本發(fā)明屬于化學(xué)藥品制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片。
背景技術(shù)：
卡格列凈(canagliflozin)，商品名為Invokana，由強(qiáng)生公司研發(fā)的新型SGLT2抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生Invokana片(canagliflozin)用于治療2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列凈獲得了歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病。此外，卡格列凈還獲得了澳大利亞的批準(zhǔn)。卡格列凈是強(qiáng)生公司最有前途的藥物候選者之一。強(qiáng)生公司旗下楊森部門具有該藥在北美、南美、歐洲、中東、非洲、澳大利亞、新西蘭及一些亞洲國(guó)家的銷售權(quán)。
卡格列凈的化學(xué)名稱為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS號(hào)為842133-18-0?？ǜ窳袃魹镕DA批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑，屬于選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑的一類新藥，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有兩種亞型，SGLT2為其中一個(gè)亞型，在近腎小管表達(dá)，參與大部分的管腔中濾過(guò)的葡萄糖的重吸收，卡格列凈能抑制SGLT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利沖吸收，降低腎葡萄糖閾(RTG)，從而降低血糖濃度。臨床用于Ⅱ型糖尿病?？ǜ窳袃羰巧鲜械牡谝粋€(gè)SGLT2抑制劑，日服一次，即可達(dá)到降血糖效果具有良好的耐受性，藥物相互作用低，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前已在多個(gè)國(guó)家上市。
二甲雙胍(Metformin)，臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙胍，化學(xué)名為1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，是一種用于治療非胰島素依賴型(II型)糖尿病的常用藥。因其能明顯降低糖尿病患者的血糖，并可減少糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)，減少糖耐量受損患者發(fā)展為糖尿病的發(fā)生率，且副作用較小，在2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新頒布的全球2型糖尿病治療指南中，在糖尿病的預(yù)防和治療中，二甲雙胍的作用倍受重視。二甲雙胍降糖藥物作用機(jī)制包括：①促進(jìn)周圍組織細(xì)胞(肌肉等)對(duì)葡萄糖的利用；②抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出；⑧抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無(wú)促使脂肪合成的作用，對(duì)正常人無(wú)明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲雙胍可用于單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本類藥物不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。二甲雙胍在歐洲和美國(guó)的銷量分別占所有口服降糖藥的25％和28％。近10年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)二甲雙胍的藥理作用和它在臨床治療糖尿病中的一些優(yōu)點(diǎn)逐漸有了新的認(rèn)識(shí)，特別是它在改善胰島素抵抗方面的作用，是磺脲類降糖藥所沒有的。因?yàn)槠浣堤亲饔貌灰蕾囉谝葝u素，它是通過(guò)抑制肝臟的糖異生并促使外周胰島素靶組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，以改善機(jī)體的胰島素敏感性。鹽酸二甲雙胍可以降低糖尿病人的高血糖，但當(dāng)血糖正常時(shí)又不會(huì)使血糖再降低。因此，單獨(dú)使用二甲雙胍不會(huì)有低血糖反應(yīng)。因此，二甲雙胍現(xiàn)已成為輕、中度2型糖尿病患者，特別是肥胖患者的首選治療藥。有研究表明，二甲雙胍能增加胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)的分泌，GLP-1可促進(jìn)2型糖尿病患者葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善B細(xì)胞功能，緩解高胰島素血癥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
第一方面，本發(fā)明提供了一種復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片，包括以下重量份數(shù)的各組分：鹽酸二甲雙胍100份、卡格列凈2-4份、藥學(xué)上可接受的輔料30-100份。
優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、堿性劑、潤(rùn)滑劑。
優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙基纖維素鈉、波拉克林鉀的一種或幾種。
優(yōu)選地，所述粘合劑選自羥丙纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素的一種或多種。
優(yōu)選地，所述堿性劑選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨、磷酸叔鈉、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、L-賴氨酸、氨丁三醇中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述鹽酸二甲雙胍的粒徑為D90≤100μm。
優(yōu)選地，所述卡格列凈的制備方法包括如下步驟：
S1、四氫呋喃存在條件下，化合物1與TMSCI/N-甲基嗎啉反應(yīng)生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A與化合物CAN-C、MeOH反應(yīng)生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在條件下，化合物E、醋酐、N-甲基嗎啉和DMAP混合，反應(yīng)生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反應(yīng)生成化合物CAN-G即所述卡格列凈原料藥。
優(yōu)選地，步驟S2中，所述化合物CAN-A先與正丁基鋰、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反應(yīng)，再加入CH3SO3H和MeOH反應(yīng)。
第二方面，本發(fā)明提供了一種復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片的制備方法，包括以下步驟：
將各物料分別粉碎至制藥上可接受的粒度；
制備顆粒I：將卡格列凈與堿性劑、適量的粘合劑溶解于水中制成溶液，將該溶液噴灑到適量的填充劑中，充分混合均勻，干燥至水分低于5％的顆粒，再將該干燥顆粒研磨成粒度小于80目的細(xì)粉，得顆粒I；
制備顆粒II：將鹽酸二甲雙胍、余量粘合劑、適量填充劑和適量潤(rùn)滑劑混合均勻，用水為潤(rùn)濕劑造粒，干燥，得顆粒II；
終混及制劑成型：將顆粒I、顆粒II、崩解劑、余量潤(rùn)滑劑和余量填充劑充分混合，即得。
現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：
1)本發(fā)明將卡格列凈與二甲雙胍結(jié)合制成復(fù)方藥，通過(guò)二者的協(xié)同作用，用于治療II型糖尿病效果更好，且無(wú)明顯副反應(yīng)；
2)本發(fā)明提供的卡格列凈原料藥的制備方法，具有操作難度低、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)低的有點(diǎn)，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)現(xiàn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1卡格列凈原料藥的制備
本實(shí)施例提供了一種卡格列凈原料藥的制備方法，反應(yīng)方程如下：
包括如下步驟：
S1、四氫呋喃存在條件下，化合物1與TMSCI/N-甲基嗎啉反應(yīng)生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A與化合物CAN-C、MeOH反應(yīng)生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在條件下，化合物E、醋酐、N-甲基嗎啉和DMAP混合，反應(yīng)生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反應(yīng)生成化合物CAN-G即所述卡格列凈原料藥。
步驟S2中，所述化合物CAN-A先與正丁基鋰、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反應(yīng)，再加入CH3SO3H和MeOH反應(yīng)。
本實(shí)施例制備的卡格列凈原料藥的收率為85％。
實(shí)施例2復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片及其制備
本實(shí)施例提供了一種復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片，包括以下重量份數(shù)的各組分：鹽酸二甲雙胍100份、卡格列凈2-4份、藥學(xué)上可接受的輔料30-100份。
所述卡格列凈由實(shí)施例1制備。
所述藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、堿性劑、潤(rùn)滑劑。
所述填充劑選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或多種。
所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙基纖維素鈉、波拉克林鉀的一種或幾種。
所述粘合劑選自羥丙纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素的一種或多種。
所述堿性劑選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨、磷酸叔鈉、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、L-賴氨酸、氨丁三醇中的一種或多種。
所述鹽酸二甲雙胍的粒徑為D90≤100μm。
所述的復(fù)方卡格列凈二甲雙胍片的制備方法，包括以下步驟：
將各物料分別粉碎至制藥上可接受的粒度；
制備顆粒I：將卡格列凈與堿性劑、適量的粘合劑溶解于水中制成溶液，將該溶液噴灑到適量的填充劑中，充分混合均勻，干燥至水分低于5％的顆粒，再將該干燥顆粒研磨成粒度小于80目的細(xì)粉，得顆粒I；
制備顆粒II：將鹽酸二甲雙胍、余量粘合劑、適量填充劑和適量潤(rùn)滑劑混合均勻，用水為潤(rùn)濕劑造粒，干燥，得顆粒II；
終混及制劑成型：將顆粒I、顆粒II、崩解劑、余量潤(rùn)滑劑和余量填充劑充分混合，即得。
本發(fā)明具體應(yīng)用途徑很多，以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。應(yīng)當(dāng)指出，以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。