專利名稱：7α－羥基去氫表雄甾酮及其衍生物的提純方法和所獲溶劑合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提純7α-羥基去氫表雄甾酮(7α-OH-DHEA)以及7α-OH-DHEA衍生物的新方法，并涉及獲得的溶劑合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及提純具有下式(Ia)或(Ib)的化合物的方法 其中—R1和R2彼此獨(dú)立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基或芳基羰基，—OR3和OR4彼此獨(dú)立地代表含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一個(gè)供選擇地取代的-O-(CH2)x-O-環(huán)，其中x值在1和6之間。
式(Ia)化合物中R1和R2代表氫的相應(yīng)于7α-羥基去氫表雄甾酮(7α-OH-DHEA)。
在整個(gè)本發(fā)明的說明書中，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的飽和線型或帶叉鏈的含碳基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指RO-基團(tuán)，其中R代表一個(gè)烷基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”涉及被一個(gè)芳基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳基”涉及芳香環(huán)或雙環(huán)，諸如，例如苯基、萘基或茚基，其上可供選擇地被一至三個(gè)取代基所取代，諸如烷基、鹵素或烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”是指R-CO-基團(tuán)，其中R代表一個(gè)烷基。具體地可提及乙?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基羰基”是指Ar-CO-基團(tuán)，其中Ar是一個(gè)芳基。
表述“可任選地取代”意指-O-(CH2)x-O-基團(tuán)可能被或可能不被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)、諸如鹵素、烷基、烷氧基或羥基所取代。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是發(fā)現(xiàn)一些新化合物，它們是由式(Ia)和(Ib)的衍生物和一種醇所形成的。
7α-OH-DHEA是已在科學(xué)文獻(xiàn)中詳加描述的一種衍生物。在先有技術(shù)中描述的各種合成方法一般產(chǎn)生一種粗產(chǎn)物，后者是由7α-OH-DHEA、7β-OH-DHEA異構(gòu)體以及其它副產(chǎn)物所組成的混合物。
純的7α立體異構(gòu)體形式的生產(chǎn)方法具體被描述于專利申請(qǐng)F(tuán)R-A1-2771105、WO-A1-92/03 925和FR-A1-2 793 491中。
文獻(xiàn)FR-A1-2 771 105公開了一種用一種真菌即串珠鐮孢菌(Fusariummoniliforme)從DHEA制備7α-OH-DHEA的方法。形成的產(chǎn)物在硅膠柱上通過色譜法提純，溶劑體系為乙酸乙酯并用乙酸乙酯洗脫。在生產(chǎn)大量化合物時(shí)這一方法是昂貴和難于重現(xiàn)的。
文獻(xiàn)WO-A1-92/03 925公開了一種從3-O-乙?；?DHEA起始，經(jīng)過3-O-乙?；?7-溴-DHEA衍生物的化學(xué)途徑進(jìn)行合成的方法。所需的產(chǎn)物通過以下方法來提純它包括先把粗產(chǎn)物溶解在丙酮或甲醇中，接著用己烷沉淀。文獻(xiàn)中未指出獲得的產(chǎn)率，也未指明7α-OH-DHEA的異構(gòu)體純度。在重復(fù)這一方法時(shí)，本申請(qǐng)人的公司析離了一種由7α和7β-OH-DHEA異構(gòu)體所形成的混合物，其中7β異構(gòu)體的比例為30％。
文獻(xiàn)FR-A1-2 793 491公開了一種方法，它是通過3-O-乙?；鵇EHA7位的烯丙型氧化的立體選擇性合成。期望的產(chǎn)物可通過在硅膠柱上進(jìn)行色譜來提純，洗脫是用己烷/乙酸乙酯混合物實(shí)施的，初始比為50/50，然后逐漸增大乙酸乙酯的濃度，最后達(dá)到100％乙酸乙酯。
總之，為獲得純的7α-OH-DHEA或純的7α-OH-DHEA衍生物，用上述這些方法將會(huì)是很費(fèi)力的，用在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離的方法時(shí)，由于7α和7β兩種異構(gòu)體的洗脫時(shí)間很相近，使得提純操作變得困難、昂貴并且難于轉(zhuǎn)化為工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模。用沉淀方法時(shí)，獲得的7β異構(gòu)體是和7α異構(gòu)體在一起的混合物。
本發(fā)明的目的是提供一種提純式(Ia)和(Ib)化合物的方法，具體地是提純7α-OH-DHEA的方法，它是簡(jiǎn)單、有效的，并且可轉(zhuǎn)向工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。
本發(fā)明的提純式(Ia)或(Ib)化合物的方法，是由粗反應(yīng)產(chǎn)物的重結(jié)晶組成的，該粗產(chǎn)物含有式(Ia)或(Ib)的7α-OH異構(gòu)體和相應(yīng)的7β-OH異構(gòu)體以及任選的其它化合物，重結(jié)晶是在醇類溶劑或者含有醇類溶劑和至少一種能和所說的醇類溶劑相混溶的溶劑所組成的溶劑混合物中進(jìn)行的。
能和所說的醇類溶劑相混溶的溶劑可選自烴類，例如庚烷、石油醚和/或甲苯。
術(shù)語(yǔ)“7α-OH異構(gòu)體”應(yīng)被理解為是指，在本發(fā)明的意義上，式(Ia)或(Ib)的化合物，具體地是指7α-OH-DHEA或者是7α-OH-DHEA的衍生物。此外，術(shù)語(yǔ)“7β-OH異構(gòu)體”則應(yīng)被理解為是指相應(yīng)于7α-OH異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)的β異構(gòu)體。
本發(fā)明的方法有益地使得有可能獲得7α-OH異構(gòu)體的異構(gòu)體純度大于至少90％，優(yōu)選大于95％，更優(yōu)選大于97％。它使用非毒性的、中等價(jià)格的溶劑。最后，它的操作簡(jiǎn)單。
更具體地，本發(fā)明的第一個(gè)主題是從含有式(Ia)或(Ib)的7α-OH異構(gòu)體和相應(yīng)的7β-OH異構(gòu)體以及任選還有其它化合物的混合物中，提純具有式(Ia)或(Ib)的7α-OH異構(gòu)體的方法，所說的方法包括以下步驟—把含有所說的7α-OH和7β-OH異構(gòu)體的混合物溶解在適當(dāng)體積的含有1至10個(gè)碳原子的醇類溶劑、或含有1至10個(gè)碳原子的醇類溶劑和至少一種能和所說的醇類溶劑相混溶的溶劑組成的溶劑混合物中，—使7α-OH異構(gòu)體結(jié)晶，—濾出并洗滌7α-OH異構(gòu)體。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在具有式(Ia)的化合物中，R1和R2代表H的(7α-OH-DHEA)或者R1代表H、R2代表乙酰基的(3-O-乙?；?7α-OH-DHEA)的化合物是優(yōu)選的。
這種醇類溶劑最好是含有1至6個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至4個(gè)碳原子。選擇乙醇、正丙醇、叔丁醇、異丙醇、異丁醇和正丁醇以及它們的混合物是有益的。最好是選擇異丙醇。
含有7α-OH異構(gòu)體和7β-OH異構(gòu)體的混合物被溶解在適當(dāng)體積的所說醇類溶劑中或所說的溶劑混合物中。優(yōu)選每克7α-OH和7β-OH異構(gòu)體的混合物用1至4毫升溶劑，更優(yōu)選1至2毫升之間，最優(yōu)選近似等于2毫升溶劑。
重結(jié)晶可通過降低溫度或通過溶劑的簡(jiǎn)單蒸發(fā)來實(shí)施。
粗反應(yīng)產(chǎn)物最好是在加熱條件下被溶解于所說的醇類溶劑或所說的溶劑混合物中，優(yōu)選在回流溫度下，在這種情況下，7α-OH異構(gòu)體的溶劑合物在冷卻條件下可有益地結(jié)晶化，具體地是把溶液冷卻到低于或等于約10℃的溫度時(shí)。
醇類溶劑或溶劑的混合物可供選擇地通過真空下干燥的方法來除去。
本發(fā)明的方法可有益地用粗反應(yīng)產(chǎn)物來實(shí)施，該粗產(chǎn)物是由具有式(Ia)或(Ib)的7α-OH異構(gòu)體和相應(yīng)的7β-OH異構(gòu)體的初始混合物所組成的，其中7α-OH異構(gòu)體的含量按重量計(jì)至少為70％，但應(yīng)理解本發(fā)明的這種方法也可用任何比例的7α/7β異構(gòu)體混合物來實(shí)施。
例如，從7α/7β比率為95/5的粗產(chǎn)物出發(fā)，在經(jīng)過純化后的產(chǎn)物中一般可獲得7α/7β比率大于99/1。從比率為70/30的粗產(chǎn)物出發(fā)，純化后的比率一般為98/2。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，粗反應(yīng)產(chǎn)物是從公開于專利申請(qǐng)F(tuán)R-A1-2 771 105、WO-A1-92/03 925和WO-A1-92/03 176中的一些方法中的一種獲得的，這些專利均在此引入作為參考。
文獻(xiàn)FR-A1-2 771 105公開了一種方法，是用一種真菌串珠鐮孢菌(Fusarummoniliforme)從去氫表雄酮(DHEA)經(jīng)一步法來制備7α-OH-DHEA的。
文獻(xiàn)WO-A1-94/03 176和WO-A1-92/03 925公開了一種通過四步的化學(xué)途徑從3-O-乙?；?DHEA來制備7α-OH-DHEA的方法。該方法的第一步是使從3-O-乙?；?DHEA通過用溴化試劑處理而獲得3-O-乙酰基-7-溴-DHEA成為可能。在第二步中，異構(gòu)體7α-溴化物的消旋混合物成為主要成份。平衡之后，經(jīng)過冰醋酸和醋酸銀的混合物處理后，使3-O-乙?；?7-溴-DHEA可能轉(zhuǎn)化為3-O-乙酰基-7α-O-乙?；?DHEA。隨后再將3-O-乙?；?α-O-乙酰基-DHEA用碳酸鈉(Na2CO3)在水和甲醇組成的混合物中進(jìn)行處理。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，粗反應(yīng)產(chǎn)物是按照公開于專利申請(qǐng)F(tuán)R 2 820 745的方法獲得的，該專利也在此引入作為參考。
這種方法基本上包括以下步驟(i)在3-O-乙酰基-DHEA的烯丙位進(jìn)行氧化反應(yīng)；(ii)用L-Selectride作為還原劑，區(qū)域選擇性地和非對(duì)映異構(gòu)選擇性地還原3-O-乙?；?7-氧代-DHEA；(iii)通過酯交換反應(yīng)使7α-羥基-DHEA醋酸酯脫去保護(hù)基而獲得7α-OH-DHEA。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是由7α-OH-DHEA或7α-OH-DHEA衍生物與一種醇所形成的溶劑合物。所說的溶劑合物具有下面式(IIa)或(IIb)的結(jié)構(gòu)中的一種 其中—R1和R2各自獨(dú)立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基、或芳基羰基，—OR3和OR4各自獨(dú)立地代表含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一個(gè)供選擇地取代的-O-(CH2)x-O-環(huán)，其中x值包括在1和6之間，—n是一個(gè)大于零但小于9的值，—X代表一種含有一至十個(gè)碳原子、優(yōu)選一和六個(gè)碳原子之間、更優(yōu)選二至四個(gè)碳原子之間的醇。
一種特別優(yōu)選的溶劑合物是其中的n值為1并且X代表一種脂肪醇，諸如異丙醇、叔丁醇、乙醇和/或正丁醇。
一種特別優(yōu)選的溶劑合物是具有式(IIa)的那種。
一種特別優(yōu)選的溶劑合物是其中的R1和R2都代表H(即7α-OH-DHEA的溶劑合物)或者R1代表H而R2代表乙?；?即3-O-乙?；?7α-OH-DHEA的溶劑合物)。
那些n值為1并且X代表異丙醇的7α-OH-DHEA溶劑合物的物理化學(xué)特性被列于下面的實(shí)施例中。
n值也可以等于0.5、1、1.5、2或2.5，例如，當(dāng)醇類溶劑的分子可以和兩種不同的7α-OH異構(gòu)體的分子形成鍵時(shí)。實(shí)施例17α-OH-DHEA·異丙醇溶劑合物的制備用30克3-O-乙酰基-7-酮-DHEA起始，重復(fù)描述于專利申請(qǐng)F(tuán)R 2820 745中實(shí)施例1的方法來合成7α-OH-DREA和7β-OH-DHEA異構(gòu)體的混合物。這樣得到的粗產(chǎn)物在回流條件下溶解于60毫升異丙醇中(即2毫升/克)。隨后把溶液冷卻到+10℃。濾出結(jié)晶，用冷的庚烷/異丙醇(1/1)混合物洗滌即給出14.6克白色粉末。鑒定—1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ(ppm)與期望的產(chǎn)物相符。
—用HPLC測(cè)定的7α/7β比率＞99％—DSC圖形溶劑離去的峰位于116.0℃，然后是熔點(diǎn)，位于170.6℃，相應(yīng)于7α-OH-DHEA·異丙醇溶劑合物。
—用氣相色譜進(jìn)行的異丙醇的定量測(cè)定～16％。C19H28Q3·C3H8O的元素分析理論％ C 72.48H 9.95O 17.56實(shí)驗(yàn)值％ C 72.88H 9.88O 16.76實(shí)施例2用別的醇類溶劑重復(fù)實(shí)施例1。獲得的結(jié)果匯合在以下的表中
權(quán)利要求
1.7α-羥基去氫表雄甾酮(7α-OH-DHEA)或7α-OH-DHEA的衍生物與一種醇的溶劑合物，所說的溶劑合物具有以下通式中的一種 其中—R1和R2各自獨(dú)立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基或芳基羰基，—OR3和OR4各自獨(dú)立地代表一個(gè)含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一個(gè)任選取代的-O-(CH2)x-O-環(huán)，x的值包括在1至6之間，—n是大于零而小于9的一個(gè)值，—X代表一種含有1至10個(gè)碳原子的醇、優(yōu)選1和6個(gè)碳原子，更優(yōu)選含有2至4個(gè)碳原子。
2.權(quán)利要求1的溶劑合物，其特征為它具有的通式為(IIa)，其中的R1和R2或者都代表H，或者R1代表H而R2代表乙?；?br> 3.前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)中的溶劑合物，其特征為X代表一種脂肪醇，諸如異丙醇、叔丁醇、乙醇和/或正丁醇。
4.前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)中的溶劑合物，其特征為X代表異丙醇并且n的值為1。
5.從含有式(Ia)或(Ib)的7α-OH異構(gòu)體以及相應(yīng)的7β-OH異構(gòu)體的混合物中，提純式(Ia)或(Ib)化合物的方法 其中—R1和R2各自獨(dú)立地代表H、烷基、芳基烷基、烷基羰基或芳基羰基，—OR3和OR4各自獨(dú)立地代表一個(gè)含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，或者OR3和OR4在一起代表一個(gè)任選取代的-O-(CH2)x-O-環(huán)，其中x的值包括在1至6之間，所說的提純方法包括以下步驟—把含有所說的7α-OH和7β-OH異構(gòu)體的混合物溶解在適當(dāng)體積的含有1至10個(gè)碳原子的醇類溶劑中，或溶解在含有1至10個(gè)碳原子的醇類溶劑和至少一種可以和所說的醇類溶劑相混溶的溶劑組成的溶劑混合物中，—使7α-OH異構(gòu)體結(jié)晶，—濾出并洗滌7α-OH異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征為這種化合物是式(Ia)化合物，其中的R1和R2代表H(7α-OH-DHEA)或者R1代表H而R2代表乙酰基。
7.權(quán)利要求5至6中任意一項(xiàng)中的方法，其特征為所述醇類溶劑含有1至6個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子，并且是選自異丙醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇以及它們的混合物。
8.權(quán)利要求5至7中任意一項(xiàng)中的方法，其特征為適當(dāng)體積的醇類溶劑或所說的溶劑混合物是指每克7α-OH異構(gòu)體和7β-OH異構(gòu)體的混合物用1至4毫升/克之間的溶劑量，優(yōu)選1至2毫升/克之間，更優(yōu)選大約為每克用等于2毫升的溶劑。
9.權(quán)利要求5至8中任意一項(xiàng)中的方法，其特征為7α-OH異構(gòu)體和7β-OH異構(gòu)體的混合物，是在熱的條件下溶解于醇類溶劑或溶劑的混合物中，特別是在回流溫度下溶解的。
10.權(quán)利要求5至9中任意一項(xiàng)的方法，其特征為7α-OH異構(gòu)體和7β-OH異構(gòu)體的原料混合物中，含有至少按重量計(jì)70％的7α-OH異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及提純7α－羥基去氫表雄甾酮或它的某些衍生物的方法，也涉及7α－羥基去氫表雄甾酮或這些衍生物中的一種與醇形成的溶劑合物。
文檔編號(hào)C07C49/727GK1446817SQ03107450
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月22日
發(fā)明者M·豐特雷, T·－M·利－卡里, 徐金鑄, V·科姆帕利奇 申請(qǐng)人:萊雅公司