專利名稱:含有可變形顆粒的牙科/外科密封劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適于外科或牙科應(yīng)用的密封劑組合物。
背景技術(shù)：
外科和牙科密封劑通常由可聚合的粘合劑組成，并由惰性的有機(jī)或無(wú)機(jī)填充劑顆粒強(qiáng)化。同樣已知的還有玻璃離子交聯(lián)聚合物粘固劑(glass ionomer cement)。但這種粘固劑物理強(qiáng)度有限，從而不適用于承受高物理應(yīng)力的表面。
牙科密封劑經(jīng)常與牙科插入填料(dental insert plug)共同使用。將填料插入至空腔中并用密封劑填充空腔壁與填料之間留下的縫隙。
牙科密封劑經(jīng)常出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是其無(wú)法在密封劑/牙質(zhì)界面上提供足夠的結(jié)合強(qiáng)度，從而導(dǎo)致脫落和細(xì)菌的侵入。常規(guī)的密封劑通常為疏水性的，這使得產(chǎn)生與本質(zhì)為親水性的牙組織之間的不良界面。而且，一些密封劑的性質(zhì)使得通常難以排除來(lái)自牙根管的所有氣穴(airpocket)和氣泡，由此增加了感染的可能性。甚至在一些不太可能的開(kāi)始時(shí)密封極好的情況下，由于隨著時(shí)間推移通常發(fā)生收縮和水解降解，導(dǎo)致空洞或裂縫。
為致力于解決這些不足而提出了多種解決方案。實(shí)例包括用酸或酸性引發(fā)物(acidic primer)——例如羧酸或磷酸的甲基丙烯酸酯衍生物——蝕刻牙質(zhì)表面。但是需要隨后將引發(fā)物從牙齒上洗去，從而導(dǎo)致更長(zhǎng)的處理時(shí)間。而且引發(fā)物的酸性單體常會(huì)在洗滌后殘留于牙齒表面，使得密封劑與牙表面粘合不牢。
此外，最近認(rèn)識(shí)到牙根管的橫截面并不總是圓形，有的基本上呈橢圓形。由于插入填料的橫截面通常為圓形，所以必須用牙科密封劑填充剩余的空間。這在理論上聽(tīng)起來(lái)可能不成問(wèn)題，但是實(shí)踐證明很難得到滿意的密封。當(dāng)牙腔沒(méi)有經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理時(shí)也會(huì)遇到類似的難題。
外科密封劑也面臨類似的問(wèn)題。例如，骨粘固劑的使用會(huì)導(dǎo)致在骨界面形成空洞。這可能會(huì)削弱或抑制機(jī)械性能并使細(xì)菌侵入。

發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明通過(guò)將預(yù)加應(yīng)力的和/或可膨脹或可收縮的材料的顆粒分散于液體密封劑中，可以克服上述的許多缺陷。
本發(fā)明提供可膨脹、收縮或改變形狀的組合物，從而在不需引發(fā)或蝕刻的情況下保證完全的密封。例如，本發(fā)明的密封劑可用于牙根填充，其中縱使在不規(guī)則的牙根管空腔中，密封劑的體積變化也足以消除氣體空洞。
具體實(shí)施方式本文所使用的術(shù)語(yǔ)“密封劑組合物”指的是適合用作例如密封劑、粘合劑、修復(fù)(填充)材料、粘固劑、植入成分、骨替代物等的組合物。
膨脹、收縮或形變的程度可取決于密封劑的性質(zhì)和/或組成、目的用途和醫(yī)師的精確度和專業(yè)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于膨脹的組合物而言，優(yōu)選膨脹范圍以體積計(jì)在約0.5％至約150％之間、更優(yōu)選在約2％至約100％之間、最優(yōu)選在約10％至100％之間。
顆?？蔀槿魏魏线m的形狀，例如為球狀、纖維狀、片狀等。顆粒可使用本領(lǐng)域已知的任何合適方法制得。優(yōu)選的技術(shù)包括研磨和乳化聚合。
顆粒材料優(yōu)選為預(yù)加應(yīng)力的，使其可通過(guò)例如熱和/或水合的作用釋放其形狀。預(yù)加應(yīng)力的目的是改變初始形狀，以使在水合或熱作用下達(dá)到某另一種所需形狀，即獲得形狀改變。預(yù)加應(yīng)力的材料也可在水合時(shí)經(jīng)歷或不經(jīng)歷膨脹或收縮。在熱和/或水合作用下，材料的硬度下降，并且釋放出施加有預(yù)加應(yīng)力的形變?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的任何合適方法施加預(yù)加應(yīng)力；可參見(jiàn)例如GB-A-2139898和GB-A-2340430中所述的技術(shù)。
顆粒可為可膨脹/收縮的并且經(jīng)歷形狀改變。具體而言，顆粒材料可以是預(yù)加應(yīng)力的以使其經(jīng)歷各向異性的膨脹。這可通過(guò)向干的材料施加應(yīng)力使顆粒具有受控的長(zhǎng)寬比而實(shí)現(xiàn)。然后可使用合適的流動(dòng)控制工藝將顆粒在密封劑中定向。當(dāng)受熱或水合時(shí)，組合物可依靠顆粒的膨脹并恢復(fù)其原始形狀而各向異性地膨脹。這種類型的膨脹是所需要的，因?yàn)檫@可以填充牙腔中側(cè)面的空隙。
顆粒材料可為親水性材料。在這種情況下，材料的平衡水吸收優(yōu)選為約10％至約99％。
顆粒優(yōu)選由聚合材料制成。合適的材料包括單烯鍵不飽和單體的加聚物或共聚物。如果需要聚合物為可吸水膨脹的，則可使用親水性單體。合適的單體包括甲基丙烯酸羥甲酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)和其他乙烯基內(nèi)酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及它們的N-取代衍生物。取代的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺衍生物可為單取代的或雙取代的，優(yōu)選的取代基包括烷基、羥基烷基和氨基烷基(包括單取代和雙取代氨基烷基)。
顆粒材料可為共聚物，優(yōu)選為由親水性單體和丙烯酸烷基酯共聚合而得的共聚物。合適的共聚物的實(shí)例包括VP和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物；VP和甲基丙烯酸羥甲酯的共聚物；VP、苯乙烯和丙烯腈的共聚物；以及VP和對(duì)苯二甲酸的共聚物。
還優(yōu)選顆粒材料為交聯(lián)的。這可以通過(guò)在單體體系中引入雙官能團(tuán)或多官能團(tuán)交聯(lián)劑而實(shí)現(xiàn)。合適的交聯(lián)劑的實(shí)例包括甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、三甲基丙烯酸三羥甲基丙烷酯等。優(yōu)選輕度交聯(lián)，交聯(lián)劑的用量為例如單體體系重量的約1％。對(duì)于高強(qiáng)度的聚合材料，丙烯腈或甲基丙烯腈與VP的交聯(lián)共聚物是合適的。
顆粒材料可為熱不穩(wěn)定的，使得可進(jìn)行溫度依賴性轉(zhuǎn)變。在這種情況下，材料優(yōu)選在大約體溫的溫度經(jīng)歷形狀改變。經(jīng)歷這種轉(zhuǎn)變的材料在例如眼內(nèi)透鏡工業(yè)領(lǐng)域是已知的。合適的材料包括在EP-A-0308130、EP-A-0269288、W094/07686和EP-A-0766952中所述的材料，上述每一篇文獻(xiàn)的內(nèi)容都以援引的方式納入本文。
組合物可含有不透射線物質(zhì)。當(dāng)顆粒材料為聚合物時(shí)，優(yōu)選其含有不可濾的不透射線類物質(zhì)。不可濾的不透射線類物質(zhì)可共價(jià)連接至聚合物或單體，或懸浮于顆粒形式中?；蛘?，不透射線類物質(zhì)可存在于液體密封劑中。
不透射線類物質(zhì)可為被反應(yīng)活性官能團(tuán)取代的鹵代芳香族化合物。這類化合物的實(shí)例包括被取代的芳香族化合物三碘化物、三溴化物、三氟化物和三氯化物。反應(yīng)活性官能團(tuán)可為羥基、羰基、酰胺、胺、羰基、巰基、烯丙基、乙烯基或酸酐官能團(tuán)。反應(yīng)活性官能團(tuán)另外的實(shí)例包括異氰酸酯、酯、醛、N-羥基琥珀酰亞胺酯、環(huán)氧化物、羧酸酯、2，2，2-三氟乙基磺酸酯(tresylate)、烷基鹵、羧酸、鹵代酮、烯、炔或酰基氯。
可用的不透射線類物質(zhì)另外的實(shí)例包括甲基丙烯酸三碘代苯甲酰氧基乙基酯(triiodobenzoyloxythyl methacrylate)、泛影酸鹽、異泛影酸鹽、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘克沙酸、碘泊酸鹽(iopadate)、碘托酸鹽、碘芐胍、碘苯扎酸、碘卡酸、碘西他酸、碘達(dá)胺、膽影酸、碘克沙醇、碘化油(iodised oil)、碘阿芬酸、對(duì)碘苯胺、鄰碘苯甲酸、氯碘羥喹、鄰碘馬尿酸鈉、鄰碘苯酚、對(duì)碘苯酚、四碘酚酞鈉、視青質(zhì)、碘奧酮、碘吡咯、雙碘喹啉、碘非他胺I、碘甘卡酸、碘海醇、碘美拉酸、碘帕醇、碘番酸、碘噴托、碘苯酯、碘芬酸、碘普胺、碘普羅酸、碘吡多、碘吡酮、異泛影酸、碘曲侖、碘佛醇、碘克沙酸、碘昔蘭和碘泊酸鹽。
不透射線物質(zhì)可以懸浮體形式(例如在聚合物材料中)提供使用。這類物質(zhì)包括碳化鎢、硫酸鋇、氧化鋯和碘化鉍。
可使用這類物質(zhì)的混合物。為著色或?yàn)楦纳平M合物的加工特性，也可存在另外的色素或填充劑。
可使用任何本領(lǐng)域已知的合適的外科或牙科密封劑，一種優(yōu)選的密封劑為可從Dentsply公司得到的AH PlusTM。其他可固化聚合樹(shù)脂也是優(yōu)選的?；蛘?，密封劑可為玻璃離子交聯(lián)聚合物粘固劑；顆粒材料的存在抵消了這類材料在使用中收縮的趨勢(shì)。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到液體密封劑的粘度(和其他特征)可能取決于組合物的目的用途。密封劑可為膏狀或膠狀，或?yàn)橄鄬?duì)粘度較小的形式。所需的粘度對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。密封劑應(yīng)具有足夠的彈性，以允許所需的顆粒的形狀和/或體積的改變。
對(duì)于親水性顆粒，液體密封劑應(yīng)允許水進(jìn)入以引起顆粒的膨脹。對(duì)于例如＞45％的高顆粒裝載量的情況，很可能水可以輕易地穿過(guò)一個(gè)顆粒滲透至另一顆粒。對(duì)低裝載量的情況，顆?？赡鼙舜瞬⒉唤佑|，因此優(yōu)選液體密封劑為透水性的。而且，由于高顆粒裝載量會(huì)對(duì)加工表現(xiàn)有不良影響，因此通常優(yōu)選液體密封劑具有一定的固有的透水性。在這一方面優(yōu)選的密封劑包括基于氰基丙烯酸酯、環(huán)氧胺或甲基丙烯酸酯單體的聚合物體系。聚合物體系可用甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基氨基酯或氧磷基甲基丙烯酸酯(oxyphosphoro methacrylate)類物質(zhì)衍生。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物在密封劑和/或顆粒中含有活性藥劑。該藥劑可具有抗微生物止痛、抗炎或麻醉活性。如果有麻醉活性，則當(dāng)被給予的用以使患者承受治療的麻醉劑逐漸消耗時(shí)，該組合物具有減輕與治療相關(guān)的疼痛和創(chuàng)傷的能力。如果有抗微生物活性，則該組合物可減弱或抑制在治療后可顯著出現(xiàn)的感染。這種感染很大程度上是因?yàn)榧?xì)菌入侵牙根管并建群，而細(xì)菌入侵和建群是因密封劑被破壞和部分溶解而在填塞中產(chǎn)生空洞的結(jié)果。
本文使用術(shù)語(yǔ)“藥劑”來(lái)描述一種或多種活性物質(zhì)?？墒褂靡环N以上的活性成分，例如緩解疼痛的止痛劑和消腫的抗炎劑。任意一種或多種活性成分都可以與抗微生物劑相組合以防止感染。
藥劑的釋放取決于一系列因素，包括活性劑在體液中的溶解度、有效的液體體積、親水性聚合物的屬性、聚合物載藥量、賦形劑的存在以及幾何和物理形態(tài)。藥劑的有效性還取決于其效力。
活性劑的溶解度是活性劑和體液性質(zhì)的函數(shù)。例如，可用在水或體液中具有不同溶解度的鹽配制各種藥劑。藥劑和鹽形式的選擇可用于影響釋放速度。
有效的液體體積取決于所考慮的應(yīng)用。對(duì)于在牙根管治療中的應(yīng)用，使用密封劑來(lái)填充處理好的并隨后被封閉的牙腔。實(shí)際上密封劑是被包住的，并且密封劑可膨脹的自由體積是有限的。這意味著使親水性聚合物膨脹的液體的有效體積是有限的。
活性劑的釋放可受到空腔中體液的飽和度的控制。藥劑的水平取決于多種因素，例如溶解度、清除速度(即活性劑分解或排出有多快)、聚合物載藥量、從聚合物的釋放速度、通過(guò)樹(shù)脂的擴(kuò)散以及親水性聚合物的屬性。
如果從聚合物的釋放很快而活性劑的清除慢，則活性劑水平可能受在液體中溶解度的控制。如果液體體積較大，則釋放更可能受聚合物和密封劑屬性的控制。
活性劑的基本釋放機(jī)制為活性劑的溶解和從親水性聚合物向外的擴(kuò)散。因此，通過(guò)控制活性劑在聚合物中的載藥量、親水性聚合物中的液體量(聚合物的膨脹)和從聚合物向外的擴(kuò)散，可改變釋放特性。
聚合物的膨脹可通過(guò)多種方法控制。例如，可改變聚合物的配方以控制其親水性，而親水性將影響體液在聚合物中的溶解度。提出的交聯(lián)度可用于限制聚合物中可能的膨脹量，其中交聯(lián)度越高則膨脹越少。
根據(jù)擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)，活性劑的釋放可由體液向聚合物中的遷移或藥劑從膨脹的聚合物向外的擴(kuò)散決定。通常，降低材料的吸水量可降低活性劑的釋放速度。
可引入賦形劑以改變藥劑在體液中的溶解度或增加親水性聚合物的膨脹。一個(gè)實(shí)例是在親水性聚合物中包括丙三醇(或類似多元醇，例如聚乙二醇)。丙三醇顯著提高聚合物的膨脹。
可使用環(huán)糊精吸附活性物質(zhì)。在很多情況下，環(huán)糊精的使用增加了不易溶物質(zhì)的溶解度。例如，布洛芬在與β-環(huán)糊精共同使用時(shí)可增大其水溶性。
由于體液需要擴(kuò)散進(jìn)親水性聚合物而活性劑需要擴(kuò)散出膨脹的聚合物，因此溶于或分散于親水性聚合物的活性劑的釋放特性受幾何形狀的影響。擴(kuò)散通過(guò)材料的時(shí)間很大程度上依賴于厚度。因此當(dāng)聚合物厚度增加時(shí)，路徑長(zhǎng)度增加(液體和活性劑需要擴(kuò)散得更遠(yuǎn))且釋放速度減慢。
活性藥劑的種類并不關(guān)鍵。它可為任何具有局部或全身藥物學(xué)效果的可溶性物質(zhì)。優(yōu)選的藥劑包括抗微生物化合物，例如二葡萄糖酸氯己啶、醋酸氯己啶、鹽酸氯己啶、三氯森、聚維酮碘、硝酸銀、磺胺噠嗪銀、甲硝唑和呋喃西林。其他可用的化合物包括氨水(用于在填充前清洗牙根管腔的化合物)、例如布洛芬的抗炎藥劑、例如阿司匹林的止痛劑、例如(鹽酸)利多卡因、丁卡因和(鹽酸)布比卡因的麻醉劑、以及例如維生素和氟化鈉的其他添加劑。一些藥劑可能需要例如利用環(huán)糊精包合來(lái)增加溶解度。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，所有的百分比和比例均為重量/體積比。
實(shí)施例1
環(huán)氧胺基密封劑AH PlusTM得自Dentsply公司。將其等體積的兩種膏狀組分與等體積的MMA和VP共聚物顆?；旌?。材料的平衡水吸收約為75％。形成勻和的膏劑，然后將其成型為10mm長(zhǎng)、直徑約3mm的桿。將桿在蒸餾水中進(jìn)行水合。在大約8個(gè)小時(shí)的水合后，密封劑組合物表現(xiàn)出的體積增加約為113％。
將實(shí)施例1的密封劑組合物用40號(hào)Gutta Percha牙膠尖填充到處理好的牙齒中。將牙齒在水中水合3天，然后置于水基染料中。使用AH Plus密封劑重復(fù)該實(shí)驗(yàn)作為對(duì)照。發(fā)現(xiàn)使用本發(fā)明組合物處理的牙齒其染料的透過(guò)明顯降低。
將按上述方法制備的牙齒切開(kāi)并置于水基染料中7天。圖像顯示密封劑填充了側(cè)管并阻止了染料的進(jìn)入。
將膏劑置于牙科訓(xùn)練系統(tǒng)(dental training system)中(用于處理空腔的訓(xùn)練)。對(duì)系統(tǒng)照相，然后將密封劑水合1周?？梢?jiàn)到密封劑水合并在訓(xùn)練系統(tǒng)的臂(arm)中膨脹。
實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1制備密封劑組合物，并將其與等體積的不透射線聚(甲基丙烯酸羥乙酯)球混合，所述球根據(jù)Horak et al，Biomaterials(1998)191303-1307的方法制備。然后用常規(guī)X射線儀器檢測(cè)密封劑組合物的不透射線性。證實(shí)組合物為不透射線的。
實(shí)施例3將由Bostik Findley Limited提供的二組分胺-環(huán)氧樹(shù)脂(Araldite Precision)與約25重量％的實(shí)施例1中所述的MMA/VP交聯(lián)共聚物混合。將所得的膏劑按實(shí)施例1所述成型為10mm長(zhǎng)的桿。在模制后立即將桿在蒸餾水中進(jìn)行水合。在24小時(shí)的水合之后，密封劑組合物表現(xiàn)出的重量增加約為31％。在48小時(shí)的水合之后，重量增加約為36％，在144小時(shí)后提高到39％。
實(shí)施例4將由Loctite Limited提供的單組分氰基丙烯酸酯樹(shù)脂(SuperGlueGel)與約25重量％的實(shí)施例1中所述的MMA/VP交聯(lián)共聚物混合。將所得的膏劑按實(shí)施例1所述成型為10mm長(zhǎng)的桿。在模制后立即將桿在蒸餾水中進(jìn)行水合。在24小時(shí)的水合之后，密封劑組合物表現(xiàn)出的重量增加約為9％。在48小時(shí)的水合之后，重量增加還是為9％，但在144小時(shí)后提高到12％。
實(shí)施例5將由Bostik Findley Limited提供的單組分氰基丙烯酸酯樹(shù)脂(SuperGlue Precision)與約50重量％的實(shí)施例1中所述的MMA/VP交聯(lián)共聚物混合。將所得的膏劑按實(shí)施例1所述成型為10mm長(zhǎng)的桿。在模制后立即將桿在蒸餾水中進(jìn)行水合。在24小時(shí)的水合之后，密封劑組合物表現(xiàn)出的重量增加約為15％。在48小時(shí)的水合之后，重量增加為17％，在144小時(shí)后提高到21％。
實(shí)施例6將由Kerr Corporation提供的二組分氧化鋅-丁子香酚基牙根管密封劑(Tubli-Seal EWT)與約25重量％的實(shí)施例1中所述的MMA/VP交聯(lián)共聚物混合。將所得的膏劑按實(shí)施例1所述成型為10mm長(zhǎng)的桿。在模制后立即將桿在蒸餾水中進(jìn)行水合。在24小時(shí)的水合之后，密封劑組合物表現(xiàn)出的重量增加約為13％。在48小時(shí)的水合之后，重量增加約為21％，在144小時(shí)后提高到31％。
權(quán)利要求
1.一種適于外科或牙科應(yīng)用的密封劑組合物，包括密封劑和分散于密封劑中的一個(gè)或多個(gè)預(yù)加應(yīng)力的和/或可經(jīng)歷膨脹或收縮的材料的顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的組合物，其中所述材料可經(jīng)歷膨脹。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的組合物，其中所述材料可經(jīng)歷各向異性的膨脹。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，其中所述材料為熱不穩(wěn)定的。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，其中所述材料為預(yù)加應(yīng)力的。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，其中所述材料為親水性的。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的組合物，其中所述材料具有的平衡水吸收為從10％至99％。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，其中所述材料為聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的組合物，其中所述材料可通過(guò)選自下列的一種或多種單體的聚合而得到甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和甲基丙烯酸甲酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求
8或權(quán)利要求
9的組合物，其中所述材料為交聯(lián)的。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，其中所述顆粒尺寸為5μm至1mm。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含的顆粒以體積計(jì)為2％至80％。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，其中所述密封劑為可固化聚合樹(shù)脂。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13的組合物，其中所述密封劑可通過(guò)選自下列的一種或多種單體的聚合而得到環(huán)氧胺、氰基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單體。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含不透射線的物質(zhì)。
16.根據(jù)權(quán)利要求
15的組合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)顆粒含有不透射線的物質(zhì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求
15或權(quán)利要求
16的組合物，其中所述不透射線物質(zhì)為碳化鎢、硫酸鋇、氧化鋯和氧化鉍。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)的組合物，所述組合物另外還包含活性劑。
19.前述權(quán)利要求
任一項(xiàng)中定義的包括液體密封劑和顆粒的成分用于制備用作牙科或外科密封劑的組合物的用途。
專利摘要
一種適于外科或牙科應(yīng)用的密封劑組合物，其包括密封劑和分散于密封劑中的一個(gè)或多個(gè)預(yù)加應(yīng)力的和/或可經(jīng)歷膨脹或收縮的材料的顆粒。
文檔編號(hào)A61L24/00GK1997409SQ200580024000
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年7月18日
發(fā)明者P·S·霍爾登, A·E·希思 申請(qǐng)人:Drfp控股有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan