物Ⅳ中Alk是C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環(huán)烷基，且A是在該反應(yīng)條件下呈惰性的取代基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備方法中的下述步驟b)使化合物Ⅴ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的雙鍵異構(gòu)劑接觸，在范圍為40至65℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間(Ⅴ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性)，以制備異構(gòu)化的化合物Ⅵ
本發(fā)明還提供了制備方法中的下述步驟c)使化合物Ⅵ與溶于惰性溶劑中的氧化劑接觸，在范圍為23至80℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間(Ⅵ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性)，以制備開(kāi)環(huán)酸Ⅶ
另外，本發(fā)明提供了下述步驟d)使開(kāi)環(huán)酸Ⅶ與溶于惰性溶劑中的具有通式R-NH2的胺-其中R為H、C1-C4烷基、芐基或烯丙基-接觸，在范圍為100至200℃的溫度下反應(yīng)(開(kāi)環(huán)酸Ⅶ中的A在該反應(yīng)條件下呈惰性)，以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ
本發(fā)明還提供了制備方法中的下述步驟e)使Ⅷ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應(yīng)足夠時(shí)間(Ⅷ中A該反應(yīng)條件下為惰性)，以形成7-Alk-4-氮雜類固醇Ⅶ
在制備方法的特定實(shí)施方案中，Alk是甲基;還原系統(tǒng)由金屬鋰和液態(tài)氨組成;制備過(guò)程是在-78℃至-45℃的溫度范圍內(nèi)完成的。
本發(fā)明提供的總體制備方法包括下述步驟a)使化合物Ⅳ
與溶于惰性有機(jī)溶劑中的由金屬鋰和液態(tài)氨組成的還原系統(tǒng)接觸，在范圍為約-45℃至-78℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以立體選擇性地產(chǎn)生7β-化合物Ⅴ
其中化合物Ⅳ中的Alk是C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環(huán)烷基，A是在反應(yīng)條件下呈惰性的取代基。
b)使化合物Ⅴ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的雙鍵異構(gòu)劑接觸，在范圍為40至65℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間(Ⅴ中基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性)，以產(chǎn)生異構(gòu)化的化合物Ⅵ
c)使化合物Ⅵ與溶于惰性溶劑中的氧化劑接觸，在范圍為23至80℃的溫度下反應(yīng)足夠的時(shí)間(Ⅵ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性)，以制備開(kāi)環(huán)酸Ⅶ
d)使開(kāi)環(huán)酸Ⅶ與熔于惰性溶劑中的具有通式R-NH2的胺(其中R為H、C1-C4烷基、芐基或烯丙基)接觸，在范圍為100至200℃的溫度下反應(yīng)(開(kāi)環(huán)酸Ⅶ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性)以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ
e)使Ⅷ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應(yīng)足夠時(shí)間(Ⅷ中的A在該反應(yīng)條件下呈惰性)，以生成7-Alk-4-氮雜類固醇Ⅶ
本文中術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
本文中術(shù)語(yǔ)“C3-C4環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
本發(fā)明的制備方法由下面的流程來(lái)說(shuō)明。
7-β烷基-17-A系列本發(fā)明制備的化合物也包含7β烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、異丙基、叔丁基和烯丙基，其中A在下文中定義，這些化合物可以由總流程圖中概要說(shuō)明的制備方法制備。
本文中，作為通式中7β取代基的術(shù)語(yǔ)“Alk”是指C1-C4直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)烷基。
“Alk”取代基一般地可以通過(guò)有機(jī)金屬羰基加成反應(yīng)如Grignard反應(yīng)，導(dǎo)入至4-氮雜類固醇的B環(huán)上。在此Grignard反應(yīng)中，7-羰基基團(tuán)可以與含有作為RMgX中R基團(tuán)之“Alk”的Grignard試劑反應(yīng)。也可以在制備過(guò)程應(yīng)用本領(lǐng)域已知的，用鋰和鋅的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行的羰基加成反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“A”是指17-取代基，該取代基可以是任何取代基，且最好是在下示總流程圖中的各反應(yīng)步驟之特定反應(yīng)條件下呈惰性而且無(wú)干擾性的取代基。
A基團(tuán)也可以是在所指的反應(yīng)中沒(méi)有變化，而在此反應(yīng)后才被去除的被保護(hù)羥基或被保護(hù)氨基，或者，如果A基團(tuán)不干擾所指出的反應(yīng)，它也可在一特定反應(yīng)步驟中被去除。例如，當(dāng)A為17-O-TBDMS，即叔丁基-二甲基甲硅烷氧基時(shí)，可在例如開(kāi)環(huán)酸Ⅶ成為4-氮雜類固醇Ⅷ的閉環(huán)步驟中除去甲硅烷保護(hù)基團(tuán)，以使以下的步驟能在17-OH上進(jìn)行。而且，起始A基團(tuán)還可以是最終成為所希望的A基團(tuán)的前體，并可在某一個(gè)反應(yīng)步驟中同時(shí)并可被轉(zhuǎn)化。例如，當(dāng)A含有雙鍵時(shí)，如豆甾醇類似物，17-鍘鏈中的雙鍵可以由Ⅵ至Ⅶ的開(kāi)環(huán)酸形成過(guò)程中被氧化。
17-A基團(tuán)的有代表性的例子包括H、被保護(hù)的羥基如二甲基-叔丁基甲硅烷氧基、羥基、被保護(hù)的氨基如乙酰氨基、氨基、C1-C10烷基如甲基、乙基、6-甲基-庚-2-基(膽甾烷基17-側(cè)鏈)、豆甾醇側(cè)鏈、芳香基取代的C1-C10烷基如ω-苯丙基、雜芳基取代的C1-C10烷基如ω-(4-吡啶基)-丁基、羧酸酯如甲酯基、羧酰胺如N，N-二異丙基羧酰胺、羧酸、氨基甲酸酯如叔丁基羰基胺尿素如正-叔-丁基羰基-氨基、醚類如正丁氧基-等。
制備過(guò)程的起始物一般是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知和可得到的3-乙酸基-甾雄-5-烯。
由使用通式(其中A如上文中所述)的流程圖可以看出，起始物3-乙酸基-雄甾-5-烯-17-AI在回流加熱條件下，用溶于如乙腈中的如叔丁基過(guò)氧化氫(hydrogent-tutylPeroxide和六羰基鉻處理，可被氧化成相應(yīng)的5-烯-7-酮Ⅱ。其它可應(yīng)用的溶劑包括丙腈、丁腈。反應(yīng)的溫度一般在40至85℃的范圍內(nèi)，反應(yīng)在干燥的條件下進(jìn)行，而且，一般需要24小時(shí)完成。
Alk基團(tuán)如甲基、乙基、烯丙基和苯基可以借助于有機(jī)金屬羰基加成反應(yīng)在該位點(diǎn)被引入，例如在0-23℃條件下，應(yīng)用如溶于無(wú)水THF的甲基、烯丙基或環(huán)烷基氯化鎂的Grignard反應(yīng)，以產(chǎn)生7-Alk-7-羥基加合物Ⅲ。Grignard反應(yīng)條件為常規(guī)的并包括應(yīng)用甲基氯化鎂、乙基溴化鎂、烯丙基氯化鎂和環(huán)丙基溴化鎂等。所使用的其它無(wú)水溶劑包括二乙醚、二甲氧基乙烷、二-正丁醚。反應(yīng)是在干燥條件下進(jìn)行的，溫度一般為0至40℃，一般反應(yīng)需約6至24小時(shí)完成。也可以應(yīng)用其它的有機(jī)金屬羰基加成反應(yīng)。
然后用在例如回流加熱之甲苯溶劑中的如異丙氧化鋁和環(huán)己酮(Oppenauer氧化條件)氧化加合物Ⅲ，生成7-烷基-4，6-二烯-3-酮Ⅳ。其它可應(yīng)用的試劑為乙氧化鋁或叔丁氧化鋁。其它可應(yīng)用的溶劑為甲基·乙基酮和二甲苯。溫度一般為60℃至120℃，反應(yīng)是在無(wú)水的條件下進(jìn)行的，而且，一般需要約2至24小時(shí)完成。
下一步驟為關(guān)鍵步驟，該步驟中于-78℃條件下，Grignard加合物Ⅳ被金屬鋰、液態(tài)氨、THF和甲苯還原，立體選擇性地生成7-β-烷基-5-烯-3-酮Ⅴ。在還原中可應(yīng)用的其它金屬有鈉、鉀和鈣。其它可應(yīng)用的胺為甲胺和乙胺?？蓱?yīng)用的其它溶劑有正丁基醚和二甲氧基乙烷。反應(yīng)一般在無(wú)水的條件下和23至-78℃的溫度下進(jìn)行，并且需要約2至10小時(shí)完成。
在下一步驟中，可應(yīng)用溶于如回流加熱的四氫呋喃(THF)中的DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯)，使δ-5雙鍵異構(gòu)成為4-烯Ⅵ，以產(chǎn)生7-烷基-4-烯-3-酮?？蓱?yīng)用的其它異構(gòu)劑包括二異丙基乙胺和DBN(Aldrich)，即1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯?？蓱?yīng)用的其它溶劑包括甲苯、二甲醚。反應(yīng)一般在干燥條件下和40至65℃的溫度下進(jìn)行，并且一般需要1至2小時(shí)完成。
可在80℃條件下用溶于如叔丁醇的如高錳酸鉀、高碘酸鈉進(jìn)行處理，使A環(huán)繼而斷開(kāi)，以產(chǎn)生相應(yīng)的開(kāi)環(huán)酸Ⅶ。可應(yīng)用的其它氧化劑包括四氧化釕和臭氧。可應(yīng)用的其它溶劑是CH3CN、CCl4、MeOH和CH2Cl2。反應(yīng)一般需要約2至4小時(shí)完成。
在180℃條件下用溶于乙二醇的適當(dāng)?shù)陌啡琨}酸甲胺和乙酸鈉處理開(kāi)環(huán)酸，以產(chǎn)生如4-甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮Ⅷ?？蓱?yīng)用的其它胺有乙胺、乙酸胺、取代的芐胺如4-甲氧基芐胺等。反應(yīng)中可應(yīng)用的其它溶劑包括乙酸和二甲苯。反應(yīng)一般在溫度為100至200℃的條件下進(jìn)行，并且需要約2至8小時(shí)完成。
再用如Pt等對(duì)結(jié)構(gòu)Ⅷ進(jìn)行催化氫化，以還原5-δ雙鍵并產(chǎn)生5α-氫化合物Ⅸ。用于還原的溶劑一般為乙酸，但EtOH也是有用的。該氫化反應(yīng)的催化劑還包括Pd/C和貴金屬(如鎳)。氫化反應(yīng)通常在室溫和氫氣壓力為40至2000磅/平方英寸的條件下，在振蕩的氫化裝置中進(jìn)行的，并且一般需要約1至24小時(shí)完成。
開(kāi)環(huán)酸Ⅶ可用由乙酸銨產(chǎn)生的氨進(jìn)行相似處理，以制備相應(yīng)的N-H化合物Ⅹ，然后可在有氫的環(huán)境中，用催化性的Pt以上述相似方法處理該化合物，以產(chǎn)生相應(yīng)的5α-4N-H化合物Ⅺ。
在這一系列反應(yīng)中，在可取代類固醇B環(huán)上7-取代基的各反應(yīng)條件下，17-A基團(tuán)應(yīng)是惰性的或無(wú)干擾性的。
7-β烷基-17-氧雄甾烷在如17-A為羥基或被保護(hù)的羥基時(shí)，本發(fā)明的制備方法也是適用的?？赏ㄟ^(guò)流程圖A和B所示的步驟，引入合適的7β烷基基團(tuán)(如甲基、乙基和異丙基)。
如流程圖A所示，在-10℃的條件下，使3-乙氧基-雄甾-5-烯-17-酮1與溶于適當(dāng)溶劑如乙醇中的氫硼化鈉反應(yīng)，以立體特異性地使17-酮還原成17β-醇2。在有質(zhì)子受體(如咪唑)存在和室溫的條件下，使溶于合適溶劑(如DMF)中的2與氯化TBS反應(yīng)，可以使用TBS基團(tuán)(叔-丁基二甲基甲硅烷基)保護(hù)17-羥基基團(tuán)，從而制得3。
在羥基保護(hù)后，于加熱回流條件下，通過(guò)用溶于如乙腈的叔-丁基過(guò)氧化氫和六羰基鉻處理該化合物，使之在7位上氧化，以生成相應(yīng)的5-烯-7-酮4。在0至10℃的條件下，如用溶于無(wú)水THF的甲基氯化鎂的Grignard反應(yīng)，可將烷基如甲基加至該位點(diǎn)上，以制備7-甲基-7-甲基-7-羥基加合物5。然后使該Grignard產(chǎn)物被溶于回流加熱的甲苯溶劑中的異丙基氧化鋁和環(huán)己酮(Opppenauer氧化條件)氧化，生成7-甲基-4，6-二烯-3-酮6。在-78℃條件下，該化合物再被溶于液氨、THF和甲苯的金屬鋰還原，以選擇性地產(chǎn)生7-β-甲基-5-烯-3-酮7。在下一步中，借助應(yīng)用溶于回流加熱之四氫呋喃中的DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯)，使δ-5雙鍵異構(gòu)化，以生成4-烯-3-酮8。在80℃條件下，用溶于叔丁醇中的高錳酸鉀，高碘酸鈉進(jìn)行處理，使A環(huán)斷開(kāi)，生成相應(yīng)的開(kāi)環(huán)酸9。在180℃條件下，用溶于乙二醇中的合適的胺如鹽酸甲胺和乙酸鈉處理開(kāi)環(huán)酸9，生成4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮10。TBS護(hù)基團(tuán)可在0℃條件下，用溶于乙腈中的含水HF加以去除，以生成17-β醇11。該化合物又被選擇性地還原，以除去5-δ-雙鍵而產(chǎn)生5α-氫化合物12。
7-β-乙基-膽甾烷類似物如流程圖C和D所示，可以通過(guò)總流程圖A和B中所描述的類似方法，將7-乙基取代基引入膽甾烷系列中。
起始物膽甾烯乙酸酯CA可以從商業(yè)途徑獲得(Aldrich)。將該化合物用類似的六羰基鉻/叔丁基過(guò)氧化氫/乙腈氧化方法(見(jiàn)A.J.Pearson，JCSPerkinTrans.1985，P.267)處理，制備3-乙酸基-膽甾-5-烯-7-酮1a?？捎猛榛鵊rignard試劑如乙基氯化鎂處理該化合物，生成加合物2a。此化合物在Oppenauer條件下可被氧化生成二烯酮3a，繼而又可發(fā)生金屬-氨還原反應(yīng)，生成7β-乙基-5-烯-3-酮4a。4a又可用DBU異構(gòu)化而生成4-烯-3-酮5a，繼而被氧化開(kāi)A環(huán)，生成開(kāi)環(huán)酸6a。而6a用胺(如甲胺)處理后，生成A環(huán)關(guān)閉的4-甲基-4-氮雜化合物7a，該化合物再被催化氫化，生成7-乙基-5α-4-甲基-4-氮雜-膽甾烷-3-酮，8a。
相似地，可用乙酸銨/乙酸處理開(kāi)環(huán)酸6a生成相應(yīng)的4-NH類似物9a，該化合物可再被催化氫化而生成7-β-乙基-5α-4-氮雜-膽甾烷-3-酮，10a。
可采用適宜的類似方法，將上文定義的7-取代基加至任何限定17-A基團(tuán)的化合物中。
下面的實(shí)施例用作說(shuō)明本發(fā)明有代表性的實(shí)施方案，但不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵸|(zhì)。
所引用的Rf值是在標(biāo)準(zhǔn)薄層層析硅膠板上做出的。所用的洗脫溶劑系統(tǒng)在Rf值后的括號(hào)中給出。
質(zhì)譜值是作為FAB(即快速原子轟擊)和(M+1)分子離子峰(即分子量+1個(gè)原子質(zhì)量單位)給出和報(bào)告的。電子沖擊質(zhì)譜值是以分子離子峰報(bào)告的，并且以(M)或(M+2)，即分子量(MW)或MW+2個(gè)原子質(zhì)量單位的形式示于括號(hào)內(nèi)。
核磁共振數(shù)據(jù)是在CDCl3中400MHz時(shí)測(cè)得的數(shù)據(jù)，每一化合物的獨(dú)特質(zhì)子值制表置于實(shí)施例的未尾。偶合常數(shù)J以Hertz(Hz)單位的形式示出。
實(shí)施例13-乙氧基-雄甾-5-烯-17-醇(2)的合成在-10℃條件下，將22.9mg(0.606mmol)氫硼化鈉不斷攪動(dòng)地加入溶有100mg(0.303mmol)3-乙氧基-雄甾-5-烯-17-酮1的3ml EtOH溶液中。在反應(yīng)混合物被攪拌1個(gè)半小時(shí)后，用10ml水稀釋混合物，于真空條件下除去乙醇溶劑，并用乙酸乙酯抽提殘余物。用Na2CO3水溶液、鹽水洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并濃縮制成標(biāo)題所說(shuō)的化合物2的粗制殘留物。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例23-乙氧基-雄-5-烯-17-醇、17-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚(3)的合成在23℃條件下，先后將2.76g(40.65mmol)咪唑和3.063g(20.32mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物加入溶有實(shí)施例1所得的4.5g(13.55mmol)膽甾烷-17-醇2的50ml二甲基甲酰胺溶液中。攪拌反應(yīng)混合物，并有固狀沉淀開(kāi)始析出。另加20mlDMF，并將混合物進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。將混合物傾入1升水中，濾出固形物并以水沖洗。然后將固狀物溶解于乙酸乙酯中，用鹽水洗有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉干燥，濃縮后產(chǎn)生了被甲硅烷基保護(hù)的標(biāo)題7-醇化合物3。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例33-乙氧基-雄甾-5-烯-7-酮-17β-醇，17-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚(4)的合成在23℃條件下，將3.958(43.92mmol)90%叔丁基過(guò)氧化氫和138mg六羰基鉻加入溶有實(shí)施例2所制得的5.6g(12.55mmol)被TBMS保護(hù)的17-醇3的100ml乙腈溶液中。反應(yīng)混合物在氮?dú)猸h(huán)境下回流加熱24小時(shí)后，傾入1升水中，濾出固狀物，殘?jiān)?00ml水沖洗后溶解于350ml二氯甲烷中。用鹽水洗有機(jī)層，有機(jī)層用過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮得到粗制品。薄層層析(在硅膠上進(jìn)行，3∶1己烷/乙酸乙酯)表明有起始原料存在。固態(tài)物用層析柱在硅膠上進(jìn)行純化，用7%乙酸乙酯/己烷洗脫后得到標(biāo)題化合物4。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例43，7-二羥基-7-甲基-雄甾-5-烯-17β-醇，17-TMBS醚(5)的合成在0℃條件下，在5至10分鐘內(nèi)將甲基氯化鎂逐滴加入溶有實(shí)施例3所得的440mg(0.956mmol)產(chǎn)物4的無(wú)水四氫呋喃溶液中。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，繼而傾入飽和的氯化銨水溶液中。在真空條件下去除THF溶劑，用乙酸乙酯抽提水相。用鹽水洗有機(jī)層，然后將有機(jī)層干燥，濃縮后得到粗產(chǎn)物。質(zhì)子NMR證實(shí)了標(biāo)題化合物5的結(jié)構(gòu)，該化合物在下一步的應(yīng)用中未作進(jìn)一步純化。
實(shí)施例57-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮-17醇、17-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(6)的合成將3.5g(7.142mmol)上述Grignard產(chǎn)物5溶解于50ml甲苯/50ml環(huán)己酮中，在真空條件下蒸餾掉20ml溶劑。然后加入4.54g異丙氧化鋁，并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜15小時(shí)。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，用酒石酸鈉鉀、鹽水洗，在真空下濃縮有機(jī)層并用蒸汽蒸餾殘留物。剩余物以乙酸乙酯抽提，用鹽水洗，干燥后用硅膠層析柱(洗脫液為5%EtOAc/己烷)純化，以得到標(biāo)題化合物6。
實(shí)施例67β-甲基-雄甾-5-烯-3-酮-17-醇、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(7)的合成將50mg小片狀的金屬鋰加入由實(shí)施例5制得的370mg化合物6溶于5.5ml氨水、1mlTHF和1ml甲苯中所形成的溶液中。攪拌該藍(lán)色溶液2小時(shí)后，再加入溶于2mlTHF的1，2-二溴乙烷溶液。在-78℃攪拌該溶液10分鐘后，再加入250mg氯化銨，并將混合物攪拌10分鐘。多余的氨水在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)去除。以鹽水稀釋混合物，并用乙酸乙酯抽提。在機(jī)層以鹽水洗滌，干燥并濃縮后得到實(shí)施例7中所用的粗制品7。
實(shí)施例77β-甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚(8)的合成在氮?dú)鈼l件下，將150微升DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)加入含有432mg得自實(shí)施例6的化合物7的4ml THF溶液中，并不斷攪拌。將混合物加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻，用NH4Cl溶液稀釋。在真空條件下去除溶劑THF，用乙酸乙酯抽提殘余物。以鹽水洗有機(jī)層，干燥后在減壓下濃縮有機(jī)層，制得粗制品。使用硅膠層析法(洗脫液為10% EtOAc/己烷)純化標(biāo)題產(chǎn)物8。
實(shí)施例817β-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-開(kāi)環(huán)雄甾-3-烷酸(9)的合成在80℃條件下，將溶于1.5ml水中的248mg碳酸鈉加至溶有884mg化合物8的15ml叔丁醇溶液中，然后再在15-20分鐘內(nèi)逐滴加入溶于8ml水中的2.273克高碘酸鈉與16.8mg高錳酸鉀的混合物。將反應(yīng)混合物加熱至80℃2小時(shí)，然后冷卻、過(guò)濾，用水洗殘余物并在真空條件下濃縮該提取物。用鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯抽提該提取物，然后用NaHSO3水溶液、鹽水洗有機(jī)層，干燥并濃縮后得到粗制品9。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例94，7-二甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17醇、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(10)的合成將1.5g乙酸鈉和737mg鹽酸甲胺加入溶有840mg化合物9的5ml1，2-乙二醇溶液中。在180℃下攪拌混合物4小時(shí)后，冷卻并用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯抽提，干燥并濃縮后制成標(biāo)題化合物10的粗制品。質(zhì)子NMR證實(shí)所指的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例104，7-二甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17-醇(11)的合成在0℃條件下，將500微升HF水溶液加入溶有700mg實(shí)施例9制得的化合物10的20ml乙腈溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，用碳酸鈉水溶液中和HF，用水稀釋，然后在真空條件下去除乙腈并用乙酸乙酯抽提殘余物。干燥并濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物11的粗制品，該化合物在硅膠上以制備性層析法(用3∶1氯仿/丙酮洗脫)進(jìn)一步純化。
實(shí)施例114，7-二甲基-4-氮雜-雄甾烷-3-酮-17醇(12)的合成將100mg催化性二氧化鉑加入溶有350mg實(shí)施例10制得的化合物11的10ml乙酸溶液中。將所得混合物抽空并用氫氣沖洗。反應(yīng)是在室溫和40磅/平方英寸的氫氣壓力下振搖過(guò)夜完成的。過(guò)濾并濃縮該溶液得到殘留物。用乙酸乙酯重新溶解殘余物，然后在真空下濃縮有機(jī)層，用乙酸乙酯再稀釋后以NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后干燥并濃縮即得到標(biāo)題化合物12。
質(zhì)譜320(M+1)。
下表列出了各化合物的獨(dú)特質(zhì)子NMR值(400MHz，在CDCl3中)。數(shù)據(jù)報(bào)告為s＝單峰，d＝雙重峰，m＝多重峰，j＝偶合常數(shù)。吸收值以del(δ)單位表示，并且用以說(shuō)明C-18、C-19和C-21角環(huán)甲基質(zhì)子以及與分子的獨(dú)特部分相關(guān)的質(zhì)子。
類固醇位次的編排在下圖中示出
NMR數(shù)據(jù)化合物序號(hào) C-18 CH3C-19 CH3其他20.721.023 OAc,3H,s,2.0217H,1H,t,3.65,J=8.530.701.023 OAc,3H,s,2.0217H,1H,t,3.55,J=8.540.721.213 OAc,3H,s,2.0417H,1H,t,3.55J=8.550.720.957 Me,3H,s,1.121.201.2117H,1H,m,3.5560.801.087 Me,3H,s,1.96H,1H,s,5.684H,1H,s,5.9270.721.127 Me,3H,d,0.96J=6.66H,1H,m,5.0880.721.177 Me,3H,d,1.03J=6.54H,1H,s,5.68
化合物序號(hào) C-18 CH3C-19 CH3其他90.721.047 Me,3H,d,0.95J=6.5100.721.027 Me,3H,d,1.04J=6.56H,1H,d,4.78J=3110.781.027 Me,3H,d,1.06,J=6.56H,1H,d,4.79,J=3120.740.867 Me,3H,d,1.02,J=6.55H,1H,dd,3.10J=4.5J=13.58a 0.690 0.830 21-CH3,d,0.900J=7N-CH3,s,2.9310a 0.675 0.808 21-CH3,d,0.893J=75H,m,2.97-3.1權(quán)利要求
1.包括下述步驟的制備方法a)使化合物Ⅳ
與溶于惰性有機(jī)溶劑中的由金屬鋰和液態(tài)氨組成的還原系統(tǒng)接觸，在范圍為約-45℃至-78℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以立體選擇性地生成7β-化合物Ⅴ
化合物Ⅳ中AIK為C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環(huán)烷基，A是在該反應(yīng)條件下呈惰性的取代基。
2.權(quán)利要求1的制備方法進(jìn)一步包括下述步驟b)使化合物Ⅴ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的雙鍵異構(gòu)劑接觸，在范圍為40°至65℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以生成異構(gòu)化的化合物Ⅵ，其中Ⅴ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
3.權(quán)利要求1的制備方法進(jìn)一步包括下述步驟c)使化合物Ⅵ與溶于惰性溶劑中的氧化劑接觸，在范圍為23°至80℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以生成開(kāi)環(huán)酸Ⅶ，其中Ⅵ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
4.權(quán)利要求3的制備方法進(jìn)一步包括下述步驟d)使開(kāi)環(huán)酸Ⅶ與溶于惰性溶劑中的，具有通式R-NH2的胺-其中R為H、C1-C4烷基、芐基或烯丙基-接觸，在范圍為100至200℃的溫度下反應(yīng)以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ，其中開(kāi)環(huán)酸Ⅶ中的A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
5.權(quán)利要求4的制備方法進(jìn)一步包括下述步驟e)使Ⅷ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應(yīng)足夠時(shí)間以生成7-AIK-4-雜類固醇Ⅶ，其中Ⅷ中的A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中AIK為甲基。
7.權(quán)利要求1的制備方法，其中還原系統(tǒng)包括金屬鋰和液態(tài)氨。
8.權(quán)利要求1的制備方法，其中溫度范圍為-78℃至-45℃。
9.權(quán)利要求1的制備方法包括下述步驟a)使化合物Ⅳ
與溶于惰性有機(jī)溶劑中的，由金屬鋰和液態(tài)氨組成的還原系統(tǒng)接觸，在范圍為約-45℃至-78℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以立體選擇性地產(chǎn)生7β-化合物Ⅴ
化合物Ⅳ中AIK為C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環(huán)烷基，A是在該反應(yīng)條件下呈惰性的取代基。b)使化合物Ⅴ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的雙鍵異構(gòu)劑接觸，在范圍為40°至65℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以生成異構(gòu)化的化合物Ⅵ，其中Ⅴ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
c)使化合物Ⅵ與溶于惰性溶劑中的氧化劑接觸，在范圍為23°至80℃的溫度下反應(yīng)足夠時(shí)間，以生成開(kāi)環(huán)酸Ⅶ，其中Ⅵ中的基團(tuán)A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
d)使開(kāi)環(huán)酸Ⅶ與溶于惰性溶劑中的，具有通式R-NH2的胺-其中R為H、C1-C4烷基、芐基或烯丙基-接觸，在范圍為100至200℃的溫度下反應(yīng)以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ，其中開(kāi)環(huán)酸Ⅶ中的A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
e)使Ⅷ與溶于惰性有機(jī)溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應(yīng)足夠時(shí)間以生成7-AIK-4-雜類固醇Ⅶ，其中Ⅷ中的A在該反應(yīng)條件下呈惰性。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備作為5α—還原酶抑制劑的7β位被取代的-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮及其相關(guān)化合物的新方法。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1084519SQ93107228
公開(kāi)日1994年3月30日 申請(qǐng)日期1993年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月20日
發(fā)明者R·K·巴克什, G·H·拉斯慕森 申請(qǐng)人:麥克公司