本申請(qǐng)要求2014年2月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/937,472，2014年3月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/971,499，2014年6月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.62/010,265，和2014年11月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.62/082,013的權(quán)益，通過(guò)援引將前述申請(qǐng)的內(nèi)容完整收入本文。發(fā)明領(lǐng)域提供使用靶向淀粉狀蛋白β的抗體治療罹患輕度至中度阿爾茨海默氏病的患者的方法。還提供的是為用靶向淀粉狀蛋白β的抗體治療選擇或鑒定患者的方法。方法包括預(yù)后和/或預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的使用。發(fā)明背景阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆的最常見原因，估計(jì)在美國(guó)影響450萬(wàn)人，在全世界影響2660萬(wàn)人(Hebertetal,Arch.Neurol.2003；60:1119-22；Brookmeyeretal.,AlzheimersDement.2007；3:186-91)。該疾病的病理學(xué)特征在于腦中細(xì)胞外β-淀粉狀蛋白(“Aβ”)斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累。經(jīng)由神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)征候和AD癥狀的臨床評(píng)估及排除癡呆的其它原因來(lái)進(jìn)行診斷。AD常常通過(guò)簡(jiǎn)短的認(rèn)知篩選檢查，即迷你心理狀態(tài)檢查(“MMSE”)分成輕度，中度和重度階段。得到批準(zhǔn)的在腦中抑制乙酰膽堿酯酶(“AChE”)活性或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體的醫(yī)學(xué)療法在一些患者中可暫時(shí)改善AD的癥狀但不改變?cè)摷膊〉倪M(jìn)展(Cummings,N.Engl.J.Med.2004；351:56-67)?，F(xiàn)在較好證明了早期和晚期發(fā)作的家族性AD中的遺傳因素。ApoE4等位基因與晚期發(fā)作的家族性和散發(fā)性AD強(qiáng)烈相關(guān)，一種所報(bào)告的等位基因在AD患者中有50％-65％的頻率，是一般群體和其它神經(jīng)學(xué)病癥中的大約3倍(Saundersetal.,Neurology1993；43:1467-72；Prekumaretal.,Am.J.Pathol.1996；148:2083-95)。在AD以外，已經(jīng)將ApoE4等位基因與其它淀粉狀蛋白形成性病癥聯(lián)系起來(lái)，包括腦淀粉狀蛋白血管病(“CAA”)(Prekumaretal.,Am.J.Pathol.1996；148:2083-95)。如此，攜帶ApoE4等位基因的患者可能代表AD患者中的一個(gè)病因?qū)W獨(dú)特群體。腦中細(xì)胞外淀粉狀蛋白斑的沉積是AD中的一項(xiàng)標(biāo)志性病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，首先在1906年由AloisAlzheimer報(bào)告。這些淀粉狀蛋白斑主要由Aβ肽構(gòu)成(HaassandSelkoe,Nature2007；8:656-67)，Aβ肽是通過(guò)淀粉狀蛋白前體蛋白(“APP”)經(jīng)β和γ-分泌酶活性連續(xù)切割生成的。Aβ(特別是它的寡聚化形式)對(duì)神經(jīng)元有毒，而且認(rèn)為它引起AD。降低腦中Aβ水平的療法可減輕認(rèn)知功能障礙且阻斷進(jìn)一步突觸損失，軸突退化，和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。Aβ能被主動(dòng)運(yùn)輸穿越血腦屏障(Deaneetal.,Stroke2004；35(SupplI):2628-31)。在AD的鼠模型中，系統(tǒng)性投遞針對(duì)Aβ的抗體提高血漿中的Aβ水平而降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的水平，這經(jīng)由數(shù)種所提出的機(jī)制進(jìn)行，包括腦Aβ斑分解，經(jīng)過(guò)調(diào)理的Aβ的吞噬去除，和最終作為源自循環(huán)抗體的Aβ平衡移位的結(jié)果Aβ自腦流出(Morgan,Neurodegener.Dis.2005；2:261-6)。用于治療AD的治療性抗體的開發(fā)的特征是重大失敗。當(dāng)施用特異性結(jié)合AβN端部分的抗體巴品珠單抗未能阻滯所治療患者中的認(rèn)知衰退時(shí)，中斷了該藥物的大規(guī)模3期臨床試驗(yàn)(Milesetal.,ScientificReports2013；3:1-4,Johnston&JohnsonpressreleasedatedAugust6,2012,題為“Johnson&JohnsonAnnouncesDiscontinuationofPhase3DevelopmentofbapineuzumabIntravenous(IV)inMild-To-ModerateAlzheimer’sDisease”)。值得注意的是，巴品珠單抗看來(lái)確實(shí)在腦脊液中穩(wěn)定化斑水平且降低磷酸化tau水平–提示單獨(dú)改變這些生物標(biāo)志物并不必然預(yù)示臨床功效(Milesetal.,ScientificReports2013；3:1-4)。類似地，在對(duì)單體Aβ特異性的在該肽中部結(jié)合的抗體索拉珠單抗的3期臨床試驗(yàn)中，沒有達(dá)到主要認(rèn)知和功能終點(diǎn)(EliLillyandCompanypressreleasedatedAugust24,2012,“EliLillyandCompanyAanouncesTop-LineResultsonsolanezumabPhase3ClinicalTrialsinPatientswithAlzheimer’sDisease”)。在針對(duì)AD的某些免疫療法的調(diào)查期間還提出了安全性擔(dān)憂；例如，在巴品珠單抗的2期臨床試驗(yàn)中用藥物治療的患者中淀粉狀蛋白相關(guān)成像異常(ARIA-E和ARIA-H)的發(fā)生率超過(guò)20％(Sperlingetal.,TheLancet2012；11:241-249)。估計(jì)65歲以上的9人中有1人具有AD--罹患AD的個(gè)體支付和受益的健康護(hù)理，長(zhǎng)期護(hù)理和收容護(hù)理的合計(jì)年花費(fèi)在2013年超過(guò)2000億美元，而且估計(jì)到2050年時(shí)上升至1.2萬(wàn)億美元(受影響個(gè)體支付和受益的)(Alzheimer’sAssociation2013Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures,Alzheimer’sandDementia9:2)。AD是2013年美國(guó)第六位死亡原因(同上)。當(dāng)前得到批準(zhǔn)的療法僅僅治療AD的一些癥狀，而非根本的退化。針對(duì)AD的疾病改變治療劑和幫助鑒定有可能響應(yīng)針對(duì)AD的疾病改變療法的患者的工具存在巨大的未滿足的需求。發(fā)明概述克瑞珠單抗(Crenezumab，也稱作MABT5102A)是因它在體外結(jié)合單體和寡聚體形式的Aβ二者的能力而選擇的一種完全人源化的針對(duì)Aβ的IgG4單克隆抗體?？巳鹬閱慰菇Y(jié)合Aβ1-40和Aβ1-42二者，抑制Aβ聚集，且促進(jìn)Aβ解體。因?yàn)榭巳鹬閱慰故且环N人IgG4主鏈骨架抗體，所以它具有與人IgG1或IgG2相比降低的Fcγ受體(“FcλR”)結(jié)合親和力，這預(yù)示降低的免疫效應(yīng)器應(yīng)答。與系統(tǒng)性投遞的克瑞珠單抗降低AD的鼠模型中AβCNS水平的能力組合，這些特性提示這種抗Aβ治療辦法可提供臨床功效，同時(shí)減輕毒性的風(fēng)險(xiǎn)，而且可能潛在能夠改變AD的疾病進(jìn)展，先前在其它Aβ抗體療法的臨床試驗(yàn)中看到的潛在有害副作用(諸如腦血管原性水腫或出血)風(fēng)險(xiǎn)更低。本文中描述的AD患者中的二期臨床研究的結(jié)果證明克瑞珠單抗確實(shí)減緩輕度至中度AD中的疾病進(jìn)展，在ApoE4陽(yáng)性患者中和在罹患輕度AD的患者中具有甚至更強(qiáng)的效果，而且在具有最輕度AD的患者中顯示最大的治療性好處。而且，在具有典型地在診斷有AD的患者中看到的腦淀粉狀蛋白負(fù)荷的患者中看到效果。另外，結(jié)果證明這些效果在不良事件諸如ARIA-E和ARIA-H沒有顯著發(fā)生率的情況下發(fā)生。如此，本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜谥委熀捅O(jiān)測(cè)診斷有輕度至中度AD，尤其是輕度AD的患者，和ApoE4陽(yáng)性患者，以及具有典型地在診斷有AD的患者中看到的腦淀粉狀蛋白積累的患者的方法。如本文中例示的，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有對(duì)淀粉狀蛋白β(Aβ)肽的中區(qū)(即在氨基酸13-24內(nèi)，諸如克瑞珠單抗)特異性的構(gòu)象性表位的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白β抗體在ARIA-E或ARIA-H發(fā)生率沒有升高的情況下有效治療輕度至中度AD，尤其是ApoE4陽(yáng)性患者和具有更輕度形式的AD，諸如但不限于輕度AD的患者，。因而，本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜谡{(diào)控AD嚴(yán)重程度的治療劑及使用該治療劑的改良方法。因而，本申請(qǐng)?zhí)峁┲委燁净糀D和其它淀粉樣變的患者的方法，其包括施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合原纖維，寡聚體，和單體形式的Aβ。在一些實(shí)施方案中，該抗體是IgG4抗體。在特定實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中HVR-H1是SEQIDNO：2，HVR-H2是SEQIDNO：3，HVR-H3是SEQIDNO：4，HVR-L1是SEQIDNO：6，HVR-L2是SEQIDNO：7，且HVR-L3是SEQIDNO：8。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含包含重鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和包含輕鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。在一個(gè)具體例子中，該抗體是克瑞珠單抗。本文中提供的治療方法可應(yīng)用于罹患AD或其它淀粉樣變的患者，如本文中進(jìn)一步描述的。合適的患者包括罹患輕度至中度AD的患者，具有18至26的MMSE得分的患者，罹患輕度AD的患者，具有20或以上(例如20-30，20-26，24-30，21-26，22-26，22-28，23-26，24-26，或25-26)的MMSE得分的患者，罹患早期AD的患者(包括由于AD具有輕度認(rèn)知損害的患者和具有臨床前AD的患者)，淀粉狀蛋白陽(yáng)性患者(或具有與診斷有AD的患者中看到的一致的腦淀粉狀蛋白負(fù)荷的患者)，和罹患輕度至中度或輕度AD的ApoE4陽(yáng)性患者。在一些方面，本文中提供的方法是在罹患早期，輕度，或輕度至中度AD的患者中減輕AD所致衰退的方法。在一些實(shí)施方案中，該衰退是下述一項(xiàng)或多項(xiàng)：臨床衰退，認(rèn)知衰退，和功能衰退。在一些實(shí)施方案中，該衰退是臨床衰退。在一些實(shí)施方案中，該衰退是認(rèn)知能力衰退或認(rèn)知衰退。在一些實(shí)施方案中，該衰退包含功能能力的衰退或功能衰退。已經(jīng)開發(fā)了多種測(cè)試和量表來(lái)測(cè)量認(rèn)知能力(包括記憶)和/或功能。在各種實(shí)施方案中，使用一種或多種測(cè)試來(lái)測(cè)量臨床，功能，或認(rèn)知衰退。認(rèn)知能力的一種標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量是阿爾茨海默氏病評(píng)估量表認(rèn)知(ADAS-Cog)測(cè)試，例如12項(xiàng)ADAS-Cog或ADAS-Cog12。如此，在一些實(shí)施方案中，使用ADAS-Cog12測(cè)試來(lái)測(cè)定用本發(fā)明的抗體治療的患者中認(rèn)知能力衰退(或認(rèn)知衰退)的減輕或減緩。ADAS-Cog12得分的升高指示患者的狀況惡化。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)臨床癡呆評(píng)定量表/分項(xiàng)之和(CDR-SOB)得分來(lái)測(cè)定用本發(fā)明的抗體治療的患者中認(rèn)知衰退(或認(rèn)知能力衰退)的減輕或減緩。在一些實(shí)施方案中，使用日常生活的器械活動(dòng)(或iADL)量表來(lái)測(cè)定用本發(fā)明的抗體治療的患者中功能衰退(或功能能力衰退)的減輕或減緩。在一些實(shí)施方案中，評(píng)估一種或多種類型的衰退，并使用一種或多種前述測(cè)試或量表來(lái)測(cè)量衰退的減輕或減緩。以有效治療該AD或本文中描述的其它淀粉樣變的劑量施用本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段。合適的劑量在本文中有描述，而且范圍可以是約0.3mg/kg至100mg/kg。在一個(gè)例示性實(shí)施方案中，劑量是15mg/kg。在又一個(gè)例示性實(shí)施方案中，該劑量是30mg/kg。在又一個(gè)例示性實(shí)施方案中，該劑量是45mg/kg。在一些實(shí)施方案中，該劑量介于500mg和1000mg之間，例如500mg，700mg，720mg，750mg，800mg，820mg，900mg，或介于1000mg和2500mg之間，例如1050mg，1500mg，或2100mg。在本文中提供的方法中，涵蓋多種劑量方案，包括在較長(zhǎng)時(shí)間段(例如數(shù)月至數(shù)年)上重復(fù)(例如依每周或每月的進(jìn)度表)施用該抗體的劑量方案。本公開文本的人源化單克隆抗Aβ抗體提供別的好處，在于它不提高不良事件諸如ARIA-E和ARIA-H的發(fā)生率。如本文中顯示的，治療分支中的這些不良事件相對(duì)于安慰劑分支沒有升高。如此，本公開文本進(jìn)一步提供在沒有提高不良事件諸如ARIA-E和/或ARIA-H發(fā)生率的情況下治療罹患輕度至中度AD或輕度AD的患者的方法。關(guān)于遺傳變體的探索性分析揭示了簇集蛋白(CLU或CLUSTERIN)基因中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)和治療效果之間的聯(lián)系。如本文中顯示的，克瑞珠單抗在攜帶至少一個(gè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處具有T的CLU等位基因的患者中具有相對(duì)于不具有在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處具有T的CLU等位基因的患者更大的相對(duì)于安慰劑的治療效果。在具有輕度AD的患者以及ApoE4陽(yáng)性患者中看到了該效果。因而，一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熅哂性缙?，輕度至中度，或輕度AD的患者的方法，其包括以有效治療該AD的量對(duì)罹患早期AD，輕度AD，或輕度至中度AD的患者施用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體，其中該患者具有至少一個(gè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處包含T的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因是等效等位基因。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因與rs1532278連鎖不平衡。在一些實(shí)施方案中，該等效等位基因包含與rs1532278連鎖不平衡的SNP。在一些實(shí)施方案中，該連鎖不平衡為D’測(cè)量或r2測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為1.0。如本文中提供的，治療罹患AD和其它淀粉樣變的患者的方法包括施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合原纖維，寡聚體，和單體形式的Aβ。在一些實(shí)施方案中，該抗體是IgG4抗體。在特定實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中HVR-H1是SEQIDNO：2，HVR-H2是SEQIDNO：3，HVR-H3是SEQIDNO：4，HVR-L1是SEQIDNO：6，HVR-L2是SEQIDNO：7，且HVR-L3是SEQIDNO：8。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含包含重鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和包含輕鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。在一個(gè)具體例子中，該抗體是克瑞珠單抗。以有效治療該AD或本文中描述的其它淀粉樣變的劑量施用本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段。合適的劑量在本文中有描述，而且范圍可以是約0.3mg/kg至100mg/kg。在一個(gè)例示性實(shí)施方案中，該劑量是15mg/kg。在又一個(gè)例示性實(shí)施方案中，該劑量是30mg/kg。在又一個(gè)例示性實(shí)施方案中，該劑量是45mg/kg。在一些實(shí)施方案中，該劑量介于500mg和1000mg之間，例如500mg，700mg，720mg，750mg，800mg，820mg，900mg，或介于1000mg和2500mg之間，例如1050mg，1500mg，或2100mg。在本文中提供的方法中，涵蓋多種劑量方案，包括在較長(zhǎng)時(shí)間段(例如數(shù)月至數(shù)年)上重復(fù)(例如依每周或每月的進(jìn)度表)施用該抗體的劑量方案。本文中提供的治療方法可應(yīng)用于罹患AD或本文中另外描述的其它淀粉樣變的患者。合適的患者包括罹患輕度至中度AD的患者，MMSE得分為18至26的患者，罹患輕度AD的患者，MMSE得分為20或以上(例如20-30，20-26，24-30，21-26，22-26，22-28，23-26，24-26，或25-26)的患者，罹患早期AD的患者(包括具有AD所致輕度認(rèn)知損害的患者和具有臨床前AD的患者)，淀粉狀蛋白陽(yáng)性患者(或具有與在診斷有AD的患者中看到的一致的腦淀粉狀蛋白負(fù)荷的患者)，和罹患輕度至中度或輕度AD的ApoE4陽(yáng)性患者。本文中還提供的是鑒定有可能受益于用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療的患者的方法以及為用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段治療選擇患者的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處具有T的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的存在或缺失。在一些實(shí)施方案中，該鑒定患者的方法包括在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)包含如下多態(tài)性的簇集蛋白等位基因的存在，該多態(tài)性預(yù)示對(duì)用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療的響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括當(dāng)來(lái)自患者的樣品中存在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處的T時(shí)選擇該患者為更加可能響應(yīng)所述治療。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因是等效等位基因。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因與rs1532278連鎖不平衡。在一些實(shí)施方案中，該等效等位基因包含與rs1532278連鎖不平衡的SNP。在一些實(shí)施方案中，該連鎖不平衡為D’測(cè)量或r2測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合原纖維，寡聚體，和單體形式的Aβ。在一些實(shí)施方案中，該抗體是IgG4抗體。在特定實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中HVR-H1是SEQIDNO：2，HVR-H2是SEQIDNO：3，HVR-H3是SEQIDNO：4，HVR-L1是SEQIDNO：6，HVR-L2是SEQIDNO：7，且HVR-L3是SEQIDNO：8。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含包含重鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和包含輕鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。在一個(gè)具體例子中，該抗體是克瑞珠單抗。在一些實(shí)施方案中，該抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。一方面，本公開文本提供預(yù)測(cè)罹患AD的個(gè)體是否有可能響應(yīng)包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的治療的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括在來(lái)自該個(gè)體的樣品中測(cè)定SNPrs1532278處的核苷酸的身份，并當(dāng)該樣品含有至少一個(gè)在SNPrs1532278處具有T核苷酸的等位基因或其等效等位基因時(shí)，預(yù)測(cè)響應(yīng)包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的治療的可能性升高。在一些實(shí)施方案中，該等效等位基因包含與rs1532278連鎖不平衡的SNP。在一些實(shí)施方案中，該連鎖不平衡為D’測(cè)量或r2測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，該抗Aβ抗體是人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，該人源化單克隆抗淀粉狀蛋白β(Aβ或Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合原纖維，寡聚體，和單體形式的Aβ。在一些實(shí)施方案中，該抗體是IgG4抗體。在特定實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中HVR-H1是SEQIDNO：2，HVR-H2是SEQIDNO：3，HVR-H3是SEQIDNO：4，HVR-L1是SEQIDNO：6，HVR-L2是SEQIDNO：7，且HVR-L3是SEQIDNO：8。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含包含重鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和包含輕鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。在一個(gè)具體例子中，該抗體是克瑞珠單抗。在一些實(shí)施方案中，該抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。一方面，本公開文本提供為AD治療優(yōu)化治療功效的方法，其包括：測(cè)定患者的基因型，其中測(cè)定為攜帶至少一個(gè)在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的患者更加可能響應(yīng)用抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段治療。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因是等效等位基因。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因與rs1532278連鎖不平衡。在一些實(shí)施方案中，該等效等位基因包含與rs1532278連鎖不平衡的SNP。在一些實(shí)施方案中，該連鎖不平衡為D’測(cè)量或r2測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，該抗Aβ抗體是人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，該人源化單克隆抗淀粉狀蛋白β(Aβ或Aβ)抗體或其抗原結(jié)合片段在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段能夠結(jié)合原纖維，寡聚體，和單體形式的Aβ。在一些實(shí)施方案中，該抗體是IgG4抗體。在特定實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中HVR-H1是SEQIDNO：2，HVR-H2是SEQIDNO：3，HVR-H3是SEQIDNO：4，HVR-L1是SEQIDNO：6，HVR-L2是SEQIDNO：7，且HVR-L3是SEQIDNO：8。在一些實(shí)施方案中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含包含重鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和包含輕鏈可變區(qū)的具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。在一個(gè)具體例子中，該抗體是克瑞珠單抗。在一些實(shí)施方案中，該抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。本文中提供的方法包括檢測(cè)簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的存在和/或測(cè)定簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的身份。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體中簇集蛋白等位基因的存在包括自來(lái)自個(gè)體的樣品提供的核酸測(cè)定該多態(tài)性處核苷酸的身份。在一些實(shí)施方案中，該核酸樣品包含DNA。在一些實(shí)施方案中，該核酸樣品包含RNA。在一些實(shí)施方案中，擴(kuò)增該核酸樣品。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)擴(kuò)增該核酸樣品。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)或測(cè)序來(lái)檢測(cè)該多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)該多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)該多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)基因分型來(lái)測(cè)定患者中該多態(tài)性處的核苷酸的身份。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)PCR分析，序列分析或LCR分析來(lái)實(shí)施該基因分型。提供合適的樣品來(lái)進(jìn)行本文中公開的方法。如此，在一些實(shí)施方案中，該樣品是任何可以自其分離基因組DNA的生物學(xué)樣品，例如但不限于組織樣品，唾液樣品，面頰拭子樣品，血液，或含有基因組DNA的其它生物學(xué)流體。在一些實(shí)施方案中，該樣品包含DNA。在一些實(shí)施方案中，該樣品包含RNA。本公開文本進(jìn)一步提供適合在本文中公開的治療方法中使用的藥物配制劑。該藥物配制劑可以配制成供任何便利的施用路徑，例如胃腸外或靜脈內(nèi)注射，而且在本公開文本的抗Aβ抗體以外通常會(huì)包括適合于期望施用模式的一種或多種可接受的載劑，賦形劑，和/或稀釋劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體可以配制成供靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體可以在精氨酸緩沖液中配制，例如琥珀酸精氨酸緩沖液。該緩沖液可以含有一種或多種表面活性劑，例如聚山梨酯。在某些實(shí)施方案中，該緩沖液的濃度是50mM或更大。在一些實(shí)施方案中，pH介于4.5和7.0之間，例如pH5.5。本文中描述了別的實(shí)施方案。該藥物配制劑可以以單位劑量形式包裝以易于使用。用抗Aβ抗體治療AD或本文中描述的其它淀粉樣變的治療可以與其它療法組合，包括一種或多種除克瑞珠單抗以外的抗Aβ抗體。其它療法的非限制性例子包括神經(jīng)學(xué)藥物，皮質(zhì)類固醇，抗生素，和抗病毒劑。除克瑞珠單抗以外的抗Aβ抗體的非限制性例子包括索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗，和剛奈魯單抗。本文中還提供的是用于測(cè)定簇集蛋白等位基因的存在的試劑盒。一方面，本公開文本提供用于在生物學(xué)樣品中測(cè)定至少一處多態(tài)性的存在的試劑盒，其包含用于檢測(cè)簇集蛋白中的至少一處多態(tài)性的存在的試劑和說(shuō)明書，其中該多態(tài)性是包含SNPrs1532278的等位基因或等效等位基因。該試劑盒的試劑和使用方法在本文中有進(jìn)一步描述。另一方面，本公開文本提供藥劑和此類藥劑用于鑒定有可能響應(yīng)包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的療法的具有早期或輕度至中度AD的患者的體外用途，其中(例如簇集蛋白中)所述多態(tài)性的存在將該患者鑒定為更加可能響應(yīng)該療法。因而，供此類方法中使用的藥劑包括能夠檢測(cè)在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的藥劑。附圖簡(jiǎn)述圖1提供Aβ(1-42)的氨基酸序列(SEQIDNO：1)，氨基酸13至24標(biāo)有下劃線。圖2提供三個(gè)重鏈高變區(qū)(分別是HVR-H1，HVR-H2，和HVR-H3)的氨基酸序列和三個(gè)輕鏈高變區(qū)(分別是HVR-L1，HVR-L2，HVR-L3)的氨基酸序列。圖3提供克瑞珠單抗的重鏈(SEQIDNO：5，其包含跨越SEQIDNO：5氨基酸1至112的重鏈可變區(qū))和輕鏈(SEQIDNO：9，其包含跨越SEQIDNO：9氨基酸1至112的輕鏈可變區(qū))的氨基酸序列。SEQIDNO：5和9中的下劃線分別顯示與SEQIDNO：2-4對(duì)應(yīng)的三個(gè)重鏈HVR和與SEQIDNO：6-8對(duì)應(yīng)的三個(gè)輕鏈HVR的氨基酸序列。圖4A-B提供在實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)中登記的患者的匯總，列出了每個(gè)分支(治療對(duì)安慰劑)中登記的患者的數(shù)目，ApoE4狀態(tài)(ApoE4陰性/ApoE4陽(yáng)性)，AD的階段(輕度或中度)，和篩選時(shí)的MMSE得分，針對(duì)AD癥狀的并行療法(并行藥物使用)的存在和類型。圖5提供實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)的示意圖，顯示劑量給藥進(jìn)度表，量，和路徑。圖6A-B提供數(shù)據(jù)表，顯示了治療分支和安慰劑分支中73周時(shí)ADAS-Cog12得分相對(duì)于基線的變化。圖6A提供具有輕度至中度AD，輕度AD，中度AD的患者和ApoE4陽(yáng)性和陰性患者的數(shù)據(jù)。圖6B提供依照MMSE得分的患者的數(shù)據(jù)。圖7提供用克瑞珠單抗(深色實(shí)線)或安慰劑(淺色實(shí)線)治療的具有介于20和26之間的MMSE得分的具有輕度AD的患者的ADAS-Cog12得分的變化圖。圖8提供用克瑞珠單抗(深色實(shí)線)或安慰劑(淺色實(shí)線)治療的具有介于18和26之間的MMSE得分的具有輕度至中度AD的患者的ADAS-Cog12得分的變化圖。圖9提供用克瑞珠單抗(深色實(shí)線)或安慰劑(淺色實(shí)線)治療的具有輕度至中度AD的ApoE4陽(yáng)性患者的ADAS-Cog12得分的變化圖。圖10提供用克瑞珠單抗(深色實(shí)線)或安慰劑(淺色實(shí)線)治療的所有ApoE4陽(yáng)性患者和具有輕度AD的患者間ADAS-Cog12得分的變化圖。圖11提供用克瑞珠單抗或安慰劑治療的具有介于22和26之間的MMSE得分的具有輕度AD的患者的ADAS-Cog12得分的變化圖。圖12A-B提供數(shù)據(jù)表，顯示了治療分支和安慰劑分支中73周時(shí)CDR-SOB得分相對(duì)于基線的變化。圖12A提供依照MMSE得分的患者的CDR-SOB得分變化的數(shù)據(jù)。圖12B提供具有范圍為18-26，20-26，和22-26的MMSE得分的患者的CDR-SOB得分以及CDR判斷和解決問題得分和CDR記憶得分的數(shù)據(jù)。圖13提供如所示的用克瑞珠單抗或安慰劑治療的具有MMSE得分25或26的具有輕度AD的患者的CDR-SOB得分的變化圖。圖14A-B提供在實(shí)施例2中描述的臨床試驗(yàn)中登記的患者在基線時(shí)和在治療之后的匯總，包括不良事件數(shù)據(jù)(A)和顯示在該臨床試驗(yàn)中何時(shí)實(shí)施PET掃描，MRI掃描，和CSF取樣的時(shí)間軸(B)。圖15A-B提供顯示接受安慰劑(虛線)或克瑞珠單抗(實(shí)線)的患者中的淀粉狀蛋白水平(如通過(guò)florbetapir成像通過(guò)PET分析測(cè)量的)(A)和接受安慰劑或克瑞珠單抗的患者中的CSFAβ水平(B)的圖。圖16A-B提供顯示治療分支或安慰劑分支中具有輕度至中度AD的患者的ADAS-Cog12得分變化的并排圖。圖(A)顯示SNP陰性的患者(即患者沒有任何在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處攜帶T的簇集蛋白基因的等位基因)而圖(B)顯示SNP陽(yáng)性的患者(即患者具有至少一個(gè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處攜帶T的簇集蛋白基因的等位基因)。圖17A-B提供顯示治療分支或安慰劑分支中具有輕度至中度AD的ApoE4陽(yáng)性患者的ADAS-Cog12得分變化的并排圖。圖(A)顯示SNP陰性的患者(即患者沒有任何在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處攜帶T的簇集蛋白基因的等位基因)而圖(B)顯示SNP陽(yáng)性的患者(即患者具有至少一個(gè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處攜帶T的簇集蛋白基因的等位基因)。圖18A-B提供顯示治療分支或安慰劑分支中具有輕度AD的患者的ADAS-Cog12得分變化的并排圖。圖(A)顯示SNP陰性的患者(即患者沒有任何在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處攜帶T的簇集蛋白基因的等位基因)而圖(B)顯示SNP陽(yáng)性的患者(即患者具有至少一個(gè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處攜帶T的簇集蛋白基因的等位基因)。發(fā)明詳述除非另有定義，本文中所使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員的通常理解具有相同意義。Singleton等,DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology第2版,J.Wiley&Sons(NewYork,N.Y.1994),及March,AdvancedOrganicChemistryReactions,MechanismsandStructure第4版,JohnWiley&Sons(NewYork,N.Y.1992)為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供本申請(qǐng)中使用的許多術(shù)語(yǔ)的一般指導(dǎo)。某些定義和縮寫為了解讀本說(shuō)明書，以下定義會(huì)適用，并且只要合適，以單數(shù)使用的術(shù)語(yǔ)也會(huì)包括復(fù)數(shù)，且反之亦然。在下文所列出的任何定義與通過(guò)提及而收入本文中的任何文獻(xiàn)矛盾的情況中，應(yīng)當(dāng)以下文所列出的定義為準(zhǔn)。如此說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中使用的，除非上下文另外清楚指明，單數(shù)形式“一個(gè)/一種”和“該/所述”包括復(fù)數(shù)所指物。如此，例如，提到“一種蛋白質(zhì)”或“一種抗體”分別包括多種蛋白質(zhì)或抗體；提到“一種細(xì)胞”包括細(xì)胞混合物，諸如此類。說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中提供的范圍包括兩個(gè)終點(diǎn)和介于終點(diǎn)之間的所有點(diǎn)。如此，例如，2.0至3.0的范圍包括2.0，3.0，和介于2.0和3.0之間的所有點(diǎn)。短語(yǔ)“基本上相似”或“基本上相同”在用于本文時(shí)表示兩個(gè)數(shù)值(通常，一個(gè)涉及本發(fā)明的抗體而另一個(gè)涉及參照/比較抗體)之間足夠高的相似程度，以致本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為在用所述數(shù)值(例如Kd值)所測(cè)量的生物學(xué)特性背景內(nèi)兩個(gè)數(shù)值之間的差異具有很小的或沒有生物學(xué)和/或統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。作為參照/比較抗體的值的函數(shù)，所述兩個(gè)數(shù)值之間的差異例如小于約50％，小于約40％，小于約30％，小于約20％，小于約10％。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“樣品”或“測(cè)試樣品”指自感興趣的受試者獲得或衍生的組合物，其含有要例如基于物理，生物化學(xué)，化學(xué)和/或生理學(xué)特征表征和/或鑒定的細(xì)胞和/或其它分子實(shí)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該定義涵蓋生物起源的血液和其它液體樣品和組織樣品諸如活組織檢查標(biāo)本或組織培養(yǎng)物或自其衍生的細(xì)胞。組織樣品的來(lái)源可以是固體組織，如來(lái)自新鮮的，冷凍的和/或保存的器官或組織樣品或活組織檢查或吸出物；血液或任何血液成分；體液；和來(lái)自受試者妊娠或發(fā)育中的任何時(shí)間的細(xì)胞或血漿。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)樣品”包括但不限于血液，血清，血漿，痰，組織活檢(例如肺樣品)，和鼻樣品包括鼻拭子或鼻息肉。術(shù)語(yǔ)“樣品”，“生物學(xué)樣品”，或“測(cè)試樣品”包括在其獲得后已經(jīng)以任何方式操作，諸如通過(guò)用試劑處理，增溶，或富集某種組分，諸如蛋白質(zhì)或多核苷酸，或者為了形成切片包埋于半固體或固體基質(zhì)中的生物學(xué)樣品。出于本文中的目的，組織樣品的“切片”意指組織樣品的單一部分或份，例如自組織樣品切割的細(xì)胞或組織薄片。樣品包括但不限于全血，血液衍生的細(xì)胞，血清，血漿，淋巴液，滑液，細(xì)胞提取物，及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，樣品是臨床樣品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在診斷測(cè)定法中使用樣品。在一個(gè)實(shí)施方案中，在用抗Aβ抗體治療之前自受試者或患者獲得樣品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在用抗Aβ抗體治療至少一次之后自受試者或患者獲得樣品。如本文中所使用的，“參照樣品”指出于比較目的使用的任何樣品，標(biāo)準(zhǔn)品，或水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，自相同受試者或患者的身體的健康和/或未患病部分(例如組織或細(xì)胞)獲得參照樣品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，自相同受試者或患者的身體的未處理組織和/或細(xì)胞獲得參照樣品。在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，自不是受試者或患者的個(gè)體的身體的健康和/或未患病部分(例如組織或細(xì)胞)獲得參照樣品。在甚至另一個(gè)實(shí)施方案中，自不是受試者或患者的個(gè)體的身體的未處理組織和/或細(xì)胞部分獲得參照樣品。在某些實(shí)施方案中，參照樣品是與獲得測(cè)試樣品時(shí)不同的一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)獲得的來(lái)自相同受試者或患者的單一樣品或組合的多份樣品。例如，在比獲得測(cè)試樣品時(shí)更早的時(shí)間點(diǎn)時(shí)自相同受試者或患者獲得參照樣品。在某些實(shí)施方案中，參照樣品包括自一名或多名不是受試者或患者的個(gè)體獲得的所有類型的生物學(xué)樣品，如上文在術(shù)語(yǔ)“樣品”下所定義的。在某些實(shí)施方案中，自一名或多名不是受試者或患者的患有淀粉樣變，例如阿爾茨海默氏病的個(gè)體獲得參照樣品。在某些實(shí)施方案中，參照樣品是來(lái)自一名或多名不是受試者或患者的健康個(gè)體的組合的多份樣品。在某些實(shí)施方案中，參照樣品是來(lái)自一名或多名不是受試者或患者的患有疾病或病癥(例如淀粉樣變，例如阿爾茨海默氏病)的個(gè)體的組合的多份樣品。在某些實(shí)施方案中，參照樣品是來(lái)自一名或多名不是受試者或患者的個(gè)體的正常組織的合并的RNA樣品或合并的血漿或血清樣品。自得自受試者的生物學(xué)樣品分離核酸樣品?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)自生物學(xué)樣品分離核酸樣品?？梢栽谟糜跍y(cè)定多態(tài)性變體的存在的方法中使用核酸樣品?？梢允褂煤怂針悠分谐尸F(xiàn)的染色體組型之一或二者來(lái)測(cè)定多態(tài)性變體的存在或缺失。在核酸樣品中呈現(xiàn)的染色體組型二者中測(cè)定多態(tài)性變體的存在或缺失對(duì)于測(cè)定個(gè)體關(guān)于多態(tài)性變體的接合性是有用的。術(shù)語(yǔ)“小分子”指具有介于50道爾頓至2500道爾頓之間的分子量的有機(jī)分子。術(shù)語(yǔ)“抗體”和“免疫球蛋白”(“Ig”)以最廣義可互換使用，而且包括但不限于單克隆抗體(例如全長(zhǎng)或完整單克隆抗體)，多克隆抗體，多價(jià)抗體，具有多表位特異性的抗體，單鏈抗體，多特異性抗體(例如雙特異性抗體，三特異性抗體，四特異性抗體)，和抗體片段，只要它們展現(xiàn)期望的生物學(xué)活性。此類抗體可以是嵌合的，人源化的，人的，合成的，和/或親和力成熟的。此類抗體及其生成方法在本文中有更為詳細(xì)的描述?！翱贵w片段”只包含完整抗體的一部分，其中該部分優(yōu)選保留正常情況下與該部分存在于完整抗體中時(shí)有關(guān)的至少一種，通常大多數(shù)或所有功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體片段包含完整抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)且因此保留結(jié)合抗原的能力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體片段(例如包含F(xiàn)c區(qū)的)保留正常情況下與Fc區(qū)存在于完整抗體中時(shí)有關(guān)的至少一種生物學(xué)功能，諸如FcRn結(jié)合，抗體半衰期調(diào)控，ADCC功能和補(bǔ)體結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體片段是具有與完整抗體實(shí)質(zhì)性相似的體內(nèi)半衰期的單價(jià)抗體。例如，此類抗體片段可包含抗原結(jié)合臂，其連接至能夠賦予該片段體內(nèi)穩(wěn)定性的Fc序列。抗體片段的例子包括但不限于Fv，F(xiàn)ab，F(xiàn)ab’，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)(ab’)2；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；和自抗體片段形成的多特異性抗體。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“靶”或“靶物”指來(lái)自任何脊椎動(dòng)物來(lái)源，包括哺乳動(dòng)物，諸如靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人)和嚙齒類動(dòng)物(例如小鼠和大鼠)的任何天然分子，除非另外指明。該術(shù)語(yǔ)涵蓋“全長(zhǎng)”未加工的靶物以及源自細(xì)胞中加工的任何形式的靶物。該術(shù)語(yǔ)還涵蓋靶物的天然發(fā)生變體，例如剪接變體或等位變體。術(shù)語(yǔ)“淀粉狀蛋白β”，“β-淀粉狀蛋白”，“Aβ”和“淀粉狀蛋白貝塔”在本文中可互換使用，指淀粉狀蛋白前體蛋白(“APP”)在β-分泌酶1(“BACE1”)切割A(yù)PP后生成的片段，以及其修飾，片段和任何功能等同物，包括但不限于Aβ1-40，和Aβ1-42。已知Aβ以單體形式存在，以及聯(lián)合而形成寡聚體和原纖維結(jié)構(gòu)，可見于淀粉狀蛋白斑的構(gòu)成性成員。此類Aβ肽的結(jié)構(gòu)和序列是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，而且生成所述肽或自腦和其它組織提取它們的方法記載于例如GlennerandWong,BiochemBiophysRes.Comm.129:885-890(1984)。而且，Aβ肽還是多種形式商品化的。人Aβ1-42的一種例示性氨基酸序列是DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(SEQIDNO：1)。術(shù)語(yǔ)“抗靶物抗體”和“結(jié)合靶物的抗體”指能夠以足夠的親和力結(jié)合靶物，使得抗體可用作靶向靶物中的診斷和/或治療劑的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗靶物抗體對(duì)無(wú)關(guān)的，非靶物蛋白的結(jié)合程度小于抗體對(duì)靶物的結(jié)合的約10％，如例如通過(guò)放射性免疫測(cè)定法(RIA)或Biacore測(cè)定法測(cè)量的。在某些實(shí)施方案中，結(jié)合靶物的抗體具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM，或≤0.001nM(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解離常數(shù)(Kd)。在某些實(shí)施方案中，抗靶物抗體結(jié)合在不同物種間保守的靶物表位。“抗Aβ免疫球蛋白”，“抗Aβ抗體”，和“結(jié)合Aβ的抗體”在本文中可互換使用，而且指特異性結(jié)合人Aβ的抗體?？笰β抗體的一個(gè)非限制性例子是克瑞珠單抗?？笰β抗體的其它非限制性例子有索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗，和剛奈魯單抗。術(shù)語(yǔ)“克瑞珠單抗”和“MABT5102A”本文中可互換使用，而且指結(jié)合單體，寡聚體，和原纖維形式的Aβ且與CAS登記號(hào)1095207有關(guān)的特異性抗Aβ抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類抗體包含圖2中所列HVR區(qū)序列。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，此類抗體包含：(1)包含氨基酸序列SEQIDNO：2的HVR-H1序列；(2)包含氨基酸序列SEQIDNO：3的HVR-H2序列；(3)包含氨基酸序列SEQIDNO：4的HVR-H3序列；(4)包含氨基酸序列SEQIDNO：6的HVR-L1序列；(5)包含氨基酸序列SEQIDNO：7的HVR-L2序列；和(6)包含氨基酸序列SEQIDNO：8的HVR-L3序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該特異性抗Aβ抗體包含具有圖3中所列氨基酸序列的VH和VL域。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，此類特異性抗Aβ抗體包含包含氨基酸序列SEQIDNO：5的VH域和包含氨基酸序列SEQIDNO：9的VL域。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗體是IgG4抗體。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，該IgG4抗體在其恒定域中包含突變，使得絲氨酸228改為脯氨酸。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“淀粉樣變”指由淀粉狀蛋白或淀粉狀蛋白樣蛋白引起的或與淀粉狀蛋白或淀粉狀蛋白樣蛋白有關(guān)的一組疾病和病癥，而且包括但不限于由單體，原纖維，或多聚體狀態(tài)或三者的任意組合的淀粉狀蛋白樣蛋白(包括淀粉狀蛋白斑)的存在或活性引起的疾病和病癥。此類疾病包括但不限于諸如下述疾病的繼發(fā)性淀粉樣變和年齡相關(guān)淀粉樣變，包括但不限于神經(jīng)學(xué)病癥諸如阿爾茨海默氏病(“AD”)，特征在于認(rèn)知記憶能力損失的疾病或狀況諸如例如輕度認(rèn)知損害(MCI)，Lewy體癡呆，唐(Down)氏綜合征，伴有淀粉樣變的遺傳性腦出血(荷蘭型)，關(guān)島型帕金森-癡呆復(fù)合癥和基于淀粉狀蛋白樣蛋白或與淀粉狀蛋白樣蛋白有關(guān)的其它疾病諸如進(jìn)行性核上性麻痹，多發(fā)性硬化，克-雅(CreutzfeldJacob)病，帕金森(Parkinson)氏病，HIV相關(guān)癡呆，ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)，包涵體肌炎(IBM)，成人發(fā)作型糖尿病，內(nèi)分泌腫瘤和老年性心臟淀粉樣變，和β-淀粉狀蛋白沉積所致各種眼病包括黃斑變性，玻璃疣相關(guān)視神經(jīng)病，青光眼，和白內(nèi)障。青光眼是涉及視神經(jīng)病的特征性樣式的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)損失的一組視神經(jīng)疾病。RGC是將視覺信號(hào)自眼傳輸至腦的神經(jīng)細(xì)胞。胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-8(凋亡過(guò)程中的兩種主要酶)在導(dǎo)致RGC凋亡的過(guò)程中受到活化。胱天蛋白酶-3切割淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)以生成神經(jīng)毒性片段，包括Aβ。在沒有APP的保護(hù)效果的情況下，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的Aβ積累導(dǎo)致RGC死亡和不可逆視覺損失。青光眼常常而非總是伴有眼壓升高，它可能是阻斷水的循環(huán)，或其引流的結(jié)果。雖然眼內(nèi)壓升高是發(fā)生青光眼的一項(xiàng)重大風(fēng)險(xiǎn)因子，但是未能定義對(duì)于引起青光眼會(huì)是決定性的眼內(nèi)壓的閾。損害也可以是由至關(guān)重要的視神經(jīng)纖維的血供較差，神經(jīng)結(jié)構(gòu)脆弱，和/或神經(jīng)纖維自身的健康問題引起的。未治療的青光眼導(dǎo)致永久視神經(jīng)損害和所致視野損失，可進(jìn)展至失明。不同類型的青光眼分為開角性青光眼(若疾患是慢性的)或閉角性青光眼(若急性青光眼突然發(fā)生)。青光眼通常影響雙眼，但是該疾病可以在一只眼中進(jìn)展比在另一只眼中更迅速。慢性開角性青光眼(COAG)，也稱作原發(fā)性開角性青光眼(POAG)，是最常見形式的青光眼。COAG是由小梁網(wǎng)中的微觀阻斷引起的，其降低房水流出入施累姆(Schlemm)氏管的引流且提高眼內(nèi)壓(IOP)。POAG通常影響雙眼且與年齡和陽(yáng)性家族史強(qiáng)烈相關(guān)。它的頻率在老年人中升高，因?yàn)檠垡鳈C(jī)制可隨衰老逐漸變得堵塞。受到慢性開角性青光眼影響的受試者中眼內(nèi)壓的升高并不伴有任何癥狀，直至感覺到中央視覺區(qū)的損失。急性閉角性青光眼(AACG)或閉角性青光眼是一種相對(duì)罕見類型的青光眼，特征在于眼內(nèi)壓突然升高至35至80mmHg，導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛和不可逆視力損失。突然壓力升高是由閉合過(guò)濾角和阻斷引流通道引起的。具有窄角的個(gè)體對(duì)于角突然閉合具有升高的風(fēng)險(xiǎn)。AACG通常單眼發(fā)生，但是風(fēng)險(xiǎn)存在于雙眼中。年齡，白內(nèi)障和假性表皮剝脫也是風(fēng)險(xiǎn)因子，因?yàn)樗鼈兣c晶狀體增大和角變擠或變窄有關(guān)。突然青光眼發(fā)作可與嚴(yán)重眼痛和頭痛，眼發(fā)炎，惡心，嘔吐，和視力模糊有關(guān)。混合或組合機(jī)制青光眼是開角性和閉角性青光眼的混合或組合。它影響在激光虹膜切開術(shù)之后角打開但繼續(xù)需要藥療來(lái)控制IOP的急性ACG患者，以及逐漸發(fā)生角變窄的POAG或假性表皮剝脫性青光眼患者。正常眼壓性青光眼(NTG)，也稱作低眼壓性青光眼(LTG)，特征在于與在其它類型的青光眼中看到的相似的周圍視力損失和漸進(jìn)性視神經(jīng)損害；然而，眼內(nèi)壓是正常范圍或甚至低于正常。先天性(嬰兒)青光眼是一種相對(duì)罕見的，遺傳型開角性青光眼。引流區(qū)域的發(fā)育不足導(dǎo)致眼中壓力升高，這可導(dǎo)致視神經(jīng)損害所致視力損失及導(dǎo)致眼變大。早期診斷和治療對(duì)于保留受到疾病影響的嬰兒和兒童的視力是至關(guān)重要的。繼發(fā)性青光眼可源自眼損傷，眼虹膜炎癥(虹膜炎)，糖尿病，白內(nèi)障，或在類固醇易感性個(gè)體中使用類固醇。繼發(fā)性青光眼還可與視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜靜脈阻塞或阻斷有關(guān)。色素性青光眼特征在于色素顆粒自虹膜脫離。該顆粒引起眼的引流系統(tǒng)阻斷，導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高和損害視神經(jīng)。表皮剝脫性青光眼(假性表皮剝脫)特征在于薄片狀材料在前囊上和在眼角中的沉積物。薄片狀材料的積累阻斷引流系統(tǒng)和提高眼壓。青光眼的診斷可以使用各種測(cè)試來(lái)進(jìn)行。測(cè)壓術(shù)通過(guò)測(cè)量其表面的緊張度或堅(jiān)固度來(lái)測(cè)定眼中壓力。數(shù)種類型的眼壓計(jì)可用于這一測(cè)試，最常用的是壓平式眼壓計(jì)。測(cè)厚術(shù)測(cè)定角膜的厚度，繼而測(cè)量眼內(nèi)壓。前房角鏡檢查術(shù)容許檢查眼的過(guò)濾角和引流區(qū)。前房角鏡檢查術(shù)還能測(cè)定異常血管是否可能阻斷房水流出眼的引流。檢眼鏡檢查術(shù)容許檢查視神經(jīng)且能檢測(cè)神經(jīng)纖維層下降或視神經(jīng)盤變化，或這一結(jié)構(gòu)的壓痕(杯痕)，其可以是由眼內(nèi)壓升高或軸突脫出引起的。前房角鏡檢查術(shù)在評(píng)估血流較差或眼內(nèi)壓升高所致對(duì)神經(jīng)的損傷中也是有用的。視野測(cè)試將視野主觀繪圖，它可檢測(cè)視神經(jīng)的青光眼損害的跡象。這由特定樣式的視野損失來(lái)代表。眼相干斷層掃描術(shù)(神經(jīng)纖維層損失的一種客觀測(cè)量)通過(guò)經(jīng)穿過(guò)受損軸突組織的光透射的差異查看視神經(jīng)纖維層的厚度(在青光眼中改變)來(lái)進(jìn)行。與參照抗體“結(jié)合相同表位的抗體”指在競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法中將參照抗體對(duì)其抗原的結(jié)合阻斷50％或更多的抗體，且相反，參照抗體在競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法中將該抗體對(duì)其抗原的結(jié)合阻斷50％或更多。本文中提供了一種例示性競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)志物”一般指如下分子，包括單核苷酸多態(tài)性(SNP)，蛋白質(zhì)，碳水化合物結(jié)構(gòu)，或糖脂，其在哺乳動(dòng)物組織或細(xì)胞中或上的表達(dá)可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法(或本文中公開的方法)來(lái)檢測(cè)且基于補(bǔ)體(例如旁路補(bǔ)體途徑)的抑制對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞或組織對(duì)治療方案的敏感性是預(yù)測(cè)性的，診斷性的和/或預(yù)后性的。任選地，當(dāng)SNP(一種二元實(shí)體)將一組個(gè)體分層入響應(yīng)者和非響應(yīng)者時(shí)測(cè)定SNP生物標(biāo)志物。例如，假設(shè)一處SNP具有兩種核苷酸，G和A，其中A是風(fēng)險(xiǎn)等位基因，A等位基因的攜帶者(例如AA或GA個(gè)體)響應(yīng)治療，而沒有A等位基因的個(gè)體(例如GG個(gè)體)不響應(yīng)。如本文中使用的，“預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物”鑒定最有可能響應(yīng)給定治療的患者亞群。如本文中使用的，“預(yù)后性生物標(biāo)志物”指指示未治療個(gè)體中疾病的可能過(guò)程的標(biāo)志物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“單核苷酸多態(tài)性”(在本文中也稱作“SNP”)指DNA序列內(nèi)導(dǎo)致遺傳變異性的單堿基替代?；蚪M中在一個(gè)群體中可能有超過(guò)一種堿基類型的核苷酸位置在本文中稱作“多態(tài)性位點(diǎn)”或“多態(tài)性”。多態(tài)性位點(diǎn)可以是一個(gè)或多個(gè)核苷酸的核苷酸序列，插入的核苷酸或核苷酸序列，刪除的核苷酸或核苷酸序列，或微衛(wèi)星，例如。長(zhǎng)度為兩個(gè)或更多個(gè)核苷酸的多態(tài)性位點(diǎn)可以是長(zhǎng)度為3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或更多，20或更多，30或更多，50或更多，75或更多，100或更多，500或更多，或約1000個(gè)核苷酸，其中所有或一些核苷酸序列在該區(qū)內(nèi)不同。長(zhǎng)度為單個(gè)核苷酸的多態(tài)性位點(diǎn)在本文中稱作SNP。當(dāng)多態(tài)性位點(diǎn)處存在兩種，三種或四種備選核苷酸序列時(shí)，每一種核苷酸序列稱作“多態(tài)性變體”或“核酸變體”。DNA序列的每一種可能變體稱作“等位基因”。在存在兩種多態(tài)性變體的情況中，來(lái)自群體的大多數(shù)樣品中呈現(xiàn)多態(tài)性變體稱作“流行等位基因”或“主要等位基因”，而群體中不太流行的多態(tài)性變體稱作“罕見等位基因”或“次要等位基因”。攜帶兩個(gè)流行等位基因或兩個(gè)罕見等位基因的個(gè)體就該多態(tài)性而言是“純合的”。攜帶一個(gè)流行等位基因和一個(gè)罕見等位基因的個(gè)體就該多態(tài)性而言是“雜合的”。關(guān)于C/G或A/TSNP，等位基因是含糊的且取決于用于自基因分型平臺(tái)提取數(shù)據(jù)的鏈。關(guān)于這些C/G或A/TSNP，C或G核苷酸或A或T核苷酸分別可能是風(fēng)險(xiǎn)等位基因或保護(hù)等位基因，而且通過(guò)關(guān)聯(lián)等位基因頻率來(lái)確定。與疾病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)聯(lián)或與>1的優(yōu)勢(shì)比或相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的等位基因稱作“風(fēng)險(xiǎn)等位基因”或“效果等位基因”。風(fēng)險(xiǎn)等位基因或效果等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。與風(fēng)險(xiǎn)降低(或受益于療法的可能性升高)有關(guān)聯(lián)或與<1的優(yōu)勢(shì)比有關(guān)的等位基因稱作“保護(hù)等位基因”。保護(hù)等位基因可以是次要或主要等位基因。如本文中使用的，“等效等位基因”或“替代等位基因”指預(yù)期表現(xiàn)與已發(fā)表等位基因相似的等位基因，它是基于等位基因頻率和與本文中限定的已發(fā)表等位基因和/或選定SNP的高r2(≥0.6)和/或高D’(≥0.6)選擇的。在一個(gè)實(shí)施方案中，高r2是≥0.6，0.7，0.8，0.9或1.0。在一個(gè)實(shí)施方案中，高D’為≥0.6，0.7，0.8，0.9或1.0。在本文中使用時(shí)，“連鎖不平衡或“LD”指處于不同基因座，隨機(jī)情況下不相關(guān)(即并非與其頻率成比例相關(guān))的等位基因。如果等位基因處于陽(yáng)性連鎖不平衡，那么等位基因比假設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立性的預(yù)期更加經(jīng)常地一起發(fā)生。相反，若等位基因處于陰性連鎖不平衡，那么等位基因比假設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立性的預(yù)期不太經(jīng)常地一起發(fā)生。在本文中使用時(shí)，“優(yōu)勢(shì)比”或“OR”指具有標(biāo)志物(等位基因或多態(tài)性)的個(gè)體的疾病優(yōu)勢(shì)相對(duì)于沒有標(biāo)志物(等位基因或多態(tài)性)的個(gè)體的疾病優(yōu)勢(shì)的比。在本文中使用時(shí)，“單元型”指一條染色體上足夠密切連鎖以致通常作為一個(gè)單元繼承的一組等位基因。多態(tài)性變體可以在雙鏈核酸的兩條鏈之一或二者上檢測(cè)。還有，多態(tài)性變體可以位于基因的內(nèi)含子或外顯子內(nèi)或調(diào)節(jié)區(qū)的一部分(諸如啟動(dòng)子，5’非翻譯區(qū)(UTR)，3’UTR)內(nèi)，及在DNA(例如基因組DNA(gDNA)和互補(bǔ)DNA(cDNA))，RNA(例如mRNA，tRNA，和rRNA)，或多肽中。多態(tài)性變異可以導(dǎo)致或不導(dǎo)致基因表達(dá)，多肽結(jié)構(gòu)或多肽功能的可檢測(cè)差異。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“備選SNP”指預(yù)期表現(xiàn)與選定SNP相似的SNP，它是基于相似等位基因頻率選擇的且與選定SNP具有連鎖不平衡，如通過(guò)r2≥0.6和/或D’≥0.6測(cè)量的。術(shù)語(yǔ)“治療劑”指用于治療疾病的任何藥劑，包括但不限于治療疾病的癥狀的藥劑。如本文中使用的，“治療/處理”(及其語(yǔ)法變型)指試圖改變所治療個(gè)體的天然過(guò)程的臨床干預(yù)，并且可以在臨床病理學(xué)的過(guò)程期間實(shí)施。期望的治療效果包括但不限于緩解或改善一種或多種癥狀，削弱或延遲疾病的任何直接或間接病理后果的出現(xiàn)或惡化，降低疾病進(jìn)展速率，和改善或減輕疾病狀態(tài)。在一些實(shí)施方案中，使用抗體來(lái)延遲疾病的形成或減緩疾病的進(jìn)展。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“治療突發(fā)”指在施用第一劑治療劑之時(shí)發(fā)生的事件。例如，“治療突發(fā)不良事件”指臨床研究中的第一劑治療之時(shí)或之后鑒定的事件?！爸委煼桨浮敝冈谟谢驔]有添加第二藥療的情況下，劑量，施用頻率，或治療持續(xù)時(shí)間的組合。“有效治療方案”指會(huì)對(duì)接受治療的患者提供有益響應(yīng)的治療方案。“修改治療”指改變治療方案，包括改變劑量，施用頻率，或治療持續(xù)時(shí)間，和/或添加第二藥療。藥劑的“有效量”或“有效劑量”指對(duì)于必要的時(shí)間段有效實(shí)現(xiàn)期望結(jié)果的量或劑量。例如，“治療有效量”指對(duì)于必要的時(shí)間段有效治療指示疾病，狀況，臨床病理，或癥狀，即改變AD的進(jìn)展過(guò)程和/或減輕和/或預(yù)防AD的一種或多種癥狀的量。本發(fā)明提供使用SNP或其它基于遺傳的機(jī)制作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)治療的響應(yīng)和作為預(yù)后生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估AD進(jìn)展的方法，使用SNP或其它基于遺傳的機(jī)制來(lái)選擇治療策略的方法，和使用SNP或其它基于遺傳的機(jī)制進(jìn)行患者分層的方法，包括但不限于選擇患者進(jìn)行臨床研究或做出臨床治療決策。在本文中使用時(shí)，“患者分層”指?jìng)€(gè)體的基因分型以測(cè)定響應(yīng)治療的可能性。實(shí)施基因分型來(lái)鑒定個(gè)體是否攜帶SNP。存在許多方法來(lái)測(cè)量特定SNP基因型。在一處或多處SNP處攜帶突變的個(gè)體可以通過(guò)多種技術(shù)以DNA水平檢測(cè)，包括但不限于SNP陣列，Taqman，熒光極化，Sequenom(或本文所述用于分析SNP的其它方法)。用于診斷的核酸可以自患者的細(xì)胞獲得，諸如來(lái)自血液，尿液，唾液，組織活檢和尸檢材料。基因組DNA可以直接用于檢測(cè)，或者可以在分析基因組DNA或轉(zhuǎn)錄物之前通過(guò)使用PCR進(jìn)行擴(kuò)增。例如，將來(lái)自個(gè)體的片段化單鏈DNA雜交至含有無(wú)數(shù)固定化獨(dú)特核苷酸探針序列的陣列。核苷酸探針序列設(shè)計(jì)成結(jié)合靶DNA序列(例如對(duì)于SNP，使用等位基因特異性探針來(lái)鑒定和分析SNP的存在或缺失)。使用檢測(cè)系統(tǒng)來(lái)記錄和解讀固定化探針和來(lái)自個(gè)體的DNA之間的雜交信號(hào)(探針或DNA任一是用所檢測(cè)和測(cè)量的熒光團(tuán)標(biāo)記的)。特定DNA序列的檢測(cè)可以通過(guò)包括但不限于雜交，RNA酶保護(hù)，化學(xué)切割，直接DNA測(cè)序或使用限制酶，基因組DNA的Southern印跡，原位分析，將樣品和對(duì)照核酸雜交至含有數(shù)以百計(jì)或數(shù)以千計(jì)寡核苷酸探針的高密度陣列(Croninetal.,HumMutat,7(3):244-55(1996))(或本文所述用于分析SNP的其它方法)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，遺傳突變可以使用微陣列來(lái)鑒定(Shenetal.,MutatRes,573(1-2):70-82(2005))。這些遺傳測(cè)試對(duì)于將個(gè)體的群體分層入對(duì)抗Aβ治療具有不同響應(yīng)性的亞群是有用的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“基因分型”指測(cè)定個(gè)體遺傳構(gòu)成(“基因型”)中的差異的方法，包括但不限于檢測(cè)DNA插入或刪除的存在，多態(tài)性(SNP或其它)，等位基因(包括SNP形式的次要或主要或風(fēng)險(xiǎn)等位基因，通過(guò)使用分析性或生物學(xué)測(cè)定法(或本文所述用于分析SNP的其它方法)檢查個(gè)體的DNA序列來(lái)進(jìn)行)。例如，可以將通過(guò)測(cè)序或其它方法學(xué)(例如本文所述用于分析SNP的其它方法)測(cè)定的個(gè)體的DNA序列與另一個(gè)個(gè)體的序列或參照序列比較?；蚍中偷姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域普遍知道的(例如本文所述用于分析SNP的其它方法)，包括但不限于基因組DNA的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性鑒定(RFLP)，基因組DNA的隨機(jī)擴(kuò)增的多態(tài)性檢測(cè)(RAPD)，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度多態(tài)性檢測(cè)(AFLPD)，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)，DNA測(cè)序，等位基因特異性寡核苷酸(ASO)探針，和雜交至DNA微陣列或珠。類似地，可以應(yīng)用這些技術(shù)來(lái)分析編碼SNP或其它遺傳因子的轉(zhuǎn)錄物?？梢允褂镁酆厦告?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)分析，陣列雜交或使用DNASNP芯片微陣列(它們是商品化的，包括DNA微陣列快照)方便地對(duì)樣品測(cè)定SNP。微陣列可用于測(cè)定SNP在核酸樣品中是否存在或缺失。微陣列可以包括寡核苷酸，而且用于生成和使用適合于診斷性用途的寡核苷酸微陣列的方法披露于美國(guó)專利No.5,492,806；5,525,464；5,589,330；5,695,940；5,849,483；6,018,041；6,045,996；6,136,541；6,152,681；6,156,501；6,197,506；6,223,127；6,225,625；6,229,911；6,239,273；WO00/52625；WO01/25485；和WO01/29259。在一些實(shí)施方案中，臨床醫(yī)生可以使用基因分型來(lái)指導(dǎo)適宜的治療規(guī)程用于最需要它們的個(gè)體。例如，對(duì)一項(xiàng)研究中的受試者進(jìn)行基因分型，并分類入(1)有利地響應(yīng)治療的群體，和(2)沒有顯著響應(yīng)治療的群體，和(3)不利地響應(yīng)治療的群體。基于該結(jié)果，對(duì)受試者進(jìn)行基因分型以預(yù)測(cè)該受試者是否有可能或不可能有利地響應(yīng)治療?？梢院Y選治療的臨床試驗(yàn)中的潛在參與者以鑒定那些最有可能有利地響應(yīng)治療的。如此，可以在正面響應(yīng)藥物的個(gè)體中測(cè)量藥物治療的有效性。如此，一個(gè)實(shí)施方案是一種選擇要包括在治療的臨床試驗(yàn)中的個(gè)體的方法，其包括下述步驟：(a)自個(gè)體獲得核酸樣品，(b)測(cè)定與對(duì)治療的陽(yáng)性響應(yīng)有關(guān)的多態(tài)性變體或與對(duì)治療的響應(yīng)缺乏或降低有關(guān)的多態(tài)性變體的存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種為治療選擇個(gè)體的方法，其包括下述步驟：(a)自個(gè)體獲得核酸樣品，(b)測(cè)定與對(duì)治療的陽(yáng)性響應(yīng)有關(guān)的多態(tài)性變體的存在，和(c)通過(guò)施用該治療來(lái)治療該個(gè)體。術(shù)語(yǔ)“等位基因特異性引物”或“AS引物”指引物與靶序列的多于一種變體雜交但能夠在靶序列的變體之間區(qū)分(即只對(duì)變體之一，引物在合適條件下通過(guò)核酸聚合酶有效延伸)。對(duì)于靶序列的其它變體，延伸不太有效或無(wú)效。在延伸不太有效或無(wú)效的情況中，信號(hào)實(shí)質(zhì)性強(qiáng)度更低或優(yōu)選落到檢測(cè)限度以下。術(shù)語(yǔ)“等位基因特異性探針”或“AS探針”指與靶序列的多于一種變體雜交但能夠在靶序列的變體之間區(qū)分(即只對(duì)變體之一產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào))的探針。對(duì)于靶序列的其它變體，信號(hào)實(shí)質(zhì)性強(qiáng)度更低或優(yōu)選落到檢測(cè)限度以下。術(shù)語(yǔ)“主要序列”指多核苷酸或寡核苷酸中的核苷酸序列。核苷酸修飾(諸如含氮堿基修飾，糖修飾或其它主鏈修飾)不是主要序列的一部分。標(biāo)記物(諸如綴合至寡核苷酸的發(fā)色團(tuán))也不是主要序列的一部分。如此，兩條寡核苷酸可以分享相同的主要序列但在修飾和標(biāo)記物方面不同。雜交反應(yīng)的“嚴(yán)格性”可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易的確定，而且通常根據(jù)探針長(zhǎng)度，清洗溫度和鹽濃度憑經(jīng)驗(yàn)計(jì)算。一般而言，較長(zhǎng)的探針要求較高的溫度以正確退火，而較短的探針需要較低的溫度。雜交通常依賴于當(dāng)互補(bǔ)鏈存在于低于其解鏈溫度的環(huán)境中時(shí)變性DNA重新退火的能力。探針與可雜交序列之間的期望同源性程度越高，可使用的相對(duì)溫度也越高。結(jié)果，可推出較高相對(duì)溫度將趨向于使反應(yīng)條件更為嚴(yán)格，而較低溫度也就較不嚴(yán)格。關(guān)于雜交反應(yīng)嚴(yán)格性的其它細(xì)節(jié)和解釋，參見Ausubeletal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyIntersciencePublishers,1995。如本文中所定義的，“嚴(yán)格條件”或“高嚴(yán)格條件”可以定義如下：(1)對(duì)于清洗使用低離子強(qiáng)度和高溫，例如0.015M氯化鈉/0.0015M檸檬酸鈉/0.1％十二烷基硫酸鈉，50℃；(2)在雜交期間使用變性劑，諸如甲酰胺，例如，50％(v/v)甲酰胺及0.1％牛血清清蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/具有750mM氯化鈉,75mM檸檬酸鈉的50mM磷酸鈉緩沖液pH6.5，42℃，或(3)在使用50％甲酰胺,5xSSC(0.75MNaCl,0.075M檸檬酸鈉),50mM磷酸鈉(pH6.8),0.1％焦磷酸鈉,5xDenhardt氏溶液,超聲處理的鮭精DNA(50μg/ml),0.1％SDS和10％硫酸右旋糖苷的溶液中于42℃雜交過(guò)夜，于42℃在0.2xSSC(氯化鈉/檸檬酸鈉)中清洗10分鐘，接著是于55℃由含有EDTA的0.1xSSC組成的10分鐘高嚴(yán)格清洗?！爸械葒?yán)格條件”可以如Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,NewYork,ColdSpringHarborPress,1989中所述來(lái)鑒定，包括使用比上文所述較不嚴(yán)格的清洗溶液和雜交條件(例如溫度，離子強(qiáng)度和％SDS)。中等嚴(yán)格條件的例子是于37℃在含20％甲酰胺,5xSSC(150mMNaCl,15mM檸檬酸三鈉),50mM磷酸鈉(pH7.6),5xDenhardt氏溶液,10％硫酸右旋糖苷,和20mg/ml變性剪切的鮭魚精DNA的溶液中溫育過(guò)夜，接著于大約37-50℃在1xSSC中清洗濾膜。熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到如何在必要時(shí)調(diào)整溫度，離子強(qiáng)度等以適應(yīng)諸如探針長(zhǎng)度等因素?！坝H和力”或“結(jié)合親和力”指分子(例如抗體)的單一結(jié)合位點(diǎn)與其結(jié)合配偶(例如抗原)之間全部非共價(jià)相互作用總和的強(qiáng)度。除非另有說(shuō)明，如本文中使用的，“結(jié)合親和力”指反映結(jié)合對(duì)的成員(例如抗體和抗原結(jié)合臂)之間1:1相互作用的內(nèi)在結(jié)合親和力。分子X對(duì)其配偶Y的親和力通常可用解離常數(shù)(Kd)來(lái)表述。親和力可通過(guò)本領(lǐng)域知道的常用方法來(lái)測(cè)量，包括本文中所描述的那些，其中任一種都可用于本發(fā)明的目的。用于測(cè)量結(jié)合親和力的具體示例性和例示性實(shí)施方案在本文中有描述。“親和力成熟的”抗體指與不擁有此類改變的親本抗體相比，在一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)(HVR)中具有一處或多處改變的抗體，此類改變導(dǎo)致該抗體對(duì)抗原的親和力改善。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“患者”指想要治療的任何單一受試者。在某些實(shí)施方案中，本文中的患者是人?！笆茉囌摺痹诒疚闹型ǔＶ溉?。在某些實(shí)施方案中，受試者是非人哺乳動(dòng)物。例示性的非人哺乳動(dòng)物包括實(shí)驗(yàn)，家畜，寵物，運(yùn)動(dòng)，和繁殖動(dòng)物，例如小鼠，貓，犬，馬，和牛。典型地，受試者對(duì)于治療是適格的，例如展示疾病的一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)志。一般而言，此類受試者或患者對(duì)于針對(duì)淀粉樣變(例如AD)的治療是適格的。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類適格受試者或患者是正在或已經(jīng)經(jīng)歷AD的一種或多種體征，癥狀，或其它指標(biāo)的或已經(jīng)診斷有AD，無(wú)論例如新診斷的，先前診斷的或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生AD。AD的診斷可以基于臨床史，臨床檢查，和已建立的成像模態(tài)來(lái)進(jìn)行。“患者”或“受試者”在本文中包括正在或已經(jīng)經(jīng)歷AD的一種或多種體征，癥狀，或其它指標(biāo)的治療適格的任何單個(gè)人受試者。意圖包括作為受試者的是任何參與臨床研究試驗(yàn)的受試者，或參與流行病學(xué)研究的受試者，或曾經(jīng)用作對(duì)照的受試者。受試者可以先前已經(jīng)用抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段或另一種藥物治療過(guò)，或者未曾如此治療過(guò)。受試者可以是在開始本文中的治療時(shí)對(duì)所使用的別的藥物是幼稚的，即受試者可以是在“基線”時(shí)先前未曾用例如除抗Aβ以外的療法治療過(guò)(即在本文中的治療方法中施用第一劑抗Aβ之前的一個(gè)設(shè)點(diǎn)時(shí)間點(diǎn)，諸如在開始治療之前篩選受試者的日子)。此類“幼稚”受試者一般認(rèn)為是用此類別的藥物治療的候選者。如本文中使用的，受試者的“終身”指開始治療之后受試者的剩余生命。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“單克隆抗體”指自基本上同質(zhì)的抗體群體獲得的抗體，即除了可能以極少量存在的可能的天然發(fā)生突變以外，構(gòu)成群體的抗體個(gè)體是相同的。單克隆抗體是高度特異性的，針對(duì)單一抗原。而且，與典型的包含針對(duì)不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，每種單克隆抗體針對(duì)抗原上的單一決定簇。單克隆抗體在本文中特別包括“嵌合”抗體，其中重和/或輕鏈的一部分與衍生自特定物種或?qū)儆谔囟贵w類或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，而鏈的其余部分與衍生自另一物種或?qū)儆诹硪豢贵w類或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，以及此類抗體的片段，只要它們展現(xiàn)期望的生物學(xué)活性(美國(guó)專利No.4,816,567；Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))?？贵w的“類”指其重鏈擁有的恒定域或恒定區(qū)的類型?？贵w有5大類：IgA，IgD，IgE，IgG，和IgM，并且這些中的幾種可以進(jìn)一步分成亞類(或“同種型”)，例如，IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA1，和IgA2。與不同類免疫球蛋白對(duì)應(yīng)的重鏈恒定域分別稱作α，δ，ε，γ，和μ。非人(例如鼠)抗體的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗體。在極大程度上，人源化抗體指人免疫球蛋白(受體抗體)中的高變區(qū)殘基用具有期望特異性，親和力和能力的非人物種(供體抗體)諸如小鼠，大鼠，家兔或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的高變區(qū)殘基替換的免疫球蛋白。在有些情況中，將人免疫球蛋白的框架區(qū)(FR)殘基用相應(yīng)的非人殘基替換。此外，人源化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中沒有找到的殘基。進(jìn)行這些修飾是為了進(jìn)一步改進(jìn)抗體的性能。一般而言，人源化抗體將包含至少一個(gè)，通常兩個(gè)基本上整個(gè)如下可變域，其中所有或基本上所有高變環(huán)對(duì)應(yīng)于非人免疫球蛋白的高變環(huán)，且所有或基本上所有FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗體任選還將包含至少部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。更多細(xì)節(jié)參見Jonesetal.,Nature321:522-525(1986)；Riechmannetal.,Nature332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。還可參見以下綜述及其引用的參考文獻(xiàn)：VaswaniandHamilton,Ann.Allergy,AsthmaandImmunol.,1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions,23:1035-1038(1995)；HurleandGross,Curr.Op.Biotech.,5:428-433(1994)。“人抗體”指包含與由人或人細(xì)胞生成的抗體的氨基酸序列對(duì)應(yīng)的氨基酸序列和/或自利用人抗體全集或其它人抗體編碼序列的非人來(lái)源衍生的例如使用本文所公開的用于生成人抗體的任何技術(shù)生成的抗體。此類技術(shù)包括但不限于篩選人衍生的組合文庫(kù)，諸如噬菌體展示庫(kù)(參見例如Marksetal.,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)和Hoogenboometal.,Nucl.AcidsRes.,19:4133-4137(1991))；使用人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細(xì)胞系來(lái)生成人單克隆抗體(參見例如KozborJ.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeuretal.,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,pp.55-93(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987)；和Boerneretal.,J.Immunol.,147:86(1991))；和在能夠在內(nèi)源免疫球蛋白生成缺失下生成人抗體完整全集的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(例如小鼠)中生成單克隆抗體(參見例如Jakobovitsetal.,Proc.Natl.Acad.SciUSA,90:2551(1993)；Jakobovitsetal.,Nature,362:255(1993)；Bruggermannetal.,YearinImmunol.,7:33(1993))。人抗體的這一定義明確排除包含來(lái)自非人動(dòng)物的抗原結(jié)合殘基的人源化抗體?！胺蛛x的”抗體指已經(jīng)鑒定并與/自其天然環(huán)境的成分分開和/或回收的抗體。其天然環(huán)境的污染性成分指會(huì)干擾抗體的診斷或治療用途的材料，而且可以包括酶，激素，和其它蛋白質(zhì)性質(zhì)或非蛋白質(zhì)性質(zhì)溶質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，抗體純化至大于95％或99％的純度，如通過(guò)例如電泳(例如SDS-PAGE，等電聚焦(IEF)，毛細(xì)管電泳)或?qū)游?例如離子交換或反相HPLC)測(cè)定的。關(guān)于用于評(píng)估抗體純度的方法的綜述，參見例如Flatmanetal.,J.Chromatogr.B848:79-87(2007)。術(shù)語(yǔ)“可變區(qū)”或“可變域”指抗體重或輕鏈中牽涉抗體結(jié)合抗原的域。天然抗體的重鏈和輕鏈可變域(分別為VH和VL)一般具有相似的結(jié)構(gòu)，其中每一個(gè)域包含4個(gè)保守的框架區(qū)(FR)和3個(gè)高變區(qū)(HVR)(參見例如Kindtetal.,KubyImmunology,6thed.,W.H.FreemanandCo.,page91(2007))。單個(gè)VH或VL域可能足以賦予抗原結(jié)合特異性。此外，可以分別使用來(lái)自結(jié)合特定抗原的抗體的VH或VL域篩選互補(bǔ)VL或VH域的文庫(kù)來(lái)分離結(jié)合該抗原的抗體。參見例如Portolanoetal.,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarksonetal.,Nature352:624-628(1991))。術(shù)語(yǔ)“高變區(qū)”，“HVR”或“HV”在用于本文時(shí)指抗體可變域中序列上高變和/或形成結(jié)構(gòu)上定義的環(huán)的區(qū)域。通常，抗體包含六個(gè)高變區(qū)：三個(gè)在VH中(H1，H2，H3)，三個(gè)在VL中(L1，L2，L3)。本文中使用且涵蓋許多高變區(qū)的敘述。Kabat互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)是以序列變異性為基礎(chǔ)的，而且是最常用的(Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thEd.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))。Chothia改為指結(jié)構(gòu)環(huán)的位置(Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM高變區(qū)代表KabatCDR與Chothia結(jié)構(gòu)環(huán)之間的折衷，而且得到OxfordMolecular的AbM抗體建模軟件的使用?！敖佑|”高變區(qū)是以對(duì)可獲得的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的分析為基礎(chǔ)的。下文記錄了這些HVR中每一個(gè)的殘基。高變區(qū)可包括如下“延伸的高變區(qū)”：VL中的24-36或24-34(L1)，46-56或49-56或50-56或52-56(L2)和89-97(L3)及VH中的26-35(H1)，50-65或49-65(H2)和93-102，94-102，或95-102(H3)。對(duì)于這些定義中的每一個(gè)，可變域殘基是依照Kabat等,見上文編號(hào)的?！翱蚣堋被颉癋R”殘基指那些除本文中定義的高變區(qū)殘基外的可變域殘基。一般地，可變域的FR由4個(gè)FR域組成：FR1，F(xiàn)R2，F(xiàn)R3，和FR4。因而，HVR和FR序列在VH(或VL)中一般以如下的順序出現(xiàn)：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。出于本文中的目的，“受體人框架”指包含自人免疫球蛋白框架或如下文定義的人共有框架衍生的輕鏈可變域(VL)框架或重鏈可變域(VH)框架的氨基酸序列的框架。自人免疫球蛋白框架或人共有框架“衍生”的受體人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有氨基酸序列變化。在一些實(shí)施方案中，氨基酸變化的數(shù)目是10或更少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，5或更少，4或更少，3或更少，或2或更少。在一些實(shí)施方案中，VL受體人框架與VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同?！叭斯灿锌蚣堋敝复砣嗣庖咔虻鞍譜L或VH框架序列選集中最常存在的氨基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列選集來(lái)自可變域序列亞組。通常，序列亞組是如Kabat等，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第五版,NIHPublication91-3242,BethesdaMD(1991),第1-3卷中的亞組。術(shù)語(yǔ)“淀粉狀蛋白相關(guān)成像異常–水腫”或“ARIA-E”涵蓋腦血管原性水腫和腦溝積液(sulcaleffusion)。術(shù)語(yǔ)“淀粉狀蛋白相關(guān)成像異常–出血”或“ARIA-H”涵蓋微出血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表面鐵沉著。“載脂蛋白E4攜帶者”或“ApoE4攜帶者”在本文中與“載脂蛋白E4陽(yáng)性”或“ApoE4陽(yáng)性”可互換使用，指具有至少一個(gè)載脂蛋白E4(或“ApoE4”)等位基因的個(gè)體。具有零個(gè)ApoE4等位基因的個(gè)體在本文中稱作“ApoE4陰性”或“非ApoE4攜帶者”。還可參見Prekumaretal.,1996,Am.JPathol.148:2083-95。術(shù)語(yǔ)“腦血管原性水腫”指腦的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外空間中血管內(nèi)流體或蛋白質(zhì)的過(guò)度積累。腦血管原性水腫是通過(guò)例如腦MRI(包括但不限于FLAIRMRI)可檢測(cè)的，而且可以是無(wú)癥狀的(“無(wú)癥狀性血管原性水腫”)或與神經(jīng)學(xué)癥狀有關(guān)，諸如意識(shí)錯(cuò)亂，頭暈，嘔吐，和嗜睡(“癥狀性血管原性水腫”)(參見Sperlingetal.,Alzheimer’s&Dementia,7:367,2011)。術(shù)語(yǔ)“腦大出血”指直徑大于約1cm的區(qū)域的顱內(nèi)出血或腦中出血。腦大出血是通過(guò)例如腦MRI(包括但不限于T2*-加權(quán)GREMRI)可檢測(cè)的，而且可以是無(wú)癥狀的(“無(wú)癥狀性大出血”)或與諸如暫時(shí)或永久局灶性運(yùn)動(dòng)或感覺受損，共濟(jì)失調(diào)，失語(yǔ)，和構(gòu)音困難等癥狀有關(guān)(“癥狀性大出血”)(參見例如ChalelaJA,GomesJ.ExpertRev.Neurother.20044:267,2004和Sperlingetal.,Alzheimer’s&Dementia,7:367,2011)。術(shù)語(yǔ)“腦微出血”指直徑小于約1cm的區(qū)域的顱內(nèi)出血或腦中出血。腦微出血是通過(guò)例如腦MRI(包括但不限于T2*-加權(quán)GREMRI)可檢測(cè)的，而且可以是無(wú)癥狀的(“無(wú)癥狀性微出血”)或可能潛在與諸如暫時(shí)或永久局灶性運(yùn)動(dòng)或感覺受損，共濟(jì)失調(diào)，失語(yǔ)，和構(gòu)音困難等癥狀有關(guān)(“癥狀性微出血”)。參見例如Greenbergetal.,2009,LancetNeurol.8:165-74。術(shù)語(yǔ)“腦溝積液”(sulcaleffusion)指腦的槽或溝中流體的滲出。腦溝積液是通過(guò)例如腦MRI可檢測(cè)的，包括但不限于FLAIRMRI。參見Sperlingetal.,Alzheimer’s&Dementia,7:367,2011。術(shù)語(yǔ)“中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表面鐵沉著”指流血或出血入腦的蛛網(wǎng)膜下隙，而且是通過(guò)例如腦MRI可檢測(cè)的，包括但不限于T2*-加權(quán)的GREMRI。指示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表面鐵沉著的癥狀包括感覺神經(jīng)性聾，小腦性共濟(jì)失調(diào)，和錐體束征。參見Kumara-N,AmJNeuroradiol.31:5,2010。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“進(jìn)展”指疾病隨時(shí)間的惡化。疾病的“進(jìn)展速率”或“進(jìn)展的速率”指診斷有疾病的患者中疾病隨時(shí)間發(fā)展有多快或慢。疾病的進(jìn)展速率可以通過(guò)疾病的特定特征隨時(shí)間的可測(cè)量變化來(lái)代表。如果攜帶特定遺傳性狀的患者的疾病狀態(tài)比那些沒有此類遺傳性狀的患者進(jìn)展更快，那么就說(shuō)其具有或更加可能具有“升高的進(jìn)展速率”。另一方面，如果響應(yīng)療法的患者的疾病進(jìn)展在療法之后與其在治療之前的疾病狀態(tài)或與沒有治療的其他患者相比減緩，那么就說(shuō)其具有或更加可能具有“降低的進(jìn)展速率”。如本文中使用的，“更加可能響應(yīng)”指最有可能展現(xiàn)淀粉樣變(例如AD)進(jìn)展減緩或阻止的患者。就AD而言，“更加可能響應(yīng)”指憑借治療最有可能展現(xiàn)功能或認(rèn)知損失減輕的患者。短語(yǔ)“對(duì)……響應(yīng)的”在本發(fā)明的背景中指示罹患或懷疑患有或傾向于患上或診斷有本文所述病癥的患者對(duì)抗Aβ治療顯示響應(yīng)。如本文中使用的，短語(yǔ)“選擇患者”或“鑒定患者”指使用涉及患者的樣品中等位基因的存在生成的信息或數(shù)據(jù)來(lái)鑒定或選擇患者為更加可能受益于包含抗Aβ抗體的治療。所使用或生成的信息或數(shù)據(jù)可以是任何形式，書面的，口頭的或電子的。在一些實(shí)施方案中，使用所生成的信息或數(shù)據(jù)包括傳達(dá)，呈現(xiàn)，報(bào)告，存儲(chǔ)，發(fā)送，傳遞，供應(yīng)，傳輸，分發(fā)，或其組合。在一些實(shí)施方案中，傳達(dá)，呈現(xiàn)，報(bào)告，存儲(chǔ)，發(fā)送，傳遞，供應(yīng)，傳輸，分發(fā)，或其組合是通過(guò)計(jì)算裝置，分析單元或其組合實(shí)施的。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案，傳達(dá)，呈現(xiàn)，報(bào)告，存儲(chǔ)，發(fā)送，傳遞，供應(yīng)，傳輸，分發(fā)，或其組合是由實(shí)驗(yàn)室或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員實(shí)施的。在一些實(shí)施方案中，信息或數(shù)據(jù)包括指出樣品中存在或缺失特定等位基因。在一些實(shí)施方案中，信息或數(shù)據(jù)包括指出患者更加可能響應(yīng)包含抗Aβ的療法?！靶?yīng)器功能”指那些可歸于抗體Fc區(qū)且隨抗體同種型而變化的生物學(xué)活性?？贵w效應(yīng)器功能的例子包括：C1q結(jié)合和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)；Fc受體結(jié)合；抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細(xì)胞表面受體(例如B細(xì)胞受體)下調(diào)；和B細(xì)胞活化。本領(lǐng)域知道野生型IgG4抗體具有比野生型IgG1抗體要小的效應(yīng)器功能。本文中的術(shù)語(yǔ)“Fc區(qū)”用于定義免疫球蛋白重鏈中至少含有恒定區(qū)一部分的C端區(qū)。該術(shù)語(yǔ)包括天然序列Fc區(qū)和變體Fc區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，人IgG重鏈Fc區(qū)自Cys226，或自Pro230延伸至重鏈的羧基端。然而，F(xiàn)c區(qū)的C端賴氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文中另有規(guī)定，F(xiàn)c區(qū)或恒定區(qū)中的氨基酸殘基的編號(hào)方式依照EU編號(hào)系統(tǒng)，又稱作EU索引，如記載于Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD,1991。術(shù)語(yǔ)“全長(zhǎng)抗體”，“完整抗體”，和“全抗體”在本文中可互換使用，指與天然抗體結(jié)構(gòu)具有基本上類似的結(jié)構(gòu)或者具有含有如本文中所限定的Fc區(qū)的重鏈的抗體。術(shù)語(yǔ)“宿主細(xì)胞”，“宿主細(xì)胞系”，和“宿主細(xì)胞培養(yǎng)物”可互換使用，并且指已經(jīng)導(dǎo)入外源核酸的細(xì)胞，包括此類細(xì)胞的后代。宿主細(xì)胞包括“轉(zhuǎn)化體”和“經(jīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞”，其包括原代的經(jīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞及自其衍生的后代而不考慮傳代的次數(shù)。后代在核酸內(nèi)容物上可以與親本細(xì)胞不完全相同，而是可以含有突變。本文中包括具有與在初始轉(zhuǎn)化細(xì)胞中篩選或選擇的相同功能或生物學(xué)活性的突變體后代。“免疫綴合物”指與一種或多種異源分子，包括但不限于別的治療劑綴合的抗體?！胺蛛x的核酸”指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分開的核酸分子。分離的核酸包括通常含有核酸分子的細(xì)胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色體外或在與其天然染色體位置不同的染色體位置處存在。“編碼抗Aβ抗體的分離的核酸”指編碼抗體重和輕鏈(或其片段)的一種或多種核酸分子，包括單一載體或不同載體中的此類核酸分子，和存在于宿主細(xì)胞中的一個(gè)或多個(gè)位置的此類核酸分子。如本文中使用的(例如“診斷有早期AD的患者”或“罹患早期AD的患者”)，術(shù)語(yǔ)“早期阿爾茨海默氏病”或“早期AD”包括具有AD所致輕度認(rèn)知損害，諸如記憶缺陷的患者和具有AD生物標(biāo)志物的患者，例如淀粉狀蛋白陽(yáng)性患者。如本文中使用的(例如“診斷有輕度AD的患者”)，術(shù)語(yǔ)“輕度阿爾茨海默氏病”或“輕度AD”指特征在于MMSE得分為20至26的AD階段。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“輕度至中度阿爾茨海默氏病”或“輕度至中度AD”涵蓋輕度和中度AD二者，而且特征在于MMSE得分為18至26。如本文中使用的(例如“診斷有中度AD的患者”)，術(shù)語(yǔ)“中度阿爾茨海默氏病”或“中度AD”指特征在于MMSE得分為18至19的AD階段?！奥憧贵w”指未與異源模塊(例如別的治療性模塊)或放射性標(biāo)記物綴合的抗體。裸抗體可以存在于藥物配制劑中?！疤烊豢贵w”指具有不同結(jié)構(gòu)的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫化物鍵合的兩條相同輕鏈和兩條相同重鏈構(gòu)成。從N至C端，每條重鏈具有一個(gè)可變區(qū)(VH)，又稱作可變重域或重鏈可變域，接著是三個(gè)恒定域(CH1，CH2，和CH3)。類似地，從N至C端，每條輕鏈具有一個(gè)可變區(qū)(VL)，又稱作可變輕域或輕鏈可變域，接著是一個(gè)恒定輕(CL)域。根據(jù)其恒定域氨基酸序列，抗體輕鏈可歸入兩種類型中的一種，稱作卡帕(κ)和拉姆達(dá)(λ)。術(shù)語(yǔ)“包裝插頁(yè)”用于指治療性產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常包含的用法說(shuō)明書，其含有關(guān)于涉及此類治療性產(chǎn)品應(yīng)用的適應(yīng)癥，用法，劑量，施用，聯(lián)合療法，禁忌癥和/或警告的信息。術(shù)語(yǔ)“包裝插頁(yè)”還用于指診斷性產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常包含的用法說(shuō)明書，其含有關(guān)于預(yù)定用途，測(cè)試原理，試劑的制備和操作，標(biāo)本收集和制備，測(cè)定法的校準(zhǔn)和測(cè)定法規(guī)程，性能和精確數(shù)據(jù)諸如測(cè)定法的靈敏度和特異性的信息。關(guān)于參照多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定義為比對(duì)序列并在必要時(shí)引入缺口以獲取最大百分比序列同一性后，且不將任何保守替代視為序列同一性的一部分時(shí)，候選序列中與參照多肽序列中的氨基酸殘基相同的氨基酸殘基的百分率。為測(cè)定百分比氨基酸序列同一性目的的對(duì)比可以以本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的多種方式進(jìn)行，例如使用公眾可得到的計(jì)算機(jī)軟件，諸如BLAST，BLAST-2，ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟件。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以決定用于比對(duì)序列的合適參數(shù)，包括對(duì)所比較序列全長(zhǎng)獲得最大對(duì)比所需的任何算法。然而，為了本發(fā)明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比較計(jì)算機(jī)程序ALIGN-2產(chǎn)生的。ALIGN-2序列比較計(jì)算機(jī)程序由Genentech,Inc.編寫，并且源代碼已經(jīng)連同用戶文檔一起提交給美國(guó)版權(quán)局(USCopyrightOffice,WashingtonD.C.,20559)，其中其以美國(guó)版權(quán)注冊(cè)號(hào)TXU510087注冊(cè)。公眾自Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,California可獲得ALIGN-2程序，或者可以從源代碼編譯。ALIGN2程序應(yīng)當(dāng)編譯成在UNIX操作系統(tǒng)，包括數(shù)碼UNIXV4.0D上使用。所有序列比較參數(shù)由ALIGN-2程序設(shè)定且不變。在采用ALIGN-2來(lái)比較氨基酸序列的情況中，給定氨基酸序列A相對(duì)于(to)，與(with)，或針對(duì)(against)給定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可表述為具有或包含相對(duì)于，與，或針對(duì)給定氨基酸序列B的某一％氨基酸序列同一性的給定氨基酸序列A)如下計(jì)算：100乘分?jǐn)?shù)(X/Y)其中X是由序列比對(duì)程序ALIGN-2在該程序的A和B比對(duì)中評(píng)分為相同匹配的氨基酸殘基數(shù)，且其中Y是B中的氨基酸殘基總數(shù)。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，若氨基酸序列A的長(zhǎng)度與氨基酸序列B的長(zhǎng)度不相等，則A相對(duì)于B的％氨基酸序列同一性將不等于B相對(duì)于A的％氨基酸序列同一性。除非另有明確說(shuō)明，本文中所使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用ALIGN-2計(jì)算機(jī)程序獲得的。術(shù)語(yǔ)“藥物配制劑”和“藥物組合物”在本文中可互換使用，指處于如下的形式，使得容許其中含有的活性成分的生物學(xué)活性是有效的，且不含對(duì)會(huì)接受配制劑施用的受試者具有不可接受的毒性的別的組分的制劑。“藥學(xué)可接受載劑”指藥物配制劑中與活性成分不同的，且對(duì)受試者無(wú)毒的成分。藥學(xué)可接受載劑包括但不限于緩沖劑，賦形劑，穩(wěn)定劑，或防腐劑。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“載體”指能夠增殖與其連接的另一種核酸的核酸分子。該術(shù)語(yǔ)包括作為自身復(fù)制型核酸結(jié)構(gòu)的載體及整合入接受其導(dǎo)入的宿主細(xì)胞的基因組中的載體。某些載體能夠指導(dǎo)與其可操作連接的核酸的表達(dá)。此類載體在本文中稱為“表達(dá)載體”?！俺上駝敝妇哂幸环N或多種允許直接或間接檢測(cè)其存在和/或位置的特性的化合物。此類成像劑的例子包括摻入允許檢測(cè)的標(biāo)記模塊的蛋白質(zhì)和小分子化合物?！皹?biāo)記物”指與要用于檢測(cè)或成像的分子偶聯(lián)的標(biāo)志物。此類標(biāo)記物的例子包括：放射性標(biāo)記物，熒光團(tuán)，發(fā)色團(tuán)，或親和標(biāo)簽。在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)記物是用于醫(yī)學(xué)成像的放射性標(biāo)記物，例如tc99m或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(也稱作磁共振成像，mri)的自旋標(biāo)記物，諸如再次的碘-123，碘-131，銦-111，氟-19，碳-13，氮-15，氧-17，釓，錳，鐵，等。方法和組合物本公開文本提供用于會(huì)是抗Aβ抗體治療的較好候選者的有風(fēng)險(xiǎn)或具有淀粉樣變(包括AD)的患者的治療，預(yù)后，選擇和/或鑒定的組合物和方法。一方面，本發(fā)明部分基于改良的治療方法。在某些實(shí)施方案中，提供結(jié)合Aβ的抗體。本發(fā)明的抗體對(duì)于例如阿爾茨海默氏病(“AD”)和其它疾病的診斷或治療是有用的。例示性抗體一方面，本發(fā)明提供分離的結(jié)合Aβ的抗體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供能以較好的親和力結(jié)合單體，寡聚體和原纖維形式的人Aβ的抗Aβ抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗Aβ抗體是結(jié)合Aβ殘基13-24內(nèi)的Aβ表位的抗體。在一個(gè)此類實(shí)施方案中，抗體是克瑞珠單抗。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含SEQIDNO：5所列重鏈氨基酸序列和SEQIDNO：9所列輕鏈氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含SEQIDNO：5所列氨基酸序列的氨基酸1至112的重鏈可變區(qū)和SEQIDNO：9所列氨基酸序列的氨基酸1至112的輕鏈可變區(qū)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含SEQIDNO：5和SEQIDNO：9的HVR序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含與SEQIDNO：5和SEQIDNO：9的HVR序列具有95％，96％，97％，98％，或99％或更多同一性的HVR序列。在任何上述實(shí)施方案中，抗Aβ抗體是人源化的。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗Aβ抗體包含任何上述實(shí)施方案中的HVR，而且進(jìn)一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。另一方面，抗Aβ抗體包含與氨基酸序列SEQIDNO：5的氨基酸1至112具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(VH)序列。在某些實(shí)施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的VH序列相對(duì)于參照序列包含替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗Aβ抗體保留結(jié)合Aβ的能力。在某些實(shí)施方案中，在SEQIDNO：5中替代，插入和/或刪除了總共1至10個(gè)氨基酸。在某些實(shí)施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在HVR以外的區(qū)域中(即在FR中)。任選地，抗Aβ抗體包含SEQIDNO：5中的VH序列，包括該序列的翻譯后修飾。另一方面，提供一種抗Aβ抗體，其中該抗體包含與氨基酸序列SEQIDNO：9的氨基酸1至112具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(VL)。在某些實(shí)施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的VL序列相對(duì)于參照序列包含替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗Aβ抗體保留結(jié)合Aβ的能力。在某些實(shí)施方案中，在SEQIDNO：9中替代，插入和/或刪除了總共1至10個(gè)氨基酸。在某些實(shí)施方案中，替代，插入，或刪除發(fā)生在HVR以外的區(qū)域中(即在FR中)。任選地，抗Aβ抗體包含SEQIDNO：9中的VH序列，包括該序列的翻譯后修飾。另一方面，提供抗Aβ抗體，其中該抗體包含上文提供的任何實(shí)施方案中的VH和上文提供的任何實(shí)施方案中的VL。又一方面，本發(fā)明提供與本文中提供的抗Aβ抗體結(jié)合相同表位的抗體。例如，在某些實(shí)施方案中，提供與包含VH序列SEQIDNO：5和VL序列SEQIDNO：9的抗Aβ抗體結(jié)合相同表位的抗體。在本發(fā)明的又一方面，依照任何上述實(shí)施方案的抗Aβ抗體是單克隆抗體，包括嵌合抗體，人源化抗體或人抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗Aβ抗體是抗體片段，例如Fv，F(xiàn)ab，F(xiàn)ab’，scFv，雙抗體，或F(ab’)2片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗體是全長(zhǎng)抗體，例如完整IgG4抗體或其它抗體類或同種型，如本文中定義的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗體是雙特異性抗體。又一方面，依照任何上述實(shí)施方案的抗Aβ抗體可單一地或組合地并入下文1-7節(jié)中描述的任何特征。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗Aβ抗體包含包含氨基酸序列SEQIDNO：6的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQIDNO：7的HVR-L2；包含氨基酸序列SEQIDNO：8的HVR-L3；包含氨基酸序列SEQIDNO：2的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQIDNO：3的HVR-H2；和包含氨基酸序列SEQIDNO：4的HVR-H3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含重鏈和輕鏈序列SEQIDNO：5和SEQIDNO：9。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含SEQIDNO：5和SEQIDNO：9中的可變區(qū)序列。在任何上述實(shí)施方案中，抗Aβ抗體可以是人源化的。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗Aβ抗體包含任何上述實(shí)施方案中的HVR，而且進(jìn)一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。1.抗體親和力在某些實(shí)施方案中，本文中提供的抗體具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM，或≤0.001nM的解離常數(shù)(Kd)(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Kd是通過(guò)如下述測(cè)定法所述用Fab型式的感興趣抗體及其抗原實(shí)施的放射性標(biāo)記抗原結(jié)合測(cè)定法(RIA)測(cè)量的。通過(guò)在存在未標(biāo)記抗原的滴定系列的情況中用最小濃度的(125I)標(biāo)記抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗體包被板捕捉結(jié)合的抗原來(lái)測(cè)量Fab對(duì)抗原的溶液結(jié)合親和力(見例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。為了建立測(cè)定法的條件，將多孔板(ThermoScientific)用50mM碳酸鈉(pH9.6)中的5μg/ml捕捉用抗Fab抗體(CappelLabs)包被過(guò)夜，隨后用PBS中的2％(w/v)牛血清清蛋白于室溫(約23℃)封閉2-5小時(shí)。在非吸附板(Nunc#269620)中，將100pM或26pM[125I]-抗原與連續(xù)稀釋的感興趣Fab(例如與Presta等,CancerRes.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗體，F(xiàn)ab-12的評(píng)估一致)混合。然后將感興趣的Fab溫育過(guò)夜；然而，溫育可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間(例如約65小時(shí))以確保達(dá)到平衡。此后，將混合物轉(zhuǎn)移至捕捉板，于室溫溫育(例如1小時(shí))。然后除去溶液，并用PBS中的0.1％聚山梨酯20洗板8次。平板干燥后，加入150μl/孔閃爍液(MICROSCINT-20TM；Packard)，然后在TOPCOUNTTM伽馬計(jì)數(shù)器(Packard)上對(duì)平板計(jì)數(shù)10分鐘。選擇各Fab給出小于或等于最大結(jié)合之20％的濃度用于競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定法。依照另一個(gè)實(shí)施方案，Kd是使用表面等離振子共振測(cè)定法使用或(BIAcore,Inc.，Piscataway，NJ)于25℃使用固定化抗原CM5芯片在約10個(gè)響應(yīng)單位(RU)測(cè)量的。簡(jiǎn)言之，依照供應(yīng)商的用法說(shuō)明書用鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物傳感器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。將抗原用10mM乙酸鈉pH4.8稀釋至5μg/ml(約0.2μM)，然后以5μl/分鐘的流速注射以獲得約10個(gè)響應(yīng)單位(RU)的偶聯(lián)蛋白質(zhì)。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封閉未反應(yīng)基團(tuán)。為了進(jìn)行動(dòng)力學(xué)測(cè)量，于25℃以約25μl/分鐘的流速注入在含0.05％聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性劑的PBS(PBST)中兩倍連續(xù)稀釋的Fab(0.78nM至500nM)。使用簡(jiǎn)單一對(duì)一朗格繆爾(Langmuir)結(jié)合模型(EvaluationSoftwareversion3.2)通過(guò)同時(shí)擬合結(jié)合和解離傳感圖計(jì)算結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)。平衡解離常數(shù)(Kd)以比率koff/kon計(jì)算。見例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果根據(jù)上文表面等離振子共振測(cè)定法，結(jié)合速率超過(guò)106M-1S-1，那么結(jié)合速率可使用熒光淬滅技術(shù)來(lái)測(cè)定，即根據(jù)分光計(jì)諸如配備了斷流裝置的分光光度計(jì)(AvivInstruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度計(jì)(ThermoSpectronic)中用攪拌比色杯的測(cè)量，在存在濃度漸增的抗原的情況中，測(cè)量PBSpH7.2中20nM抗抗原抗體(Fab形式)于25℃的熒光發(fā)射強(qiáng)度(激發(fā)＝295nm；發(fā)射＝340nm，16nm帶通)的升高或降低。2.抗體片段在某些實(shí)施方案中，本文中提供的抗體是抗體片段?？贵w片段包括但不限于Fab，F(xiàn)ab’，F(xiàn)ab’-SH，F(xiàn)(ab’)2，F(xiàn)v，和scFv片段，及下文所描述的其它片段。關(guān)于某些抗體片段的綜述，見Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。關(guān)于scFv片段的綜述，見例如Pluckthün,于ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,第113卷,Rosenburg和Moore編,(Springer-Verlag,NewYork),第269-315頁(yè)(1994)；還可見WO93/16185；及美國(guó)專利No.5,571,894和5,587,458。關(guān)于包含補(bǔ)救受體結(jié)合表位殘基，并且具有延長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期的Fab和F(ab’)2片段的討論，見美國(guó)專利No.5,869,046。雙抗體是具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體片段，其可以是二價(jià)的或雙特異性的。見例如EP404,097；WO1993/01161；Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)；及Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)。三抗體和四抗體也記載于Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。單域抗體是包含抗體的整個(gè)或部分重鏈可變域或整個(gè)或部分輕鏈可變域的抗體片段。在某些實(shí)施方案中，單域抗體是人單域抗體(Domantis,Inc.,Waltham,MA；見例如美國(guó)專利No.6,248,516B1)。在某些實(shí)施方案中，可以將兩個(gè)或更多個(gè)單域抗體連接到一起以形成具有多價(jià)親和力的免疫球蛋白構(gòu)建物(即可以將第一單域抗體的N或C端融合或以其它方式連接至第二單域抗體的N或C端)?？梢酝ㄟ^(guò)多種技術(shù)，包括但不限于對(duì)完整抗體的蛋白水解消化及重組宿主細(xì)胞(例如大腸桿菌或噬菌體)的生成來(lái)生成抗體片段，如本文中所描述的。3.嵌合抗體和人源化抗體在某些實(shí)施方案中，本文中提供的抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體記載于例如美國(guó)專利No.4,816,567；及Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。在一個(gè)例子中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如，自小鼠，大鼠，倉(cāng)鼠，家兔，或非人靈長(zhǎng)類，諸如猴衍生的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在又一個(gè)例子中，嵌合抗體是“類轉(zhuǎn)換的”抗體，其中類或亞類已經(jīng)自親本抗體的類或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結(jié)合片段。在某些實(shí)施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。通常，將非人抗體人源化以降低對(duì)人的免疫原性，同時(shí)保留親本非人抗體的特異性和親和力。一般地，人源化抗體包含一個(gè)或多個(gè)可變域，其中HVR，例如CDR(或其部分)自非人抗體衍生，而FR(或其部分)自人抗體序列衍生。任選地，人源化抗體還會(huì)至少包含人恒定區(qū)的一部分。在一些實(shí)施方案中，將人源化抗體中的一些FR殘基用來(lái)自非人抗體(例如衍生HVR殘基的抗體)的相應(yīng)殘基替代，例如以恢復(fù)或改善抗體特異性或親和力。人源化抗體及其生成方法綜述于例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，并且進(jìn)一步記載于例如Riechmann等,Nature332:323-329(1988)；Queen等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA86:10029-10033(1989)；美國(guó)專利No.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409；Kashmiri等,Methods36:25-34(2005)(描述了SDR(a-CDR)嫁接)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“重修表面”)；Dall’Acqua等,Methods36:43-60(2005)(描述了“FR改組”)；及Osbourn等,Methods36:61-68(2005)和Klimka等,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了FR改組的“引導(dǎo)選擇”方法)?？梢杂糜谌嗽椿娜丝蚣軈^(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合(best-fit)”方法選擇的框架區(qū)(見例如Sims等,J.Immunol.151:2296(1993))；自輕或重鏈可變區(qū)的特定亞組的人抗體的共有序列衍生的框架區(qū)(見例如Carter等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；及Presta等,J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟的(體細(xì)胞突變的)框架區(qū)或人種系框架區(qū)(見例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和通過(guò)篩選FR文庫(kù)衍生的框架區(qū)(見例如Baca等,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及Rosok等,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。4.人抗體在某些實(shí)施方案中，本文中提供的抗體是人抗體?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的多種技術(shù)來(lái)生成人抗體。一般地，人抗體記載于vanDijk和vandeWinkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物施用免疫原來(lái)制備人抗體，所述轉(zhuǎn)基因動(dòng)物已經(jīng)修飾為響應(yīng)抗原性攻擊而生成完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體。此類動(dòng)物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座，其替換內(nèi)源免疫球蛋白基因座，或者其在染色體外存在或隨機(jī)整合入動(dòng)物的染色體中。在此類轉(zhuǎn)基因小鼠中，一般已經(jīng)將內(nèi)源免疫球蛋白基因座滅活。關(guān)于自轉(zhuǎn)基因動(dòng)物獲得人抗體的方法的綜述，見Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。還可見例如美國(guó)專利No.6,075,181和6,150,584，其描述了XENOMOUSETM技術(shù)；美國(guó)專利No.5,770,429，其描述了技術(shù)；美國(guó)專利No.7,041,870，其描述了K-M技術(shù)，和美國(guó)專利申請(qǐng)公開文本No.US2007/0061900，其描述了技術(shù))?？梢岳缤ㄟ^(guò)與不同人恒定區(qū)組合進(jìn)一步修飾來(lái)自由此類動(dòng)物生成的完整抗體的人可變區(qū)。也可以通過(guò)基于雜交瘤的方法生成人抗體。已經(jīng)描述了用于生成人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異骨髓瘤細(xì)胞系(見例如KozborJ.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,第51-63頁(yè)(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987)；及Boerner等,J.Immunol.,147:86(1991))。經(jīng)由人B細(xì)胞雜交瘤技術(shù)生成的人抗體也記載于Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些例如記載于美國(guó)專利No.7,189,826(其描述了自雜交瘤細(xì)胞系生成單克隆人IgM抗體)和Ni,XiandaiMianyixue,26(4):265-268(2006)(其描述了人-人雜交瘤)的。人雜交瘤技術(shù)(Trioma技術(shù))也記載于Vollmers和Brandlein,HistologyandHistopathology,20(3):927-937(2005)及Vollmers和Brandlein,MethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology,27(3):185-91(2005)。也可以通過(guò)分離自人衍生的噬菌體展示文庫(kù)選擇的Fv克隆可變域序列生成人抗體。然后，可以將此類可變域序列與期望的人恒定域組合。下文描述了自抗體文庫(kù)選擇人抗體的技術(shù)。5.文庫(kù)衍生的抗體可以通過(guò)對(duì)組合文庫(kù)篩選具有期望的一種或多種活性的抗體來(lái)分離本發(fā)明的抗體。例如，用于生成噬菌體展示文庫(kù)并對(duì)此類文庫(kù)篩選擁有期望結(jié)合特征的抗體的多種方法是本領(lǐng)域中已知的。此類方法綜述于例如Hoogenboom等,于MethodsinMolecularBiology178:1-37(O’Brien等編,HumanPress,Totowa,NJ,2001)，并且進(jìn)一步記載于例如McCafferty等,Nature348:552-554；Clackson等,Nature352:624-628(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks和Bradbury,于MethodsinMolecularBiology248:161-175(Lo編,HumanPress,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)；及Lee等,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004)。在某些噬菌體展示方法中，將VH和VL基因的全集分別通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)克隆，并在噬菌體文庫(kù)中隨機(jī)重組，然后可以對(duì)所述噬菌體文庫(kù)篩選抗原結(jié)合噬菌體，如記載于Winter等,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)的。噬菌體通常以單鏈Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗體片段。來(lái)自經(jīng)免疫的來(lái)源的文庫(kù)提供針對(duì)免疫原的高親和力抗體，而不需要構(gòu)建雜交瘤。或者，可以(例如自人)克隆天然全集以在沒有任何免疫的情況中提供針對(duì)一大批非自身和還有自身抗原的抗體的單一來(lái)源，如由Griffiths等,EMBOJ,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通過(guò)自干細(xì)胞克隆未重排的V基因區(qū)段，并使用含有隨機(jī)序列的PCR引物編碼高度可變的CDR3區(qū)并在體外實(shí)現(xiàn)重排來(lái)合成生成未免疫文庫(kù)，如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所描述的。描述人抗體噬菌體文庫(kù)的專利公開文本包括例如：美國(guó)專利No.5,750,373，和美國(guó)專利公開文本No.2005/0079574,2005/0119455,2005/0266000,2007/0117126,2007/0160598,2007/0237764,2007/0292936和2009/0002360。認(rèn)為自人抗體文庫(kù)分離的抗體或抗體片段是本文中的人抗體或人抗體片段。6.多特異性抗體在某些實(shí)施方案中，本文中提供的抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對(duì)至少兩個(gè)不同位點(diǎn)具有結(jié)合特異性的單克隆抗體。在某些實(shí)施方案中，結(jié)合特異性之一針對(duì)Aβ，而另一種針對(duì)任何其它抗原。在某些實(shí)施方案中，雙特異性抗體可以結(jié)合Aβ的兩個(gè)不同表位。也可以使用雙特異性抗體來(lái)將細(xì)胞毒劑定位于細(xì)胞。雙特異性抗體可以以全長(zhǎng)抗體或抗體片段制備。用于生成多特異性抗體的技術(shù)包括但不限于具有不同特異性的兩對(duì)免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(duì)的重組共表達(dá)(見Milstein和Cuello,Nature305:537(1983))，WO93/08829，和Traunecker等,EMBOJ.10:3655(1991))，和“節(jié)-入-穴”工程化(見例如美國(guó)專利No.5,731,168)。也可以通過(guò)用于生成抗體Fc-異二聚體分子的工程化靜電操縱效應(yīng)(WO2009/089004A1)；交聯(lián)兩個(gè)或更多個(gè)抗體或片段(見例如美國(guó)專利No.4,676,980,及Brennan等,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉鏈來(lái)生成雙特異性抗體(見例如Kostelny等,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于生成雙特異性抗體片段的“雙抗體”技術(shù)(見例如Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；及使用單鏈Fv(sFv)二聚體(見例如Gruber等,J.Immunol.,152:5368(1994))；及如例如Tutt等,J.Immunol.147:60(1991)中所描述的，制備三特異性抗體來(lái)生成多特異性抗體。本文中還包括具有三個(gè)或更多個(gè)功能性抗原結(jié)合位點(diǎn)的工程化改造抗體，包括“章魚抗體”(見例如US2006/0025576A1)。本文中的抗體或片段還包括包含結(jié)合Aβ及另一種不同抗原的抗原結(jié)合位點(diǎn)的“雙重作用FAb”或“DAF”(見例如US2008/0069820)。7.抗體變體在某些實(shí)施方案中，涵蓋本文中提供的抗體的氨基酸序列變體。例如，可以期望改善抗體的結(jié)合親和力和/或其它生物學(xué)特性?？梢酝ㄟ^(guò)將合適的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或者通過(guò)肽合成來(lái)制備抗體的氨基酸序列變體。此類修飾包括例如對(duì)抗體的氨基酸序列內(nèi)的殘基的刪除，和/或插入和/或替代?？梢赃M(jìn)行刪除，插入，和替代的任何組合以得到最終的構(gòu)建體，只要最終的構(gòu)建體擁有期望的特征，例如，抗原結(jié)合。替代，插入，和刪除變體在某些實(shí)施方案中，提供了具有一處或多處氨基酸替代的抗體變體。替代誘變感興趣的位點(diǎn)包括HVR和FR。保守替代在表1中在“保守的替代”的標(biāo)題下顯示。更實(shí)質(zhì)的變化在表1中在“例示性替代”的標(biāo)題下提供，并且如下文參照氨基酸側(cè)鏈類別進(jìn)一步描述的。可以將氨基酸替代引入感興趣的抗體中，并且對(duì)產(chǎn)物篩選期望的活性，例如保留/改善的抗原結(jié)合，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。表1初始?xì)埢拘蕴娲Ｊ氐奶娲鶤la(A)Val；Leu；IleValArg(R)Lys；Gln；AsnLysAsn(N)Gln；His；Asp,Lys；ArgGlnAsp(D)Glu；AsnGluCys(C)Ser；AlaSerGln(Q)Asn；GluAsnGlu(E)Asp；GlnAspGly(G)AlaAlaHis(H)Asn；Gln；Lys；ArgArgIle(I)Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸LeuLeu(L)正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；PheIleLys(K)Arg；Gln；AsnArgMet(M)Leu；Phe；IleLeuPhe(F)Trp；Leu；Val；Ile；Ala；TyrTyrPro(P)AlaAlaSer(S)ThrThrThr(T)Val；SerSerTrp(W)Tyr；PheTyrTyr(Y)Trp；Phe；Thr；SerPheVal(V)Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸Leu依照共同的側(cè)鏈特性，氨基酸可以如下分組：(1)疏水性的：正亮氨酸,Met,Ala,Val,Leu,Ile；(2)中性，親水性的：Cys,Ser,Thr,Asn,Gln；(3)酸性的：Asp,Glu；(4)堿性的：His,Lys,Arg；(5)影響鏈取向的殘基：Gly,Pro；(6)芳香族的：Trp,Tyr,Phe。非保守替代會(huì)需要用這些類別之一的成員替換另一個(gè)類別的。一類替代變體牽涉替代親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)殘基。一般地，為進(jìn)一步研究選擇的所得變體相對(duì)于親本抗體會(huì)具有某些生物學(xué)特性的改變(例如改善)(例如升高的親和力，降低的免疫原性)和/或會(huì)基本上保留親本抗體的某些生物學(xué)特性。一種例示性的替代變體是親和力成熟的抗體。在某些實(shí)施方案中，親和力成熟的抗體會(huì)具有納摩爾或甚至皮摩爾量級(jí)的對(duì)靶抗原的親和力。親和力成熟的抗體可通過(guò)本領(lǐng)域已知規(guī)程來(lái)生成，例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術(shù)諸如本文中所描述的那些技術(shù)。簡(jiǎn)言之，將一個(gè)或多個(gè)HVR殘基突變，并將變體抗體在噬菌體上展示，并對(duì)其篩選特定的生物學(xué)活性(例如結(jié)合親和力)。還知道其它規(guī)程。Marksetal.,Bio/Technology10:779-783(1992)記載了通過(guò)VH和VL結(jié)構(gòu)域改組進(jìn)行的親和力成熟。以下文獻(xiàn)記載了HVR和/或框架殘基的隨機(jī)誘變：Barbasetal.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA91:3809-3813(1994)；Schieretal.,Gene169:147-155(1995)；Yeltonetal.,J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jacksonetal.,J.Immunol.154(7):3310-9(1995)；及Hawkinsetal.,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)?？梢詫?duì)HVR做出變化(例如，替代)，例如以改善抗體親和力?？梢詫?duì)HVR“熱點(diǎn)”，即由在體細(xì)胞成熟過(guò)程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基(見例如Chowdhury,MethodsMol.Biol.207:179-196(2008))，和/或SDR(a-CDR)做出此類變化，其中對(duì)所得的變體VH或VL測(cè)試結(jié)合親和力。通過(guò)次級(jí)文庫(kù)的構(gòu)建和再選擇進(jìn)行的親和力成熟已經(jīng)記載于例如Hoogenboom等,于MethodsinMolecularBiology178:1-37(O’Brien等編,HumanPress,Totowa,NJ,(2001))。在親和力成熟的一些實(shí)施方案中，通過(guò)多種方法(例如，易錯(cuò)PCR，鏈改組，或寡核苷酸指導(dǎo)的誘變)將多樣性引入為成熟選擇的可變基因。然后，創(chuàng)建次級(jí)文庫(kù)。然后，篩選文庫(kù)以鑒定具有期望的親和力的任何抗體變體。另一種引入多樣性的方法牽涉HVR指導(dǎo)的方法，其中將幾個(gè)HVR殘基(例如，一次4-6個(gè)殘基)隨機(jī)化?？梢岳缡褂帽彼釖呙枵T變或建模來(lái)特異性鑒定牽涉抗原結(jié)合的HVR殘基。特別地，經(jīng)常靶向CDR-H3和CDR-L3。在某些實(shí)施方案中，可以在一個(gè)或多個(gè)HVR內(nèi)發(fā)生替代，插入，或刪除，只要此類變化不實(shí)質(zhì)性降低抗體結(jié)合抗原的能力。例如，可以對(duì)HVR做出保守變化(例如，保守替代，如本文中提供的)，其不實(shí)質(zhì)性降低結(jié)合親和力。此類變化可以在HVR“熱點(diǎn)”或SDR以外。在上文提供的變體VH和VL序列的某些實(shí)施方案中，每個(gè)HVR是未改變的，或者含有不超過(guò)1，2或3處氨基酸替代。一種可用于鑒定抗體中可以作為誘變靶位的殘基或區(qū)域的方法稱作“丙氨酸掃描誘變”，如由Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述的。在此方法中，將殘基或靶殘基的組(例如，帶電荷的殘基諸如arg，asp，his，lys，和glu)鑒定，并用中性或帶負(fù)電荷的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替換以測(cè)定抗體與抗原的相互作用是否受到影響?？梢栽趯?duì)初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入進(jìn)一步的替代?；蛘?另外，利用抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)來(lái)鑒定抗體與抗原間的接觸點(diǎn)。作為替代的候選，可以靶向或消除此類接觸殘基和鄰近殘基。可以篩選變體以確定它們是否含有期望的特性。氨基酸序列插入包括長(zhǎng)度范圍為1個(gè)殘基至含有100或更多個(gè)殘基的多肽的氨基和/或羧基端融合，及單個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨?；鶜埢目贵w?？贵w分子的其它插入變體包括抗體的N或C端與酶(例如對(duì)于ADEPT)或延長(zhǎng)抗體的血清半衰期的多肽的融合物。糖基化變體在某些實(shí)施方案中，改變本文中提供的抗體以提高或降低抗體糖基化的程度?？梢酝ㄟ^(guò)改變氨基酸序列，使得創(chuàng)建或消除一個(gè)或多個(gè)糖基化位點(diǎn)來(lái)方便地實(shí)現(xiàn)對(duì)抗體的糖基化位點(diǎn)的添加或刪除。在抗體包含F(xiàn)c區(qū)的情況中，可以改變其附著的碳水化合物。由哺乳動(dòng)物細(xì)胞生成的天然抗體通常包含分支的，雙觸角寡糖，其一般通過(guò)N連接附著于Fc區(qū)的CH2域的Asn297。見例如Wright等,TIBTECH15:26-32(1997)。寡糖可以包括各種碳水化合物，例如，甘露糖，N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)，半乳糖，和唾液酸，以及附著于雙觸角寡糖結(jié)構(gòu)“主干”中的GlcNAc的巖藻糖。在一些實(shí)施方案中，可以對(duì)本發(fā)明抗體中的寡糖進(jìn)行修飾以創(chuàng)建具有某些改善的特性的抗體變體。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗體變體，其具有缺乏附著(直接或間接)于Fc區(qū)的巖藻糖的碳水化合物結(jié)構(gòu)。例如，此類抗體中的巖藻糖量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。通過(guò)相對(duì)于附著于Asn297的所有糖結(jié)構(gòu)(例如，復(fù)合的，雜合的和高甘露糖的結(jié)構(gòu))的總和，計(jì)算Asn297處糖鏈內(nèi)巖藻糖的平均量來(lái)測(cè)定巖藻糖量，如通過(guò)MALDI-TOF質(zhì)譜術(shù)測(cè)量的，例如如記載于WO2008/077546的。Asn297指位于Fc區(qū)中的約第297位(Fc區(qū)殘基的Eu編號(hào)方式)的天冬酰胺殘基；然而，Asn297也可以由于抗體中的微小序列變異而位于第297位上游或下游約±3個(gè)氨基酸，即在第294位和第300位之間。此類巖藻糖基化變體可以具有改善的ADCC功能。見例如美國(guó)專利公開文本No.US2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(KyowaHakkoKogyoCo.,Ltd)。涉及“脫巖藻糖基化的”或“巖藻糖缺乏的”抗體變體的出版物的例子包括：US2003/0157108；WO2000/61739；WO2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US2004/0093621；US2004/0132140；US2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；WO2003/085119；WO2003/084570；WO2005/035586；WO2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能夠生成脫巖藻糖基化抗體的細(xì)胞系的例子包括蛋白質(zhì)巖藻糖基化缺陷的Lec13CHO細(xì)胞(Ripka等,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美國(guó)專利申請(qǐng)NoUS2003/0157108A1,Presta,L；及WO2004/056312A1,Adams等，尤其在實(shí)施例11)，和敲除細(xì)胞系，諸如α-1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因FUT8敲除CHO細(xì)胞(見例如Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；及WO2003/085107)。進(jìn)一步提供了具有兩分型寡糖的抗體變體，例如其中附著于抗體Fc區(qū)的雙觸角寡糖是通過(guò)GlcNAc兩分的。此類抗體變體可以具有降低的巖藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此類抗體變體的例子記載于例如WO2003/011878(Jean-Mairet等)；美國(guó)專利No.6,602,684(Umana等)；及US2005/0123546(Umana等)。還提供了在附著于Fc區(qū)的寡糖中具有至少一個(gè)半乳糖殘基的抗體變體。此類抗體變體可以具有改善的CDC功能。此類抗體變體記載于例如WO1997/30087(Patel等)；WO1998/58964(Raju,S.)；及WO1999/22764(Raju,S.)。Fc區(qū)變體在某些實(shí)施方案中，可以將一處或多處氨基酸修飾引入本文中提供的抗體的Fc區(qū)中，由此生成Fc區(qū)變體。Fc區(qū)變體可以包含在一個(gè)或多個(gè)氨基酸位置包含氨基酸修飾(例如替代)的人Fc區(qū)序列(例如，人IgG1，IgG2，IgG3或IgG4Fc區(qū))。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋擁有一些但不是所有效應(yīng)器功能的抗體變體，所述效應(yīng)器功能使其成為如下應(yīng)用的期望候選物，其中抗體的體內(nèi)半衰期是重要的，而某些效應(yīng)器功能(諸如補(bǔ)體和ADCC)是不必要的或有害的?？梢赃M(jìn)行體外和/或體內(nèi)細(xì)胞毒性測(cè)定法以確認(rèn)CDC和/或ADCC活性的降低/消減。例如，可以進(jìn)行Fc受體(FcR)結(jié)合測(cè)定法以確?？贵w缺乏FcγR結(jié)合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn結(jié)合能力。介導(dǎo)ADCC的主要細(xì)胞NK細(xì)胞僅表達(dá)FcλRIII，而單核細(xì)胞表達(dá)FcλRI，F(xiàn)cλRII和FcλRIII。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464頁(yè)上的表3中匯總了造血細(xì)胞上的FcR表達(dá)。評(píng)估感興趣分子的ADCC活性的體外測(cè)定法的非限制性例子記載于美國(guó)專利No.5,500,362(見例如Hellstrom,I.等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA82:1499-1502(1985)；5,821,337(見Bruggemann,M.等,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))?；蛘撸梢圆捎梅欠派湫詼y(cè)定方法(見例如用于流式細(xì)胞術(shù)的ACTITM非放射性細(xì)胞毒性測(cè)定法(CellTechnology,Inc.MountainView,CA；和CytoTox非放射性細(xì)胞毒性測(cè)定法(Promega,Madison,WI))。對(duì)于此類測(cè)定法有用的效應(yīng)細(xì)胞包括外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和天然殺傷(NK)細(xì)胞。或者/另外，可以在體內(nèi)評(píng)估感興趣分子的ADCC活性，例如在動(dòng)物模型中，諸如披露于Clynes等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA95:652-656(1998)的。也可以實(shí)施C1q結(jié)合測(cè)定法以確認(rèn)抗體不能結(jié)合C1q，并且因此缺乏CDC活性。見例如WO2006/029879和WO2005/100402中的C1q和C3c結(jié)合ELISA。為了評(píng)估補(bǔ)體激活，可以實(shí)施CDC測(cè)定法(見例如Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods202:163(1996)；Cragg,M.S.等,Blood101:1045-1052(2003)；及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood103:2738-2743(2004))。也可以使用本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)實(shí)施FcRn結(jié)合和體內(nèi)清除/半衰期測(cè)定(見例如Petkova,S.B.等,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。具有降低的效應(yīng)器功能的抗體包括那些具有Fc區(qū)殘基238,265,269,270,297,327和329中的一個(gè)或多個(gè)的替代的(美國(guó)專利No.6,737,056)。此類Fc突變體包括在氨基酸位置265，269，270，297和327中的兩處或更多處具有替代的Fc突變體，包括殘基265和297替代成丙氨酸的所謂的“DANA”Fc突變體(美國(guó)專利No.7,332,581)。描述了具有改善的或降低的對(duì)FcR的結(jié)合的某些抗體變體(見例如美國(guó)專利No.6,737,056；WO2004/056312，及Shields等,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。在某些實(shí)施方案中，抗體變體包含具有改善ADCC的一處或多處氨基酸替代，例如Fc區(qū)的位置298，333，和/或334(殘基的EU編號(hào)方式)的替代的Fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，對(duì)Fc區(qū)做出改變，其導(dǎo)致改變的(即，改善的或降低的)C1q結(jié)合和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)，例如，如記載于美國(guó)專利No.6,194,551，WO99/51642，及Idusogie等,J.Immunol.164:4178-4184(2000)的。具有延長(zhǎng)的半衰期和改善的對(duì)新生兒Fc受體(FcRn)的結(jié)合的抗體記載于US2005/0014934A1(Hinton等)，新生兒Fc受體(FcRn)負(fù)責(zé)將母體IgG轉(zhuǎn)移至胎兒(Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)及Kim等,J.Immunol.24:249(1994))。那些抗體包含其中具有改善Fc區(qū)對(duì)FcRn結(jié)合的一處或多處替代的Fc區(qū)。此類Fc變體包括那些在Fc區(qū)殘基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一處或多處具有替代，例如，F(xiàn)c區(qū)殘基434的替代的(美國(guó)專利No.7,371,826)。還可見Duncan和Winter,Nature322:738-40(1988)；美國(guó)專利No.5,648,260；美國(guó)專利No.5,624,821；及WO94/29351，其關(guān)注Fc區(qū)變體的其它例子。經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體變體在某些實(shí)施方案中，可以期望創(chuàng)建經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體，例如，“thioMAb”，其中抗體的一個(gè)或多個(gè)殘基用半胱氨酸殘基替代。在具體的實(shí)施方案中，替代的殘基存在于抗體的可接近位點(diǎn)。通過(guò)用半胱氨酸替代那些殘基，反應(yīng)性硫醇基團(tuán)由此定位于抗體的可接近位點(diǎn)，并且可以用于將抗體與其它模塊，諸如藥物模塊或接頭-藥物模塊綴合，以創(chuàng)建免疫綴合物，如本文中進(jìn)一步描述的。在某些實(shí)施方案中，可以用半胱氨酸替代下列殘基之任一個(gè)或多個(gè)：輕鏈的V205(Kabat編號(hào)方式)；重鏈的A118(EU編號(hào)方式)；和重鏈Fc區(qū)的S400(EU編號(hào)方式)。可以如例如美國(guó)專利No.7,521,541所述生成經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體。抗體衍生物在某些實(shí)施方案中，可以進(jìn)一步修飾本文中提供的抗體以含有本領(lǐng)域知道的且易于獲得的額外非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊。適合于抗體衍生化的模塊包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(PEG)，乙二醇/丙二醇共聚物，羧甲基纖維素，右旋糖苷，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-1,3-二氧戊環(huán)，聚-1,3,6-三口惡烷，乙烯/馬來(lái)酸酐共聚物，聚氨基酸(均聚物或隨機(jī)共聚物)，和右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇，丙二醇均聚物，環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物，聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)，聚乙烯醇及其混合物。由于其在水中的穩(wěn)定性，聚乙二醇丙醛在生產(chǎn)中可能具有優(yōu)勢(shì)。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。附著到抗體上的聚合物數(shù)目可以變化，而且如果附著了超過(guò)一個(gè)聚合物，那么它們可以是相同或不同的分子。一般而言，可根據(jù)下列考慮來(lái)確定用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型，包括但不限于抗體要改進(jìn)的具體特性或功能，抗體衍生物是否將用于指定條件下的治療等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗體和可以通過(guò)暴露于輻射選擇性加熱的非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊的綴合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊是碳納米管(Kam等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長(zhǎng)的，并且包括但不限于對(duì)普通細(xì)胞沒有損害，但是將非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊加熱至抗體-非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊附近的細(xì)胞被殺死的溫度的波長(zhǎng)。重組方法和組合物可以使用重組方法和組合物來(lái)生成抗體，例如，如記載于美國(guó)專利No.4,816,567的。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了編碼本文中所描述的抗Aβ抗體的分離的核酸。此類核酸可以編碼包含抗體VL的氨基酸序列和/或包含抗體VH的氨基酸序列(例如，抗體的輕和/或重鏈)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含此類核酸的一種或多種載體(例如，表達(dá)載體)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含此類核酸的宿主細(xì)胞。在一個(gè)此類實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞包含(例如，已經(jīng)用下列載體轉(zhuǎn)化)：(1)包含核酸的載體，所述核酸編碼包含抗體的VL的氨基酸序列和包含抗體的VH的氨基酸序列，或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體的VL的氨基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體的VH的氨基酸序列的核酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是真核的，例如中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞或淋巴樣細(xì)胞(例如，Y0，NS0，Sp20細(xì)胞)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了生成抗Aβ抗體的方法，其中該方法包括在適合于表達(dá)抗體的條件下培養(yǎng)包含編碼抗體的核酸的宿主細(xì)胞，如上文提供的，并且任選地，自宿主細(xì)胞(或宿主細(xì)胞培養(yǎng)液)回收抗體。對(duì)于抗Aβ抗體的重組生成，將編碼抗體的核酸(例如如上文所描述的)分離，并插入一種或多種載體中，以在宿主細(xì)胞中進(jìn)一步克隆和/或表達(dá)?？梢允褂贸Ｒ?guī)規(guī)程將此類核酸容易地分離并測(cè)序(例如，通過(guò)使用寡核苷酸探針來(lái)進(jìn)行，所述寡核苷酸探針能夠特異性結(jié)合編碼抗體的重和輕鏈的基因)。適合于克隆或表達(dá)抗體編碼載體的宿主細(xì)胞包括本文中所描述的原核或真核細(xì)胞。例如，可以在細(xì)菌中生成抗體，特別是在不需要糖基化和Fc效應(yīng)器功能時(shí)。對(duì)于抗體片段和多肽在細(xì)菌中的表達(dá)，見例如美國(guó)專利No.5,648,237,5,789,199和5,840,523(還可見Charlton,MethodsinMolecularBiology,第248卷(B.K.C.Lo編,HumanaPress,Totowa,NJ,2003),第245-254頁(yè)，其描述了抗體片段在大腸桿菌(E.coli.)中的表達(dá))。表達(dá)后，可以將抗體在可溶性級(jí)分中自細(xì)菌細(xì)胞團(tuán)糊分離，并可以進(jìn)一步純化。在原核生物外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母是適合于抗體編碼載體的克隆或表達(dá)宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導(dǎo)致生成具有部分或完全人的糖基化樣式的抗體的真菌和酵母菌株。見Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),及Li等,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。適合于表達(dá)糖基化抗體的宿主細(xì)胞也自多細(xì)胞生物體(無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物)衍生。無(wú)脊椎動(dòng)物細(xì)胞的例子包括植物和昆蟲細(xì)胞。已經(jīng)鑒定出許多桿狀病毒株，其可以與昆蟲細(xì)胞一起使用，特別是用于轉(zhuǎn)染草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)細(xì)胞。也可以利用植物細(xì)胞培養(yǎng)物作為宿主。見例如美國(guó)專利No.5,959,177,6,040,498,6,420,548,7,125,978和6,417,429(其描述了用于在轉(zhuǎn)基因植物中生成抗體的PLANTIBODIESTM技術(shù))。也可以使用脊椎動(dòng)物細(xì)胞作為宿主。例如，適合于在懸浮液中生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系可以是有用的。有用的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系的其它例子是經(jīng)SV40轉(zhuǎn)化的猴腎CV1系(COS-7)；人胚腎系(293或293細(xì)胞，如記載于例如Graham等,J.GenVirol.36:59(1977)的)；幼年倉(cāng)鼠腎細(xì)胞(BHK)；小鼠塞托利(sertoli)細(xì)胞(TM4細(xì)胞，如記載于例如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)的)；猴腎細(xì)胞(CV1)；非洲綠猴腎細(xì)胞(VERO-76)；人宮頸癌細(xì)胞(HELA)；犬腎細(xì)胞(MDCK；牛鼠(buffalorat)肝細(xì)胞(BRL3A)；人肺細(xì)胞(W138)；人肝細(xì)胞(HepG2)；小鼠乳房腫瘤(MMT060562)；TRI細(xì)胞，如記載于例如Mather等,AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)的；MRC5細(xì)胞；和FS4細(xì)胞。其它有用的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，包括DHFR-CHO細(xì)胞(Urlaub等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))；和骨髓瘤細(xì)胞系諸如Y0，NS0和Sp2/0。關(guān)于適合于抗體生成的某些哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系的綜述，見例如Yazaki和Wu,MethodsinMolecularBiology,第248卷(B.K.C.Lo編,HumanaPress,Totowa,NJ),第255-268頁(yè)(2003)。測(cè)定法可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的多種測(cè)定法對(duì)本文中提供的抗Aβ抗體鑒定，篩選，或表征其物理/化學(xué)特性和/或生物學(xué)活性。結(jié)合測(cè)定法和其它測(cè)定法一方面，對(duì)本發(fā)明的抗體測(cè)試其抗原結(jié)合活性，例如通過(guò)已知的方法諸如ELISA，Western印跡，等來(lái)進(jìn)行。另一方面，可使用競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法來(lái)鑒定與本發(fā)明的抗Aβ抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Aβ的結(jié)合的抗體。在某些實(shí)施方案中，此類競(jìng)爭(zhēng)性抗體結(jié)合與本文中描述的克瑞珠單抗或其它抗Aβ抗體所結(jié)合表位相同的表位(例如線性或構(gòu)象表位)。用于定位抗體所結(jié)合表位的詳細(xì)例示性方法見Morris(1996)“EpitopeMappingProtocols”,MethodsinMolecularBiologyvol.66(HumanaPress,Totowa,NJ)。在一種例示性競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法中，在包含第一經(jīng)標(biāo)記抗體(其結(jié)合Aβ，例如克瑞珠單抗)和第二未標(biāo)記抗體(其要測(cè)試與第一抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Aβ的結(jié)合的能力)的溶液中溫育固定化的期望形式(例如單體，寡聚體，或原纖維)的Aβ。第二抗體可存在于雜交瘤上清液中。作為對(duì)照，在包含第一經(jīng)標(biāo)記抗體但不包含第二未標(biāo)記抗體的溶液中溫育固定化Aβ。在允許第一抗體結(jié)合Aβ的條件下溫育后，除去過(guò)量的未結(jié)合抗體，并測(cè)量與固定化Aβ聯(lián)合的標(biāo)記物的量。如果測(cè)試樣品中與固定化Aβ聯(lián)合的標(biāo)記物的量與對(duì)照樣品相比實(shí)質(zhì)性降低，那么這指示第二抗體與第一抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Aβ的結(jié)合。參見HarlowandLane(1988)Antibodies:ALaboratoryManualch.14(ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,NY)?；钚詼y(cè)定法一方面，提供用于鑒定具有生物學(xué)活性(例如克瑞珠單抗的生物學(xué)活性)的抗Aβ抗體的測(cè)定法。生物學(xué)活性可以包括但不限于例如阻止單體Aβ聚集形成寡聚體Aβ或?qū)⒐丫垠wAβ解體成單體Aβ。還提供在體內(nèi)和/或在體外具有此類生物學(xué)活性的抗體。在某些實(shí)施方案中，對(duì)本發(fā)明的抗體測(cè)試此類生物學(xué)活性。用于使用簇集蛋白的患者鑒定和選擇的方法和組合物本公開文本基于如下發(fā)現(xiàn)，即簇集蛋白(也稱作載脂蛋白J或ApoJ，GenPept登錄號(hào)NP_001822)基因中的多態(tài)性與抗Aβ抗體治療(例如抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段)的功效有關(guān)聯(lián)。如本文中的實(shí)施例中證明的，SNPrs1532278(簇集蛋白中的一處SNP)處存在T核苷酸與具有輕度至中度AD的患者及其特定亞群中的有利結(jié)局有關(guān)。因而，本公開文本提供方法和工具，包括但不限于用于鑒定和選擇有可能受益于或響應(yīng)包含抗Aβ抗體的AD治療的患者的方法和工具。在一個(gè)方面，本公開文本提供為用抗Aβ抗體治療選擇患者的方法，其中該患者罹患早期或輕度至中度AD。該方法包括在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)簇集蛋白等位基因的存在或缺失，特別是在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的存在。該方法進(jìn)一步包括選擇檢測(cè)到在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的患者為更加可能響應(yīng)用抗Aβ抗體治療。在另一個(gè)方面，本公開文本提供預(yù)測(cè)罹患早期或輕度至中度AD的個(gè)體是否有可能響應(yīng)包含抗Aβ抗體的AD治療的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括在來(lái)自該個(gè)體的樣品中測(cè)定SNPrs1532278處的核苷酸的身份，其中在SNPrs1532278處具有T核苷酸的個(gè)體具有升高的可能性響應(yīng)包含抗Aβ抗體的治療。在一些實(shí)施方案中，該方法包括在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)簇集蛋白等位基因的存在或缺失，特別是在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的存在。在另一個(gè)方面，本公開文本提供優(yōu)化AD治療的治療功效的方法，其包括測(cè)定患者的基因型，其中測(cè)定為攜帶至少一個(gè)簇集蛋白等位基因(特別是在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的存在)的患者更加可能響應(yīng)用抗Aβ抗體治療。在另一個(gè)方面，本公開文本提供用于測(cè)定罹患AD的患者會(huì)受益于包含抗Aβ抗體的AD治療的可能性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，若該患者在簇集蛋白SNPrs1532278中攜帶T核苷酸，則該患者有可能受益于用包含抗Aβ抗體(例如克瑞珠單抗或其抗原結(jié)合片段)的療法治療。所公開的方法提供方便，有效，和潛在劃算的手段來(lái)獲得在評(píng)估適宜或有效療法中有用的數(shù)據(jù)和信息用于鑒定，選擇，和/或治療患者。在一些實(shí)施方案中，可以自患者獲得樣品，并通過(guò)各種體外測(cè)定檢查以測(cè)定與已經(jīng)用抗Aβ抗體治療的罹患AD的患者中的治療效果有關(guān)的等位基因的存在或缺失。合適的樣品在本文中有描述，見下文，而且可以來(lái)自血液，唾液，面頰拭子，身體組織或來(lái)自體液。生物標(biāo)志物或SNP的存在可以基于本領(lǐng)域知道的任何合適標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)定，包括但不限于mRNA，cDNA，蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)片段和/或基因拷貝數(shù)。在一些實(shí)施方案中，該簇集蛋白等位基因是rs1532278：T等位基因或其等效等位基因，或在SNPrs1532278處包含T。與rs1532278連鎖不平衡的備選SNP也可用于本公開文本的方法。在一些實(shí)施方案中，該連鎖不平衡為D’測(cè)量或r2測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的D’測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.60。在一些實(shí)施方案中選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為≥0.70，0.80或0.90。在一些實(shí)施方案中，選定SNP和備選SNP之間的r2測(cè)量為1.0。在一些實(shí)施方案中，該備選SNP位于該選定SNP上游或下游500,000堿基對(duì)內(nèi)。在樣品中分析SNP可以通過(guò)多種方法學(xué)在血液，組織或其它體液中分析，許多方法學(xué)是本領(lǐng)域知道的且熟練技術(shù)人員了解的，包括但不限于DNA測(cè)序，RNA測(cè)序，DNA的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析，RNA的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析，基于寡核苷酸的雜交，原位雜交，基于寡核苷酸的引物延伸，電泳和HPLC。別的用于檢測(cè)SNP的技術(shù)包括但不限于下述技術(shù)：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，等溫智能擴(kuò)增(MethodsinMolecularBiology,SingleNucleotidePolymorphisms,2ndedition,editorAntonKomar,HumanaPress2009；Chapters7-28)，簡(jiǎn)單序列長(zhǎng)度多態(tài)性的PCR擴(kuò)增(SSLP)，連接酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(LCR)，RNA酶A切割，異源雙鏈體DNA的化學(xué)切割，單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)分析(Warrenetal.,CurrentProtocolinHumanGenetics,Supp15:7.4.1-7.4.23(2001))，珠-芯片微陣列(Lambertetal.,CurrentProtocolinHumanGenetics,Supp78:2.9.1-2.9.3(2013))，單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)分析，引物單堿基延伸(SBE)(Deshpandeetal.,CurrentProtocolinHumanGenetics,Supp34:13.4.1-13.4.11(2005))，引物延伸測(cè)定法(Kwoketal.,CurrentProtocolinHumanGenetics,Supp39:2.11.1-2.11.10(2003))。SNP的存在也可以自基于蛋白質(zhì)的技術(shù)(例如用于檢查蛋白質(zhì)表達(dá)或功能水平的)的分析推斷，包括免疫測(cè)定法(例如ELISA，ELIFA，免疫組織化學(xué)和/或Western印跡分析，免疫沉淀，分子結(jié)合測(cè)定法，熒光激活細(xì)胞分選(FACS)諸如此類，基于血液的定量測(cè)定法(如例如血清ELISA)，原位雜交，或功能測(cè)定法(包括生化酶活性測(cè)定法或基于細(xì)胞的系統(tǒng))，以及能通過(guò)基因和/或組織陣列分析來(lái)實(shí)施的極其多種測(cè)定法任一。用于評(píng)估基因和基因產(chǎn)物的狀態(tài)的典型方案可見例如Ausubeletal.eds.,1995,CurrentProtocolsInMolecularBiology，單元2(Northern印跡)，4(Southern印跡)，15(免疫印跡)和18(PCR分析)。也可以使用多路免疫測(cè)定法，諸如那些可得自RulesBasedMedicine的，基于珠的免疫測(cè)定法，例如Luminex，ELISA或MesoScaleDiscovery(MSD)。對(duì)于本發(fā)明的SNP分析而言靈敏且適用的一種技術(shù)是等位基因特異性PCR(AS-PCR)，記載于例如美國(guó)專利No.6,627,402。這一技術(shù)在核酸序列的野生型變體存在下檢測(cè)該序列中的突變或多態(tài)性。在一項(xiàng)成功的等位基因特異性PCR中，擴(kuò)增靶核酸的期望變體，同時(shí)其它變體沒有擴(kuò)增，至少?zèng)]有達(dá)到可檢測(cè)的水平。等位基因特異性PCR的區(qū)分的一項(xiàng)測(cè)量是涉及兩種等位基因的擴(kuò)增反應(yīng)中Ct值之間的差異(ΔCt)。每項(xiàng)擴(kuò)增反應(yīng)通過(guò)“生長(zhǎng)曲線”或“擴(kuò)增曲線”來(lái)表征，它在核酸擴(kuò)增測(cè)定法的背景中是一函數(shù)曲線圖，其中自變量是擴(kuò)增循環(huán)數(shù)而因變量是在每個(gè)擴(kuò)增循環(huán)時(shí)測(cè)量的擴(kuò)增依賴性可測(cè)量參數(shù)，諸如由熒光團(tuán)發(fā)射的熒光。典型地，該擴(kuò)增依賴性可測(cè)量參數(shù)是在雜交后核酸聚合酶的核酸酶活性對(duì)探針的水解后由探針發(fā)射的熒光的量，參見Hollandetal.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.88:7276-7280和美國(guó)專利No.5,210,015。生長(zhǎng)曲線通過(guò)“閾值”(或Ct值)來(lái)表征，它是預(yù)定程度的可測(cè)量參數(shù)實(shí)現(xiàn)時(shí)的循環(huán)數(shù)。較低的Ct值代表更快的擴(kuò)增，而較高的Ct值代表更慢的擴(kuò)增。在等位基因特異性反應(yīng)的背景中，兩種模板的Ct值之間的差異代表反應(yīng)中的等位基因區(qū)分。在等位基因特異性PCR中，至少一種引物是等位基因特異性的，使得引物延伸只(或優(yōu)先)在序列的特定變體存在時(shí)發(fā)生且在另一種變體存在時(shí)不發(fā)生(或以更低頻率發(fā)生，即具有實(shí)質(zhì)性ΔCt)。典型地，引物中的區(qū)分性核苷酸(即只匹配靶序列的一種變體的核苷酸)是3’-末端核苷酸。然而，引物的3’末端只是特異性的多種決定因素之一。例如，別的錯(cuò)配也可能影響區(qū)分。參見2009年10月20日提交的流水號(hào)12/582,068的美國(guó)專利申請(qǐng)(作為US20100099110公布)。另一種辦法是包括改變引物和靶序列之間堿基配對(duì)的非天然或經(jīng)修飾核苷酸(美國(guó)專利No.6,001,611，通過(guò)援引完整收入本文)。降低的延伸動(dòng)力學(xué)和因而引物的特異性受到許多因素影響，包括錯(cuò)配的總體序列背景和反應(yīng)中存在的其它核酸。這些外部因素對(duì)每處別的錯(cuò)配的影響以及單獨(dú)或組合的每一個(gè)別的非天然核苷酸的影響是無(wú)法預(yù)測(cè)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開文本提供對(duì)于測(cè)定簇集蛋白中的多態(tài)性而言特異性的寡核苷酸，特別是對(duì)簇集蛋白中的rs1532278特異性的寡核苷酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，用探針來(lái)檢測(cè)多態(tài)性的存在。探針可以是用放射性標(biāo)記物或發(fā)色團(tuán)(熒光團(tuán))標(biāo)記物(例如摻入FAM，JA270，CY5家族染料，或HEX染料的標(biāo)記物)標(biāo)記的。作為使用熒光標(biāo)記探針檢測(cè)的一個(gè)例子，可以通過(guò)實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(rt-PCR)來(lái)檢測(cè)突變，其中探針的雜交導(dǎo)致探針的酶促消化和所得熒光的檢測(cè)(TaqManTM探針法，Hollandetal.(1991)P.N.A.S.USA88:7276-7280)。或者，可以通過(guò)凝膠電泳繼以染色或印跡和雜交來(lái)檢測(cè)多態(tài)性和擴(kuò)增產(chǎn)物的存在，如記載于例如例如Sambrook,J.andRussell,D.W.(2001)MolecularCloning,3rded.CSHLPress,第5和9章?！盁晒馊玖稀被颉盁晒鈭F(tuán)”是附著于例如核酸的，當(dāng)受到合適波長(zhǎng)的光激發(fā)時(shí)能夠發(fā)射光輻射的化合物或模塊。典型的熒光染料包括羅丹明染料，花菁染料，熒光素染料和染料。熒光團(tuán)是發(fā)熒光的發(fā)色團(tuán)?！癋RET”或“熒光共振能量轉(zhuǎn)移”或“Foerster共振能量轉(zhuǎn)移”指至少兩種發(fā)色團(tuán)(供體發(fā)色團(tuán)和受體發(fā)色團(tuán)(稱作淬滅劑))之間的能量轉(zhuǎn)移。典型地，當(dāng)供體受到合適波長(zhǎng)的光輻射激發(fā)時(shí)供體將能量轉(zhuǎn)移至受體。當(dāng)受體為“暗”淬滅劑時(shí)，它以除光以外的形式消散所轉(zhuǎn)移的能量。常用的暗淬滅劑有BlackHoleQuenchersTM(BHQ),BiosearchTechnologies,Inc.(Novato,Cal.)；IowaBlackTM,IntegratedDNATech.,Inc.(Coralville,Iowa)；BlackBerryTMQuencher650(BBQ-650),Berry&Assoc.(Dexter,Mich.)。常用的供體-淬滅劑對(duì)包括FAM-BHQ對(duì)，CY5-BHQ對(duì)和HEX-BHQ對(duì)。包含生物標(biāo)志物或SNP的樣品可以通過(guò)本領(lǐng)域公知方法來(lái)獲得。見定義部分。另外，療法的進(jìn)展可以通過(guò)對(duì)此類身體樣品測(cè)試SNP更加容易地監(jiān)測(cè)?？梢允褂没蚍中完嚵衼?lái)分析DNA或RNA以檢測(cè)SNP的存在。一個(gè)此類例子是基于Illumina的陣列技術(shù)，它是一種商品化的微陣列系統(tǒng)，包含>700K基因座(Oliphantetal.,Biotechniques,Supp:56-8,60-1(2002))且是用于DNA和RNA分析的一種常用方法(例如鑒定核酸樣品中的SNP)。Illumina微陣列技術(shù)利用在兩種基質(zhì)(光線束或平面二氧化硅載玻片)任一上的微孔中自我裝配的3微米二氧化硅珠。每一粒珠覆蓋有無(wú)數(shù)拷貝的特定寡核苷酸，起捕捉序列的作用。組織或細(xì)胞樣品中選定基因或生物標(biāo)志物的表達(dá)也可以通過(guò)基于功能或活性的測(cè)定法來(lái)檢查。例如，如果該生物標(biāo)志物是酶，那么可以進(jìn)行本領(lǐng)域已知的用于測(cè)定或檢測(cè)組織或細(xì)胞樣品中給定酶活性的存在的測(cè)定法?？梢栽趫?bào)告中提供基于測(cè)試結(jié)果的患者的SNP狀態(tài)。該報(bào)告可以是任何形式的書面材料(例如紙件或數(shù)碼形式，或在因特網(wǎng)上)或口頭陳述(例如當(dāng)面的(實(shí)況)或記錄的)。該報(bào)告可以進(jìn)一步向健康專業(yè)人員(例如內(nèi)科醫(yī)生)指出該患者可受益于或有可能響應(yīng)抗Aβ治療。本文中還提供的是用于自樣品檢測(cè)多態(tài)性的存在或測(cè)定患者的基因型的試劑盒。本發(fā)明的試劑盒具有多個(gè)實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，試劑盒包含容器，所述容器上的標(biāo)簽，和所述容器內(nèi)裝載的組合物；其中該組合物包括結(jié)合與針對(duì)SNP的自身抗體對(duì)應(yīng)的一種或多種靶多肽序列的一種或多種一抗，該容器上的標(biāo)簽指示該組合物可用于評(píng)估至少一種類型的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一種或多種靶蛋白的存在，和關(guān)于使用該抗體評(píng)估至少一種類型的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一種或多種靶蛋白的存在的說(shuō)明書。該試劑盒可以進(jìn)一步包含用于制備組織樣品和將抗體和探針應(yīng)用于組織樣品的相同切片的一套說(shuō)明書和材料。該試劑盒可以包括一抗和二抗二者，其中該二抗綴合至標(biāo)記物，例如酶標(biāo)記物。用于診斷和檢測(cè)的方法和組合物在某些實(shí)施方案中，本文中提供的任何抗Aβ抗體可用于檢測(cè)生物學(xué)樣品中Aβ的存在。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“檢測(cè)”涵蓋定量或定性檢測(cè)。在某些實(shí)施方案中，生物學(xué)樣品包含細(xì)胞或組織，諸如血清，血漿，鼻拭子，痰，腦脊液，眼房水，諸如此類，或自生物體獲得的組織或細(xì)胞樣品，諸如含有神經(jīng)或腦組織的樣品。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在診斷或檢測(cè)方法中使用的抗Aβ抗體。在又一方面，提供了在生物學(xué)樣品中檢測(cè)Aβ的存在的方法。在某些實(shí)施方案中，該方法包括在容許抗Aβ抗體結(jié)合Aβ的條件下使生物學(xué)樣品與抗Aβ抗體接觸，如本文中所描述的，并檢測(cè)是否在抗Aβ抗體與Aβ間形成復(fù)合物。此類方法可以是體外或體內(nèi)方法?？梢允褂帽景l(fā)明的抗體來(lái)診斷的例示性病癥是由淀粉狀蛋白或淀粉狀蛋白樣蛋白引起的或與淀粉狀蛋白或淀粉狀蛋白樣蛋白有關(guān)的疾病和病癥。這些包括但不限于由單體，原纖維，或多聚體狀態(tài)或三者的任意組合的淀粉狀蛋白樣蛋白(包括淀粉狀蛋白斑)的存在或活性引起的疾病和病癥。例示性疾病包括但不限于諸如下述疾病的繼發(fā)性淀粉樣變和年齡相關(guān)淀粉樣變，包括但不限于神經(jīng)學(xué)病癥諸如阿爾茨海默氏病(“AD”)，特征在于認(rèn)知記憶能力損失的疾病或狀況諸如例如輕度認(rèn)知損害(MCI)，Lewy體癡呆，唐(Down)氏綜合征，伴有淀粉樣變的遺傳性腦出血(荷蘭型)，關(guān)島型帕金森-癡呆復(fù)合癥和基于淀粉狀蛋白樣蛋白或與淀粉狀蛋白樣蛋白有關(guān)的其它疾病諸如進(jìn)行性核上性麻痹，多發(fā)性硬化，克-雅(CreutzfeldJacob)病，帕金森(Parkinson)氏病，HIV相關(guān)癡呆，ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)，包涵體肌炎(IBM)，成人發(fā)作型糖尿病，內(nèi)分泌腫瘤和老年性心臟淀粉樣變，和β-淀粉狀蛋白沉積所致各種眼病包括黃斑變性，玻璃疣相關(guān)視神經(jīng)病，青光眼，和白內(nèi)障。在某些實(shí)施方案中，提供了經(jīng)標(biāo)記的抗Aβ抗體。標(biāo)記物包括但不限于直接檢測(cè)的標(biāo)記物或模塊(諸如熒光，發(fā)色，電子致密，化學(xué)發(fā)光，和放射性標(biāo)記物)，及例如經(jīng)由酶反應(yīng)或分子相互作用間接檢測(cè)的模塊，諸如酶或配體。例示性的標(biāo)記物包括但不限于放射性同位素32P，14C，125I，3H，和131I，熒光團(tuán)諸如稀土螯合物或熒光素及其衍生物，羅丹明(rhodamine)及其衍生物，丹酰，傘形酮，螢光素酶，例如，螢火蟲螢光素酶和細(xì)菌螢光素酶(美國(guó)專利No.4,737,456)，螢光素，2,3-二氫酞嗪二酮，辣根過(guò)氧化物酶(HRP)，堿性磷酸酶，β-半乳糖苷酶，葡糖淀粉酶，溶菌酶，糖類氧化酶，例如，葡萄糖氧化酶，半乳糖氧化酶，和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，雜環(huán)氧化酶諸如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶(其與采用過(guò)氧化氫氧化染料前體的酶諸如HRP偶聯(lián))，乳過(guò)氧化物酶，或微過(guò)氧化物酶，生物素/親合素，自旋標(biāo)記物，噬菌體標(biāo)記物，穩(wěn)定的自由基，等等。本公開文本進(jìn)一步提供用于檢測(cè)簇集蛋白等位基因中的多態(tài)性的藥劑的體外用途。在一些實(shí)施方案中，提供用于檢測(cè)簇集蛋白等位基因的藥劑，其用于鑒定有可能響應(yīng)包含抗Aβ抗體的治療的具有早期，輕度，或輕度至中度AD的患者。在一些實(shí)施方案中，該藥劑能夠檢測(cè)在SNPrs1532278中具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因的存在。藥物配制劑通過(guò)混合具有期望純度的此類抗體或分子與一種或多種任選的藥學(xué)可接受載劑(Remington’sPharmaceuticalSciences第16版,Osol,A.編(1980))以凍干配制劑或水性溶液形式制備如本文中所描述的抗Aβ抗體的藥物配制劑。一般地，藥學(xué)可接受載劑在所采用的劑量和濃度對(duì)接受者是無(wú)毒的，而且包括但不限于緩沖劑，諸如磷酸鹽，檸檬酸鹽，和其它有機(jī)酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基芐基銨；氯化己烷雙胺；苯扎氯銨，芐索氯銨；酚，丁醇或苯甲醇；對(duì)羥基苯甲酸烴基酯，諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間甲酚)；低分子量(少于約10個(gè)殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清清蛋白，明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，組氨酸，精氨酸或賴氨酸；單糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成鹽相反離子，諸如鈉；金屬?gòu)?fù)合物(例如Zn-蛋白質(zhì)復(fù)合物)；和/或非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中的例示性的藥學(xué)可接受載劑進(jìn)一步包含間質(zhì)藥物分散劑諸如可溶性中性活性透明質(zhì)酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明質(zhì)酸酶糖蛋白，諸如rHuPH20(BaxterInternational,Inc.)。某些例示性的sHASEGP和使用方法，包括rHuPH20記載于美國(guó)專利公開文本No.2005/0260186和2006/0104968。在一方面，將sHASEGP與一種或多種別的糖胺聚糖酶諸如軟骨素酶組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以在精氨酸緩沖液中配制本發(fā)明的抗體。在一個(gè)方面，該精氨酸緩沖液可以是琥珀酸精氨酸緩沖液。在一個(gè)此類方面，該琥珀酸精氨酸緩沖液的濃度可以是50mM或更高。在另一個(gè)此類方面，該琥珀酸精氨酸緩沖液的濃度可以是100mM或更高。在另一個(gè)此類方面，該琥珀酸精氨酸緩沖液的濃度可以是150mM或更高。在另一個(gè)此類方面，該琥珀酸精氨酸緩沖液的濃度可以是200mM或更高。在另一個(gè)方面，該精氨酸緩沖液配制劑可以進(jìn)一步含有表面活性劑。在另一個(gè)此類方面，該表面活性劑是聚山梨酯。在另一個(gè)此類方面，該聚山梨酯是聚山梨酯20。在另一個(gè)此類方面，該配制劑中聚山梨酯20的濃度是0.1％或更低。在另一個(gè)此類方面，該配制劑中聚山梨酯20的濃度是0.05％或更低。在另一個(gè)方面，該精氨酸緩沖液配制劑的pH介于4.5和7.0之間。在另一個(gè)方面，該精氨酸緩沖液配制劑的pH介于5.0和6.5之間。在另一個(gè)方面，該精氨酸緩沖液配制劑的pH介于5.0和6.0之間。在另一個(gè)方面，該精氨酸緩沖液配制劑的pH是5.5。在任何前述實(shí)施方案和方面，本發(fā)明的抗體可以是克瑞珠單抗。例示性的凍干抗體配制劑記載于美國(guó)專利No.6,267,958。水性抗體配制劑包括那些記載于美國(guó)專利No.6,171,586和WO2006/044908的，后一種配制劑包含組氨酸-乙酸鹽緩沖液。本文中的配制劑還可含有超過(guò)一種所治療具體適應(yīng)癥所必需的活性組分，優(yōu)選那些活性互補(bǔ)且彼此沒有不利影響的。例如，可能想要進(jìn)一步提供一種或多種化合物來(lái)預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的癥狀。合適地，此類活性組分以對(duì)于意圖的目的有效的量組合存在?；钚猿煞挚砂d于例如通過(guò)凝聚技術(shù)或通過(guò)界面聚合制備的微膠囊中(例如分別是羥甲基纖維素或明膠微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)，在膠狀藥物投遞系統(tǒng)中(例如脂質(zhì)體，清蛋白微球體，微乳劑，納米顆粒和納米膠囊)，或在粗滴乳狀液中。此類技術(shù)披露于Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.編(1980)。可以制備持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放制劑的合適的例子包括含有抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)為成形商品形式，例如膜，或微膠囊。用于體內(nèi)施用的配制劑一般是無(wú)菌的。無(wú)菌性可容易地實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)穿過(guò)無(wú)菌濾膜過(guò)濾。治療性方法和組合物如本文中顯示的，靜脈內(nèi)施用克瑞珠單抗減輕罹患AD的患者中的疾病進(jìn)展。具體而言，與安慰劑相比，當(dāng)用克瑞珠單抗治療時(shí)，具有輕度至中度AD的患者，包括具有輕度AD的患者和ApoE4陽(yáng)性患者，以及具有典型地在診斷有AD的患者中看到的腦淀粉狀蛋白負(fù)荷的患者顯示認(rèn)知衰退速率降低?；贛MSE得分升高，疾病越輕度，治療分支中的衰退減輕與安慰劑分支相比越大。這些結(jié)果通過(guò)克瑞珠單抗嚙合靶物的其它指示得到進(jìn)一步證實(shí)，包括腦脊液中檢測(cè)到的Aβ水平升高和腦中淀粉狀蛋白積累減輕。而且，相當(dāng)高劑量的抗體–15mg/kg–沒有提高在其它抗Aβ抗體的試驗(yàn)中觀察到的ARIA型不良事件的發(fā)生率。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療AD，包括輕度至中度AD，輕度AD，和早期AD。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療淀粉樣變。在一個(gè)此類實(shí)施方案中，該淀粉樣變是輕度認(rèn)知損害。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，該淀粉樣變是唐氏綜合癥。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，該淀粉樣變是伴有淀粉樣變的遺傳性腦出血(荷蘭型)。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，該淀粉樣變是關(guān)島型帕金森-癡呆復(fù)合癥。在另一個(gè)此類實(shí)施方案中，該淀粉樣變是與玻璃疣或眼中的其它淀粉狀蛋白沉積物有關(guān)的眼病。在一個(gè)方面，該眼病是黃斑變性。在另一個(gè)方面，該眼病是玻璃疣相關(guān)視神經(jīng)病。在另一個(gè)方面，該眼病是青光眼。在另一個(gè)方面，該眼病是白內(nèi)障。在任何前述實(shí)施方案和方面，該本發(fā)明的抗體可以是克瑞珠單抗。典型地，在確定本發(fā)明的抗體治療此類患者的適合性之前首先對(duì)患者評(píng)估一種或多種淀粉樣變的存在。作為一個(gè)非限制性例子，可以使用“NINCDS-ADRDA”(神經(jīng)學(xué)和語(yǔ)言障礙和中風(fēng)-阿爾茨海默氏病相關(guān)病癥評(píng)估)標(biāo)準(zhǔn)在患者中診斷AD。參見McKhannetal.,1984,Neurology34:939-44。要施用本發(fā)明的一種或多種抗體的潛在患者還可以測(cè)試一種或多種可能使此類患者傾向于下述任一的遺傳標(biāo)志物的存在或缺失：在施用本發(fā)明的抗體的過(guò)程期間(i)此類患者經(jīng)歷一種或多種淀粉樣變的可能性更高或更低，或(ii)此類患者經(jīng)歷一種或多種不良事件或副作用的可能性更高或更低。作為一個(gè)非限制性例子，已知攜帶ApoE4等位基因的患者具有比缺乏該等位基因的患者實(shí)質(zhì)性更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生AD(Saundersetal.,Neurology1993；43:1467-72；Prekumaretal.,Am.J.Pathol.1996；148:2083-95)，而且此類患者不成比例地呈現(xiàn)在另一種抗Aβ抗體巴品珠單抗的臨床試驗(yàn)中觀察到的ARIA型不良事件(Sperlingetal.,Alzheimer’s&Dementia2011,7:367-385；Sallowayetal.,N.Engl.J.Med.2014,370:322-333)。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療患者中的輕度至中度AD。該患者可以是ApoE4陽(yáng)性的或ApoE4陰性的。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療輕度AD。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療罹患輕度至中度AD或輕度AD的ApoE4陽(yáng)性患者。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療罹患輕度AD的患者。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療具有介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分的患者。在一些實(shí)施方案中，該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。如本文中使用的，介于兩個(gè)數(shù)值之間的MMSE得分包括該范圍的每個(gè)終端的數(shù)值。例如，介于22和26之間的MMSE得分包括MMSE得分22和26。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療‘淀粉狀蛋白陽(yáng)性’的患者，例如具有診斷有AD的患者典型的腦淀粉狀蛋白沉積物的患者或具有陽(yáng)性florbetapirPET掃描的患者。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)減輕腦淀粉狀蛋白沉積物或神經(jīng)斑積累(即減輕腦淀粉狀蛋白負(fù)擔(dān)或負(fù)荷增多)。而且，本發(fā)明的抗體對(duì)于在沒有提高ARIA-E或ARIA-H發(fā)生率的情況下治療輕度至中度AD是有用的。在一些實(shí)施方案中，該患者罹患輕度AD。在一些實(shí)施方案中，該患者是ApoE4陽(yáng)性的。在一些實(shí)施方案中，該患者是ApoE4陽(yáng)性的且罹患輕度AD。如本文中的實(shí)施例證明的，治療性效果在具有更輕度形式的AD的患者中升高。因而，在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的抗體來(lái)治療具有早期AD的患者。在某些實(shí)施方案中，要治療的患者具有一項(xiàng)或多項(xiàng)下述特征：(a)AD所致輕度認(rèn)知損害(MCI)；(b)一種或多種在沒有臨床可檢測(cè)缺陷的情況下指示阿爾茨海默氏病的生物標(biāo)志物；(c)使用自由和提示的選擇性回憶測(cè)試(FCSRT)定量為得分27或更大的客觀記憶損失；MMSE為24-30；(d)全局臨床癡呆評(píng)定(CDR)為0.5；和(e)陽(yáng)性淀粉狀蛋白PET掃描(如由合格閱讀者確定的)。在另一個(gè)方面，本文中提供用于在罹患早期，輕度，或輕度至中度AD的患者中治療AD的方法，其包括以有效治療該AD的量對(duì)所述患者施用抗Aβ抗體，其中該患者具有至少一個(gè)在SNPrs1532278處包含T的簇集蛋白等位基因或其等效等位基因。本文中提供用于檢測(cè)或測(cè)定特定SNP的存在或缺失的方法，組合物，和工具，見下文。本發(fā)明的抗體以一種符合優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)實(shí)踐的方式配制，定劑量，和施用。在此背景中考慮的因素包括所治療的特定病癥，所治療的特定哺乳動(dòng)物，受試者個(gè)體的臨床狀況，病癥的起因，藥劑投遞部位，施用方法，施用日程表，和醫(yī)學(xué)從業(yè)人員知道的其它因素。施用路徑可以通過(guò)任何合適的手段來(lái)施用本發(fā)明的抗體(和任何別的治療劑)，包括胃腸外，肺內(nèi)，和鼻內(nèi)，及若期望用于局部治療的話，損傷內(nèi)施用。胃腸外輸注包括肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，或皮下施用。部分根據(jù)施用是短暫的還是長(zhǎng)期的，劑量給藥可以通過(guò)任何合適的路徑(例如通過(guò)注射，諸如靜脈內(nèi)或皮下注射)來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，皮下注射抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)注射抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用注射器(例如預(yù)填充的或不是)或自動(dòng)注射器施用抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，吸入抗體。劑量給藥為了治療淀粉樣變，本發(fā)明的抗體(當(dāng)單獨(dú)或與一種或多種其它別的治療劑組合使用時(shí))的適宜劑量會(huì)取決于要治療的疾病的具體類型，抗體的類型，疾病的嚴(yán)重性和病程，之前的療法，患者的臨床史和對(duì)抗體的響應(yīng)，和主治內(nèi)科醫(yī)生的斟酌?？贵w適合于在一次或一系列的治療中施用于患者。本文中涵蓋各種劑量給藥日程表，包括但不限于單次施用或在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)里的多次施用，推注施用，和脈沖輸注。根據(jù)疾病的類型和嚴(yán)重性，約0.3mg/kg至100mg/kg(例如15mg/kg-100mg/kg，或該范圍內(nèi)的任何劑量)的抗體可以作為初始候選劑量施用于患者，無(wú)論是例如通過(guò)一次或多次分開的施用或者是通過(guò)連續(xù)輸注。根據(jù)上文所述因素，一種典型的日劑量可以在約15mg/kg至100mg/kg或更多的范圍中。劑量可以以一個(gè)單劑或多個(gè)分劑(例如兩劑15mg/kg，總劑量30mg/kg)來(lái)施用。對(duì)于幾周或更長(zhǎng)時(shí)間上的重復(fù)施用，根據(jù)狀況，治療通常會(huì)持續(xù)直至疾病癥狀發(fā)生期望的阻抑?？贵w的一種例示性劑量會(huì)在自約10mg/kg至約50mg/kg的范圍中。如此，可以對(duì)患者施用一劑或多劑約0.5mg/kg，1mg/kg，1.5mg/kg，2.0mg/kg，3mg/kg，4.0mg/kg，5mg/kg，10mg/kg，15mg/kg，20mg/kg，25mg/kg，30mg/kg，35mg/kg，40mg/kg，50mg/kg，60mg/kg，70mg/kg，80mg/kg，90mg/kg，或100mg/kg(或其任意組合)。在一些實(shí)施方案中，施用的總劑量在50mg至2500mg的范圍中。可以對(duì)患者施用約50mg，約100mg，200mg，300mg，400mg，約500mg，約600mg，約700mg，約720mg，約1000mg，約1050mg，約1100mg，約1200mg，約1300mg，約1400mg，約1500mg，約1600mg，約1700mg，約1800mg，約1900mg，約2000mg，約2050mg，約2100mg，約2200mg，約2300mg，約2400mg，或約2500mg(或其任意組合)的一種例示性劑量。此類劑量可間歇施用，例如每周，每?jī)芍?，每三周，每四周，每月，每?jī)稍?，每三月，或每六月。在一些?shí)施方案中，患者接受1至35劑(例如約18劑)抗體。然而，其它劑量方案可能是有用的。此療法的進(jìn)展可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)和測(cè)定法來(lái)監(jiān)測(cè)。在某些實(shí)施方案中，以15mg/kg，30mg/kg，40mg/kg，45mg/kg，50mg/kg，60mg/kg的劑量或例如300mg，500mg，700mg，800mg，或更高的平坦劑量(flatdose)施用本發(fā)明的抗體。在一些實(shí)施方案中，一段時(shí)間每2周或每4周通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用劑量。在一些實(shí)施方案中，一段時(shí)間每2周或每4周通過(guò)皮下注射施用劑量。在某些實(shí)施方案中，該段時(shí)間是6個(gè)月，1年，18個(gè)月，2年，5年，10年，15年，20年，或患者終身。監(jiān)測(cè)/評(píng)估對(duì)治療性處理的響應(yīng)如在本公開文本的方法中使用的，抗體或其抗原結(jié)合片段對(duì)患者提供治療性效果或好處。在某些實(shí)施方案中，該治療性好處是AD進(jìn)展延遲或受到抑制或臨床，功能，或認(rèn)知衰退減輕。在一些實(shí)施方案中，治療性效果或好處表現(xiàn)為“患者響應(yīng)”或“響應(yīng)”(及其語(yǔ)法變化)?；颊唔憫?yīng)可以使用任何指示對(duì)患者的好處的終點(diǎn)來(lái)評(píng)估，包括但不限于：(1)一定程度地抑制疾病進(jìn)展，包括減緩和完全阻滯；(2)減少斑的量或減少腦淀粉狀蛋白積累；(3)改善一項(xiàng)或多項(xiàng)評(píng)估度量，包括但不限于ADAS-Cog，iADL，和CDR-SOB量表；(4)改善患者的日常機(jī)能；(5)提高腦脊液中一種或多種生物標(biāo)志物(例如Aβ)的濃度；和(6)降低一種或多種指示AD存在的生物標(biāo)志物。患者響應(yīng)的評(píng)估還可以包括評(píng)估可能發(fā)生的可能與治療有關(guān)聯(lián)的任何不良事件。在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明抗體療程之前，期間，和/或之后評(píng)估患者的認(rèn)知能力和日常機(jī)能。已經(jīng)開發(fā)了多種認(rèn)知和功能評(píng)估工具用于評(píng)估，診斷，和評(píng)判心理功能，認(rèn)知，和神經(jīng)學(xué)缺陷。這些工具包括但不限于ADAS-Cog，包括12項(xiàng)ADAS-Cog(ADAS-Cog12)，13項(xiàng)ADAS-Cog(ADAS-Cog13)，14項(xiàng)ADAS-Cog(ADAS-Cog14)；CDR-SOB，包括CDR判斷和解決問題和CDR記憶要件；日常生活的器械活動(dòng)(iADL)；和MMSE?！癆DAS-Cog”指阿爾茨海默氏病評(píng)估量表認(rèn)知子量表，是一份多部分認(rèn)知評(píng)估。參見Rosenetal.,1984,Amer.J.Psych.141:1356-1364；Mohsetal.,1997,Alzheimer’sDiseaseAssoc.Disorders11(2):S13-S21。ADAS-Cog上的數(shù)值得分越高，測(cè)試患者的缺陷或損害相對(duì)于另一具有更低得分的個(gè)體越大。ADAS-Cog可用作一種用于評(píng)估AD治療是否在治療上有效的測(cè)量。ADAS-Cog得分的升高指示患者的狀況惡化，而ADAS-Cog得分的降低表示患者的狀況改善。如本文中使用的，“ADAS-Cog性能的衰退”或“ADAS-Cog得分的升高”指示患者的狀況惡化且可反映AD進(jìn)展。ADAS-Cog是檢查員實(shí)施的套組，其評(píng)估多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，包括記憶，理解，實(shí)踐，定向，和自發(fā)言語(yǔ)(Rosenetal.1984,AmJPsychiatr141:1356-64；Mohsetal.1997,AlzheimerDisAssocDisord11(S2):S13-S21)。ADAS-Cog是AD治療試驗(yàn)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)主要終點(diǎn)(Mani,2004,StatMed23:305-14)。ADAS-Cog12是一種70點(diǎn)型式的ADAS-Cog加評(píng)估學(xué)習(xí)單詞列表回憶的10點(diǎn)延遲單詞回憶項(xiàng)目。其它ADAS-Cog量表包括該ADAS-Cog13和ADAS-Cog14。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的治療方法提供通過(guò)ADAS-Cog得分測(cè)量的認(rèn)知衰退相對(duì)于安慰劑減輕至少約30％，至少約35％，至少約40％，或至少約45％?！癕MSE”指迷你心理狀態(tài)檢查，其提供介于1和30之間的得分。參見Folsteinetal.,1975,J.Psychiatr.Res.12:189-98。26和更低的得分一般認(rèn)為指示缺陷。MMSE的數(shù)值得分越低，測(cè)試患者的缺陷或損壞相對(duì)于另一具有更低得分的個(gè)體越大。MMSE得分的升高可指示患者的狀況改善，而MMSE得分的降低可表示患者的狀況惡化?！癈DR-SOB”指臨床癡呆評(píng)定量表/分項(xiàng)之和。參見Hughesetal,1982。CDR評(píng)估6項(xiàng)要件：記憶，定向，判斷/解決問題，社區(qū)事務(wù)，家和愛好，和個(gè)人護(hù)理。測(cè)試施用于患者和護(hù)理者二者，而且每一個(gè)要件(或每一個(gè)“分項(xiàng)”)在0至3的量表上打分。一個(gè)完整的CDR-SOB得分基于所有6個(gè)分項(xiàng)間得分之和。同樣可以為每一個(gè)分項(xiàng)或要件個(gè)別獲得子得分，例如CDR/記憶或CDR/判斷和解決問題。如本文中使用的，“CDR-SOB性能的衰退”或“CDR-SOB得分升高”指示患者的狀況惡化且可反映AD進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的治療方法提供相對(duì)于安慰劑CDR-SOB性能的衰退減輕至少約30％，至少約35％，或至少約40％。“iADL”指日常生活的器械活動(dòng)量表。參見Lawton,M.P.,andBrody,E.M.,1969,Gerontologist9:179-186。這一量表測(cè)量實(shí)施典型的日常活動(dòng)諸如家務(wù)，洗衣，打電話，購(gòu)物，做飯，等的能力。得分越低，個(gè)體在進(jìn)行日常生活的活動(dòng)方面受損越多。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的治療方法提供相對(duì)于安慰劑iADL量表上的衰退減輕至少約10％，至少約15％，或至少約20％。可以使用神經(jīng)學(xué)成像技術(shù)和工具，例如使用PET(正電子發(fā)射斷層掃描)掃描來(lái)測(cè)定腦淀粉狀蛋白負(fù)荷或負(fù)擔(dān)。隨時(shí)間(例如在施行治療之前和之后，或在貫穿治療方案過(guò)程的一個(gè)或多個(gè)間隔時(shí))采集的患者的連續(xù)PET掃描能允許檢測(cè)腦中增多的，減少的，或未變的淀粉狀蛋白負(fù)擔(dān)。這種技術(shù)還可以用于測(cè)定淀粉狀蛋白積累是否增加或減少。在一些實(shí)施方案中，使用florbetapir18F來(lái)實(shí)施腦中淀粉狀蛋白沉積物的檢測(cè)。在一些實(shí)施方案中，若基于掃描的集中視覺讀數(shù)確立存在中度至頻繁的神經(jīng)斑，則認(rèn)為florbetapirPET掃描是陽(yáng)性的。共施用抗體無(wú)需但任選與一種或多種目前用于預(yù)防或治療所討論病癥或其一種或多種癥狀的藥劑一起配制。此類其它藥劑的有效量取決于配制劑中存在的抗體的量，病癥或治療的類型，及上文所述其它因素。這些通常以本文所述相同的劑量和施用途徑使用，或以約1-99％的本文所述劑量使用，或以憑經(jīng)驗(yàn)/臨床上確定為適宜的任何劑量和任何途徑使用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明的抗體可以與任何前述化合物同時(shí)共施用，或者可以在施用任何前述化合物之前或之后施用。在用本發(fā)明的抗體治療淀粉樣變時(shí)，可以共施用神經(jīng)學(xué)藥物。此類神經(jīng)學(xué)藥物可以選自下組：包括但不限于特異性結(jié)合選自β分泌酶，tau，早老素，淀粉狀蛋白前體蛋白或其部分，淀粉狀蛋白β肽或其寡聚體或原纖維，死亡受體6(DR6)，晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)，帕金森蛋白(parkin)，和亨廷頓蛋白(huntingtin)的靶物的抗體或其它結(jié)合分子(包括但不限于小分子，肽，適體，或其它蛋白質(zhì)結(jié)合物)；膽堿酯酶抑制劑(即加蘭他敏，多奈哌齊，利伐斯的明和他克林)；NMDA受體拮抗劑(即美金剛)，單胺耗竭劑(即丁苯那嗪)；甲磺酸二氫麥角堿；抗膽堿能抗帕金森病藥劑(即丙環(huán)定，苯海拉明，三己芬迪，苯扎托品，比哌立登和苯海索)；多巴胺能抗帕金森病藥劑(即恩他卡朋，司來(lái)吉蘭，普拉克索，溴隱亭，羅替戈汀，司來(lái)吉蘭，羅匹尼羅，雷沙吉蘭，阿撲嗎啡，卡比多巴，左旋多巴，培高利特，托卡朋和金剛烷胺)；丁苯那嗪；消炎藥(包括但不限于非類固醇消炎藥(即吲哚美辛和上文所列其它化合物)；激素(即雌激素，孕酮和亮丙瑞林)；維生素(即葉酸和煙酰胺)；二甲弗林；高?；撬?即3-氨基丙磺酸；3APS)；血清素受體活性調(diào)控劑(即扎利羅登)；干擾素，和糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方案中，共施用一種或多種除克瑞珠單抗以外的抗Aβ抗體。此類抗Aβ抗體的非限制性例子包括索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。術(shù)語(yǔ)“皮質(zhì)類固醇”包括但不限于氟替卡松(包括丙酸氟替卡松(FP))，倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，莫米松，氟尼縮松，倍他米松和曲安西龍?！翱晌肫べ|(zhì)類固醇”表示適合通過(guò)吸入來(lái)投遞的皮質(zhì)類固醇。例示性的可吸入皮質(zhì)類固醇是氟替卡松，二丙酸倍氯米松，布地奈德，糠酸莫米松，環(huán)索奈德，氟尼縮松，和曲安奈德。在用本發(fā)明的抗體治療作為眼科疾病或病癥的淀粉樣變時(shí)，可以選擇如下的神經(jīng)學(xué)藥物，它是抗血管發(fā)生性眼科藥劑(即貝伐珠單抗，蘭尼單抗和哌加他尼)，眼科青光眼藥劑(即卡巴膽堿，腎上腺素，地美溴銨，阿可樂定，溴莫尼定，布林唑胺，左布諾洛爾，噻嗎洛爾，倍他洛爾，多佐胺，比馬前列素，卡替洛爾，美替洛爾，地匹福林，曲伏前列素和拉坦前列素)，碳酸酐酶抑制劑(即醋甲唑胺和乙酰唑胺)，眼科抗組胺劑(即萘甲唑啉，苯腎上腺素和四氫唑啉(tetrahydrozoline))，眼科潤(rùn)滑劑，眼科類固醇(即氟米龍，潑尼松龍，氯替潑諾，地塞米松，二氟潑尼酯，利美索龍，氟輕松，甲羥松和曲安西龍)，眼科麻醉劑(即利多卡因，丙美卡因和丁卡因)，眼科抗感染劑(即左氧氟沙星，加替沙星，環(huán)丙沙星，莫西沙星，氯霉素，桿菌肽/多粘菌素b，磺胺醋酰，妥布霉素，阿奇霉素，貝西沙星，諾氟沙星，磺胺異惡唑，慶大霉素，碘苷，紅霉素，那他霉素，短桿菌肽，新霉素，氧氟沙星，曲氟尿苷，更昔洛韋，阿糖腺苷)，眼科抗炎劑(即奈帕芬胺，酮咯酸，氟比洛芬，舒洛芬，環(huán)孢素，曲安西龍，雙氯芬酸和溴芬酸)，和眼科抗組胺劑或減充血?jiǎng)?即酮替芬，奧洛他定，依匹斯汀，萘甲唑林，色甘酸鈉，四氫唑啉(tetrahydrozoline)，吡嘧司特，貝他斯汀，萘甲唑林，苯腎上腺素，奈多羅米，洛度沙胺，苯腎上腺素，依美斯汀和氮卓斯汀)。應(yīng)當(dāng)理解，可以使用本發(fā)明的免疫綴合物代替或補(bǔ)充抗Aβ抗體來(lái)實(shí)施任何上述配制劑或治療性方法。制品在本發(fā)明的另一方面，提供了一種制品，其含有可用于治療，預(yù)防和/或診斷上文描述的病癥的材料。制品包含容器和容器上或與容器聯(lián)合的標(biāo)簽或包裝插頁(yè)。合適的容器包括例如瓶，管形瓶，注射器，IV溶液袋，等。容器可以自多種材料諸如玻璃或塑料形成。容器容納單獨(dú)或與另一種組合物組合有效治療，預(yù)防和/或診斷狀況的組合物，并且可以具有無(wú)菌存取口(例如，容器可以是具有由皮下注射針可刺穿的塞子的管形瓶或靜脈內(nèi)溶液袋)。組合物中的至少一種活性劑是本發(fā)明的抗體。標(biāo)簽或包裝插頁(yè)指示使用組合物來(lái)治療選擇的狀況。此外，制品可以包含(a)其中裝有組合物的第一容器，其中組合物包含本發(fā)明的抗體；和(b)其中裝有組合物的第二容器，其中組合物包含別的細(xì)胞毒性或其它方面治療性的藥劑。本發(fā)明的此實(shí)施方案中的制品可以進(jìn)一步包含包裝插頁(yè)，其指示可以使用組合物來(lái)治療特定的狀況。或者/另外，制品可以進(jìn)一步包含第二(或第三)容器，其包含藥學(xué)可接受緩沖液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)，磷酸鹽緩沖鹽水，Ringer氏溶液和右旋糖溶液。它可以進(jìn)一步包含從商業(yè)和用戶觀點(diǎn)看期望的其它材料，包括其它緩沖劑，稀釋劑，濾器，針，和注射器。應(yīng)當(dāng)理解，任何上述制品可包括本發(fā)明的免疫綴合物來(lái)代替或補(bǔ)充抗Aβ抗體。例示性實(shí)施方案本文中提供的是例示性實(shí)施方案，用于示例。1.一種減輕診斷有早期或輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者中的功能或認(rèn)知能力衰退的方法，其包括以有效減緩罹患早期或輕度至中度AD的患者中的功能或認(rèn)知能力衰退的量對(duì)該患者施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體。2.實(shí)施方案1的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。3.實(shí)施方案1的方法，其中該抗體是IgG4抗體。4.實(shí)施方案2或3的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。5.實(shí)施方案4的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。6.實(shí)施方案5的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。7.前述實(shí)施方案任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使用12項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog12)，13項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog13)，或14項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog14)測(cè)試測(cè)定該患者在施用所述抗體之前和之后的得分來(lái)評(píng)估認(rèn)知能力衰退，任選其中通過(guò)ADAS-Cog測(cè)量的認(rèn)知衰退減輕相對(duì)于安慰劑是至少30％，至少35％，至少40％，或至少45％。8.實(shí)施方案7的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。9.實(shí)施方案7的方法，其中該患者罹患輕度AD。10.實(shí)施方案7的方法，其中該患者罹患早期AD。11.實(shí)施方案1至8任一項(xiàng)的方法，其中該患者在開始治療之前具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。12.實(shí)施方案11的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。13.前述實(shí)施方案任一項(xiàng)的方法，其中以10mg/kg至100mg/kg患者體重的劑量施用該抗體。14.實(shí)施方案13的方法，其中以至少15mg/kg的劑量施用該抗體。15.實(shí)施方案14的方法，其中以15mg/kg，30mg/kg，45mg/kg，50mg/kg，或60mg/kg的劑量施用該抗體。16.實(shí)施方案13或14的方法，其中經(jīng)靜脈內(nèi)注射施用該抗體。17.實(shí)施方案13至16任一項(xiàng)的方法，其中每2周，每4周，每個(gè)月，每2個(gè)月，或每6個(gè)月施用該抗體。18.一種在沒有提高不良事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下治療早期或輕度至中度AD的方法，其包括以在沒有提高治療突發(fā)不良事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下有效治療該AD的量對(duì)診斷有早期或輕度至中度AD的患者施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗Aβ抗體，其中該不良事件選自：(i)淀粉狀蛋白相關(guān)成像異常—水腫(ARIA-E)和(ii)淀粉狀蛋白相關(guān)成像異?！鲅?ARIA-H)。19.實(shí)施方案18的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。20.實(shí)施方案18的方法，其中該抗體是IgG4抗體。21.實(shí)施方案19的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。22.實(shí)施方案21的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。23.實(shí)施方案22的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。24.實(shí)施方案18至23任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。25.實(shí)施方案18至23任一項(xiàng)的方法，其中該不良事件是ARIA-E。26.實(shí)施方案25的方法，其中，若檢測(cè)到治療突發(fā)ARIA-E，則中斷施用該抗體，任選施用針對(duì)ARIA-E的治療。27.實(shí)施方案26的方法，其進(jìn)一步包括解決了該ARIA-E之后恢復(fù)施用所述抗體，其中以比中斷施用之前要更低的劑量施用該抗體。28.實(shí)施方案18的方法，其中若在用所述抗體治療期間在該患者中檢測(cè)到一例或多例新的ARIA-E，則不再施用抗體，且任選對(duì)該患者施用皮質(zhì)類固醇。29.實(shí)施方案28的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。30.一種減輕診斷有早期或輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者中的功能或認(rèn)知能力衰退的方法，其包括以有效減緩罹患早期或輕度至中度AD的ApoE4陽(yáng)性患者中的功能或認(rèn)知能力衰退的量對(duì)該患者施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體。31.實(shí)施方案30的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。32.實(shí)施方案30的方法，其中該抗體是IgG4抗體。33.實(shí)施方案31或32的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。34.實(shí)施方案33的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。35.實(shí)施方案34的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。36.實(shí)施方案30至35任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使用ADAS-Cog12，ADAS-Cog13，或ADAS-Cog14測(cè)試測(cè)定該患者在施用所述抗體之前和之后的得分來(lái)評(píng)估認(rèn)知能力衰退，任選其中通過(guò)ADAS-Cog測(cè)量的認(rèn)知衰退減輕相對(duì)于安慰劑是至少30％，至少35％，至少40％，或至少45％。37.實(shí)施方案36的方法，其中該患者具有輕度AD。38.實(shí)施方案36的方法，其中該患者具有早期AD。39.實(shí)施方案30至37任一項(xiàng)的方法，其中該患者在開始治療之前具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。40.實(shí)施方案39的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。41.實(shí)施方案30至39任一項(xiàng)的方法，其中以10mg/kg至100mg/kg患者體重的劑量施用該抗體。42.實(shí)施方案41的方法，其中以至少15mg/kg的劑量施用該抗體。43.實(shí)施方案42的方法，其中以15mg/kg，30mg/kg，45mg/kg，50mg/kg，或60mg/kg的劑量施用該抗體。44.實(shí)施方案41或42的方法，其中經(jīng)靜脈內(nèi)注射施用該抗體。45.實(shí)施方案41至44任一項(xiàng)的方法，其中每2周，每4周，每個(gè)月，每2個(gè)月，或每6個(gè)月施用該抗體。46.一種在沒有提高不良事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下治療早期或輕度至中度AD的方法，其包括以在沒有提高治療突發(fā)不良事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下有效治療該AD的量對(duì)診斷有早期或輕度至中度AD的ApoE4陽(yáng)性患者施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗Aβ抗體，其中該不良事件選自：(i)淀粉狀蛋白相關(guān)成像異?！[(ARIA-E)和(ii)淀粉狀蛋白相關(guān)成像異常—出血(ARIA-H)。47.實(shí)施方案46的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。48.實(shí)施方案46的方法，其中該抗體是IgG4抗體。49.實(shí)施方案47的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。50.實(shí)施方案49的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。51.實(shí)施方案50的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。52.實(shí)施方案46至51任一項(xiàng)的方法，其中該不良事件是ARIA-E。53.實(shí)施方案52的方法，其中若檢測(cè)到治療突發(fā)ARIA-E，則中斷施用該抗體，且任選施用針對(duì)ARIA-E的治療。54.實(shí)施方案53的方法，其進(jìn)一步包括在解決了該ARIA-E之后恢復(fù)施用所述抗體，任選包括恢復(fù)以比中斷施用之前要更低的劑量施用所述抗體。55.實(shí)施方案46的方法，其中若在用所述抗體治療期間在該患者中檢測(cè)到一例或多例新的ARIA-E，則不再施用抗體，且任選對(duì)該患者施用皮質(zhì)類固醇。56.前述實(shí)施方案任一項(xiàng)的方法，其中用一種或多種選自下組的藥劑并行治療該患者：特異性結(jié)合靶物的治療劑；膽堿酯酶抑制劑；NMDA受體拮抗劑；單胺耗竭劑；甲磺酸二氫麥角堿；抗膽堿能抗帕金森病藥劑；多巴胺能抗帕金森病藥劑；丁苯那嗪；抗炎劑；激素；維生素；二甲弗林(dimebolin)；高?；撬?；血清素受體活性調(diào)控劑；干擾素；和糖皮質(zhì)激素；除克瑞珠單抗以外的抗Aβ抗體；抗生素；抗病毒藥劑。57.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是膽堿酯酶抑制劑。58.實(shí)施方案57的方法，其中該膽堿酯酶抑制劑選自下組：加蘭他敏，多奈哌齊，利伐斯的明和他克林。59.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是NMDA受體拮抗劑。60.實(shí)施方案59的方法，其中該NMDA受體拮抗劑是美金剛或其鹽。61.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是特異性結(jié)合靶物的治療劑且該靶物選自下組：β分泌酶，tau，早老素，淀粉狀蛋白前體蛋白或其部分，淀粉狀蛋白β肽或其寡聚體或原纖維，死亡受體6(DR6)，晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)，帕金森蛋白(parkin)，和亨廷頓蛋白(huntingtin)。62.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是單胺耗竭劑，任選丁苯那嗪。63.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是選自下組的抗膽堿能抗帕金森病藥劑：丙環(huán)定，苯海拉明，三己芬迪，苯扎托品，比哌立登和苯海索。64.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是選自下組的多巴胺能抗帕金森病藥劑：恩他卡朋，司來(lái)吉蘭，普拉克索，溴隱亭，羅替戈汀，司來(lái)吉蘭，羅匹尼羅，雷沙吉蘭，阿撲嗎啡，卡比多巴，左旋多巴，培高利特，托卡朋和金剛烷胺。65.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是選自下組的抗炎劑：非類固醇消炎藥和吲哚美辛。66.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是選自下組的激素：雌激素，孕酮和亮丙瑞林。67.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是選自下組的維生素：葉酸和煙酰胺。68.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是高?；撬?，它是3-氨基丙磺酸或3APS。69.實(shí)施方案56的方法，其中該藥劑是扎利羅登。70.一種減緩診斷有早期或輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者中的臨床衰退的方法，其包括以有效減緩罹患早期或輕度至中度AD的患者中的該衰退的量對(duì)該患者施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體。71.實(shí)施方案70的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。72.實(shí)施方案70的方法，其中該抗體是IgG4抗體。73.實(shí)施方案71或72的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。74.實(shí)施方案73的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。75.實(shí)施方案74的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。76.實(shí)施方案70至75任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)使用12項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog12)，13項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog13)，或14項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog14)測(cè)試測(cè)定該患者在施用所述抗體之前和之后的得分來(lái)評(píng)估認(rèn)知能力衰退，任選其中通過(guò)ADAS-Cog測(cè)量的認(rèn)知衰退減輕相對(duì)于安慰劑是至少30％，至少35％，至少40％，或至少45％。77.實(shí)施方案76的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。78.實(shí)施方案76的方法，其中該患者罹患輕度AD。79.實(shí)施方案76的方法，其中該患者罹患早期AD。80.實(shí)施方案70至78任一項(xiàng)的方法，其中該患者在開始治療之前具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。81.實(shí)施方案80的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。82.實(shí)施方案70至80任一項(xiàng)的方法，其中以10mg/kg至100mg/kg患者體重的劑量施用該抗體。83.實(shí)施方案82的方法，其中以至少15mg/kg的劑量施用該抗體。84.實(shí)施方案83的方法，其中以15mg/kg，30mg/kg，45mg/kg，50mg/kg，或60mg/kg的劑量施用該抗體。85.實(shí)施方案82或83的方法，其中經(jīng)靜脈內(nèi)注射施用該抗體。86.實(shí)施方案82至85任一項(xiàng)的方法，其中每2周，每4周，每個(gè)月，每2個(gè)月，或每6個(gè)月施用該抗體。87.一種治療受試者中的早期或輕度AD的方法，其包括以有效治療該AD的量對(duì)罹患早期或輕度AD的患者施用在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合的人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體。88.實(shí)施方案87的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。89.實(shí)施方案87的方法，其中該抗體是IgG4抗體。90.實(shí)施方案88或89的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。91.實(shí)施方案90的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。92.實(shí)施方案91的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。93.實(shí)施方案87至92任一項(xiàng)的方法，其中該量有效減輕認(rèn)知能力衰退，它是通過(guò)使用12項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog12)，13項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog13)，或14項(xiàng)阿爾茨海默氏病評(píng)估量表–認(rèn)知(ADAS-Cog14)測(cè)試測(cè)定該患者在施用所述抗體之前和之后的得分來(lái)評(píng)估的，任選其中通過(guò)ADAS-Cog測(cè)量的認(rèn)知衰退減輕相對(duì)于安慰劑是至少30％，至少35％，至少40％，或至少45％。94.實(shí)施方案93的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。95.實(shí)施方案87至94任一項(xiàng)的方法，其中該患者在開始治療之前具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。96.實(shí)施方案95的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。97.實(shí)施方案87至95任一項(xiàng)的方法，其中以10mg/kg至100mg/kg患者體重的劑量施用該抗體。98.實(shí)施方案97的方法，其中以至少15mg/kg的劑量施用該抗體。99.實(shí)施方案98的方法，其中以15mg/kg，30mg/kg，45mg/kg，50mg/kg，或60mg/kg的劑量施用該抗體。100.實(shí)施方案97或98的方法，其中經(jīng)靜脈內(nèi)注射施用該抗體。101.實(shí)施方案97至100任一項(xiàng)的方法，其中每2周，每4周，每個(gè)月，每2個(gè)月，或每6個(gè)月施用該抗體。102.實(shí)施方案70至101任一項(xiàng)的方法，其中用一種或多種選自下組的藥劑并行治療該患者：特異性結(jié)合靶物的治療劑；膽堿酯酶抑制劑；NMDA受體拮抗劑；單胺耗竭劑；甲磺酸二氫麥角堿；抗膽堿能抗帕金森病藥劑；多巴胺能抗帕金森病藥劑；丁苯那嗪；抗炎劑；激素；維生素；二甲弗林(dimebolin)；高?；撬?；血清素受體活性調(diào)控劑；干擾素；和糖皮質(zhì)激素；抗Aβ抗體；抗生素；抗病毒藥劑。103.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是膽堿酯酶抑制劑。104.實(shí)施方案103的方法，其中該膽堿酯酶抑制劑選自下組：加蘭他敏，多奈哌齊，利伐斯的明和他克林。105.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是NMDA受體拮抗劑。106.實(shí)施方案105的方法，其中該NMDA受體拮抗劑是美金剛或其鹽。107.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是特異性結(jié)合靶物的治療劑且該靶物選自下組：β分泌酶，tau，早老素，淀粉狀蛋白前體蛋白或其部分，淀粉狀蛋白β肽或其寡聚體或原纖維，死亡受體6(DR6)，晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)，帕金森蛋白(parkin)，和亨廷頓蛋白(huntingtin)。108.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是單胺耗竭劑，任選丁苯那嗪。109.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是選自下組的抗膽堿能抗帕金森病藥劑：丙環(huán)定，苯海拉明，三己芬迪，苯扎托品，比哌立登和苯海索。110.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是選自下組的多巴胺能抗帕金森病藥劑：恩他卡朋，司來(lái)吉蘭，普拉克索，溴隱亭，羅替戈汀，司來(lái)吉蘭，羅匹尼羅，雷沙吉蘭，阿撲嗎啡，卡比多巴，左旋多巴，培高利特，托卡朋和金剛烷胺。111.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是選自下組的抗炎劑：非類固醇消炎藥和吲哚美辛。112.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是選自下組的激素：雌激素，孕酮和亮丙瑞林。113.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是選自下組的維生素：葉酸和煙酰胺。114.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是高牛磺酸，它是3-氨基丙磺酸或3APS。115.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是扎利羅登。116.實(shí)施方案102的方法，其中該藥劑是除克瑞珠單抗以外的抗Aβ抗體。117.一種治療罹患早期或輕度至中度AD的患者中的阿爾茨海默氏病(AD)的方法，其包括以有效治療該AD的量對(duì)罹患早期或輕度至中度AD的患者施用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體，其中該患者具有至少一個(gè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處包含T的簇集蛋白等位基因。118.實(shí)施方案117的方法，其中該簇集蛋白等位基因是其等效等位基因。119.實(shí)施方案117的方法，其包括在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)多態(tài)性，其中所檢測(cè)的多態(tài)性與SNPrs1532278連鎖不平衡。120.實(shí)施方案119的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。121.實(shí)施方案117至120任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。122.實(shí)施方案117至120任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)測(cè)序來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。123.實(shí)施方案121或122的方法，其中通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。124.實(shí)施方案117至120任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。125.實(shí)施方案117的方法，其中該患者罹患輕度AD。126.實(shí)施方案117的方法，其中該患者罹患早期AD。127.實(shí)施方案125或126的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。128.實(shí)施方案127的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。129.實(shí)施方案117至128任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。130.實(shí)施方案117的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。131.實(shí)施方案130的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。132.實(shí)施方案131的方法，其中該抗體是IgG4抗體。133.實(shí)施方案131或132的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。134.實(shí)施方案133的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。135.實(shí)施方案133的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。136.實(shí)施方案117的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。137.一種為用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療選擇罹患早期或輕度至中度AD的患者的方法，其包括：(a)在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處具有T的簇集蛋白等位基因的存在或缺失，并(b)當(dāng)該樣品中存在單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處的T時(shí)選擇該患者為更加可能響應(yīng)用人源化單克隆抗Aβ抗體治療。138.實(shí)施方案137的方法，其中該簇集蛋白等位基因是其等效等位基因。139.實(shí)施方案138的方法，其中該等效等位基因與SNPrs1532278連鎖不平衡。140.實(shí)施方案137或138的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。141.實(shí)施方案137至140任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。142.實(shí)施方案137至140任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)測(cè)序來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。143.實(shí)施方案141或142的方法，其中通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。144.實(shí)施方案137至140任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。145.實(shí)施方案137的方法，其中該患者罹患輕度AD。146.實(shí)施方案137的方法，其中該患者罹患早期AD。147.實(shí)施方案138的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。148.實(shí)施方案147的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。149.實(shí)施方案137至147任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。150.實(shí)施方案137的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。151.實(shí)施方案150的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。152.實(shí)施方案151的方法，其中該抗體是IgG4抗體。153.實(shí)施方案150或151的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。154.實(shí)施方案153的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。155.實(shí)施方案153的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。156.實(shí)施方案137的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。157.一種鑒定罹患早期或輕度至中度AD的患者為更加可能響應(yīng)用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療的方法，其包括在來(lái)自該患者的樣品中檢測(cè)包含如下多態(tài)性的簇集蛋白等位基因的存在，該多態(tài)性預(yù)測(cè)對(duì)用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療的響應(yīng)。158.實(shí)施方案157的方法，其中該多態(tài)性是單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1532278處的T。159.實(shí)施方案157的方法，其中該簇集蛋白等位基因是包含SNPrs1532278的等位基因的等效等位基因。160.實(shí)施方案159的方法，其中該等效等位基因與SNPrs1532278連鎖不平衡。161.實(shí)施方案157或158的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。162.實(shí)施方案157至161任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)檢測(cè)該多態(tài)性。163.實(shí)施方案157至161任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)測(cè)序來(lái)檢測(cè)該多態(tài)性。164.實(shí)施方案162或163的方法，其中通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。165.實(shí)施方案157至161任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。166.實(shí)施方案157的方法，其中該患者罹患輕度AD。167.實(shí)施方案157的方法，其中該患者罹患早期AD。168.實(shí)施方案166的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。169.實(shí)施方案168的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。170.實(shí)施方案157至168任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。171.實(shí)施方案157的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。172.實(shí)施方案171的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。173.實(shí)施方案172的方法，其中該抗體是IgG4抗體。174.實(shí)施方案172或173的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。175.實(shí)施方案174的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。176.實(shí)施方案175的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。177.實(shí)施方案157的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。178.一種預(yù)測(cè)罹患AD的個(gè)體是否有可能響應(yīng)包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的治療的方法，其包括：(a)在來(lái)自該個(gè)體的樣品中測(cè)定SNPrs1532278處的核苷酸的身份，并(b)當(dāng)該樣品含有至少一個(gè)在SNPrs1532278處具有T核苷酸的等位基因時(shí)，預(yù)測(cè)響應(yīng)包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的治療的可能性升高。179.實(shí)施方案178的方法，其中該患者罹患輕度AD。180.實(shí)施方案178的方法，其中該患者罹患早期AD。181.實(shí)施方案178的方法，其中該患者具有范圍為自20至26，自21至26，自22至26，自23至26，自24至26，或自25至26的MMSE。182.實(shí)施方案178至181任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。183.實(shí)施方案178的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。184.實(shí)施方案183的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。185.實(shí)施方案184的方法，其中該抗體是IgG4抗體。186.實(shí)施方案184或185的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。187.實(shí)施方案186的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。188.實(shí)施方案187的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。189.實(shí)施方案178的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗，和剛奈魯單抗。190.一種為AD治療優(yōu)化治療功效的方法，其包括：測(cè)定患者的基因型，其中測(cè)定為攜帶至少一個(gè)在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因的患者更加可能響應(yīng)用抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段治療。191.實(shí)施方案190的方法，其中該患者罹患早期或輕度AD。192.實(shí)施方案190的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。193.實(shí)施方案192的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。194.實(shí)施方案190至192任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。195.實(shí)施方案190的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。196.實(shí)施方案195的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。197.實(shí)施方案196的方法，其中該抗體是IgG4抗體。198.實(shí)施方案196或197的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。199.實(shí)施方案198的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。200.實(shí)施方案199的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。201.實(shí)施方案190的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。202.一種用于測(cè)定罹患AD的患者會(huì)受益于包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的治療的可能性的方法，該方法包括：測(cè)定該患者的基因型，其中具有至少一個(gè)在SNPrs1532278處具有T核苷酸的簇集蛋白等位基因的患者比不具有在SNPrs1532278處具有T核苷酸的等位基因的患者更加可能響應(yīng)用抗Aβ抗體治療。203.實(shí)施方案202的方法，其中該患者罹患早期或輕度AD。204.實(shí)施方案202的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。205.實(shí)施方案202至204任一項(xiàng)的方法，其中該患者是ApoE4陽(yáng)性的。206.實(shí)施方案202的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內(nèi)結(jié)合。207.實(shí)施方案206的方法，其中該抗體能夠結(jié)合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。208.實(shí)施方案207的方法，其中該抗體是IgG4抗體。209.實(shí)施方案207或208的方法，其中該抗體包含六個(gè)高變區(qū)(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。210.實(shí)施方案209的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。211.實(shí)施方案210的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗。212.實(shí)施方案202的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達(dá)克單抗和剛奈魯單抗。213.實(shí)施方案190至212任一項(xiàng)的方法，其中該簇集蛋白等位基因是包含SNPrs1532278的等位基因的等效等位基因。214.實(shí)施方案213的方法，其中該等效等位基因與SNPrs1532278連鎖不平衡。215.實(shí)施方案213或214的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。216.實(shí)施方案213至215任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。217.實(shí)施方案213至215任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)測(cè)序來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。218.實(shí)施方案216或217的方法，其中通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。219.實(shí)施方案213至215任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)多態(tài)性。220.一種用于在生物學(xué)樣品中測(cè)定至少一處多態(tài)性的存在的試劑盒，其包含用于檢測(cè)簇集蛋白中至少一處多態(tài)性的存在的試劑和說(shuō)明書，其中該多態(tài)性是包含SNPrs1532278的等位基因或等效等位基因。221.實(shí)施方案220的試劑盒，其中該試劑盒用于檢測(cè)SNPrs1532278處T的存在。222.實(shí)施方案220的試劑盒，其中該試劑包含一套對(duì)于檢測(cè)簇集蛋白中的多態(tài)性特異性的寡核苷酸。223.特異性結(jié)合簇集蛋白中的多態(tài)性的藥劑制造用于選擇有可能受益于抗Aβ抗體療法的患者的診斷劑的用途，其中該多態(tài)性是在SNPrs1532278處包含T的等位基因。224.實(shí)施方案223的用途，其中通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)至少一處多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。225.實(shí)施方案223的用途，其中通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)至少一處多態(tài)性。226.實(shí)施方案223的用途，其中SNPrs1532278處T的存在指示罹患早期或輕度AD的患者受益于抗Aβ抗體療法的可能性升高。227.結(jié)合至少一處如下多態(tài)性的藥劑用于鑒定有可能響應(yīng)包含抗Aβ抗體或其抗原結(jié)合片段的療法的具有早期或輕度至中度AD的患者的體外用途，其中該多態(tài)性是簇集蛋白等位基因，其中所述多態(tài)性的存在將該患者鑒定為更加可能響應(yīng)該療法。228.實(shí)施方案227的用途，其中該簇集蛋白等位基因是包含SNPrs1532278的等位基因或其等效等位基因。229.實(shí)施方案228的用途，其中該患者具有輕度AD。230.實(shí)施方案228的用途，其中該患者具有早期AD。231.實(shí)施方案228的用途，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。232.實(shí)施方案228的用途，其中通過(guò)選自下組的技術(shù)來(lái)檢測(cè)至少一處多態(tài)性：掃描探針和納米孔DNA測(cè)序，焦磷酸測(cè)序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時(shí)間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環(huán)藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質(zhì)熒光PCR的單核苷酸多態(tài)性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺(tái)，分子信標(biāo)，5’核酸酶反應(yīng)，Taqman測(cè)定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯(lián)基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜術(shù))，三苯甲基質(zhì)量標(biāo)簽，基因分型平臺(tái)(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測(cè)定法，PCR擴(kuò)增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴(kuò)增。233.實(shí)施方案228的用途，其中通過(guò)擴(kuò)增含有至少一處多態(tài)性的靶區(qū)，與在嚴(yán)格條件下與至少一處多態(tài)性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測(cè)該雜交來(lái)檢測(cè)至少一處多態(tài)性。實(shí)施例實(shí)施例1--克瑞珠單抗(一種人源化抗Aβ單克隆抗體)在輕度至中度阿爾茨海默氏病治療中的臨床研究研究設(shè)計(jì)及目標(biāo)使用安慰劑對(duì)照進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲II期試驗(yàn)以評(píng)估人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(“Aβ”)抗體克瑞珠單抗在診斷有輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者中的影響。該研究中包括的患者在篩選時(shí)年齡介于50和80之間，且根據(jù)下述NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)具有大概AD的診斷：迷你心理狀態(tài)檢查(MMSE)得分為18至26點(diǎn)，老年抑郁量表(GDS-15)得分小于6，完成6年教育(或與智力遲鈍或其他廣泛性發(fā)展障礙的排除一致的優(yōu)秀工作經(jīng)歷)。另外，對(duì)于那些接受并行AD治療(諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑或美金剛)的患者，確認(rèn)患者已經(jīng)服藥達(dá)至少3個(gè)月且在隨機(jī)化之前處于穩(wěn)定劑量達(dá)至少2個(gè)月。至少50％的所登記的患者是ApoE4陽(yáng)性的(攜帶至少一個(gè)ApoE4等位基因)。還容許并行接受一種或多種非排除的處方或非處方醫(yī)藥(諸如非抗膽堿能抗抑郁藥，非典型抗精神病藥，非笨并二氮雜卓抗焦慮劑，催眠劑，中樞作用的抗膽堿能抗組胺藥，和中樞作用的抗膽堿能抗痙攣藥)的患者登記，前提是所施用的劑量在隨機(jī)化之前恒定達(dá)至少1個(gè)月且在研究的持續(xù)時(shí)間保持相同。若存在以下情況，則將個(gè)體自試驗(yàn)排除：他們罹患嚴(yán)重或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)狀況，其在調(diào)查人員或發(fā)起人的意見中會(huì)干擾患者完成研究評(píng)價(jià)的能力或會(huì)需要機(jī)構(gòu)或醫(yī)院護(hù)理的等同護(hù)理；歷史上或現(xiàn)在有潛在影響腦的臨床上明顯的血管疾??；歷史上或現(xiàn)在有嚴(yán)重的，臨床上顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷(諸如永久性神經(jīng)缺陷或結(jié)構(gòu)性腦損害)；在篩選前4周已經(jīng)住院；他們先前已經(jīng)用克瑞珠單抗或任何其它靶向Aβ的藥劑治療；或若他們?cè)谏锆煼ㄖ械闹委焺┑?個(gè)半衰期或在篩選之前3個(gè)月的較長(zhǎng)者內(nèi)接受用任何生物療法(除常規(guī)疫苗接種以外)治療。該研究具有三個(gè)時(shí)期--持續(xù)長(zhǎng)達(dá)35天的篩選期，持續(xù)68周的治療期(在本文中稱為第1周，第2周，等，直至第69周)，和再持續(xù)16周的安全性隨訪期(在本文中稱為第70周，等，直至第85周)。治療(或安慰劑)經(jīng)靜脈內(nèi)輸注來(lái)施用。在試驗(yàn)中登記患者，并以2:1(治療分支:安慰劑分支)隨機(jī)化來(lái)隨機(jī)化入兩個(gè)分支之一，治療(即克瑞珠單抗)分支和安慰劑分支。在試驗(yàn)中登記了249名MMSE得分為18至26(歸類為輕度至中度AD)的患者，其中165名接受治療而84名接受安慰劑。治療分支中的121名患者和安慰劑分支中的61名患者具有介于20和26之間的MMSE得分(歸類為輕度AD)。在治療分支內(nèi)，117名(或70.9％)是ApoE4陽(yáng)性的。在安慰劑分支中，60名患者(或71.4％)是ApoE4陽(yáng)性的。見圖4A-B(列出患者配置)。實(shí)施了一項(xiàng)43天的安全性插入評(píng)價(jià)以測(cè)定15mg/kg靜脈內(nèi)劑量對(duì)10mg/kg靜脈內(nèi)劑量的安全性和耐受性并選擇15mg/kg的劑量。該試驗(yàn)的兩個(gè)分支中的患者每4周接受盲性靜脈內(nèi)注射達(dá)68周；基于安全性插入的結(jié)果，治療分支中的患者接受15mg/kg，而安慰劑分支中的患者接受安慰劑的靜脈內(nèi)注射。見圖5(方案示意圖)。72周之后對(duì)患者評(píng)價(jià)：(a)第25周，第49周，和第73周時(shí)ADAS-Cog12得分和CDR-SOB得分自試驗(yàn)開始時(shí)的基線得分的變化，以評(píng)估對(duì)疾病進(jìn)展的抑制和(b)克瑞珠單抗與安慰劑相比的安全性和耐受性。為了估計(jì)任何測(cè)量到的變化的統(tǒng)計(jì)顯著性，計(jì)算共變異分析，置信區(qū)間，和自基線的均值變化的差異的最小平方估值。通過(guò)測(cè)量貫穿試驗(yàn)的治療突發(fā)不良事件的頻率和嚴(yán)重性來(lái)評(píng)價(jià)克瑞珠單抗的安全性和耐受性，尤其是癥狀性或無(wú)癥狀性ARIA-E(包括腦血管原性水腫)，癥狀性或無(wú)癥狀性ARIA-H(包括腦微出血)，和腦大量出血的情形。通過(guò)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)磁共振成像(FLAIRMRI)來(lái)評(píng)價(jià)在篩選期期間(在開始給藥之前)或在治療期期間(開始用安慰劑或克瑞珠單抗給藥之后)腦血管原性水腫情況的存在和/或數(shù)目。見例如Sper1ingetal.,2011,Alzheimer’s&Dementia7:367-385。通過(guò)橫向磁化松弛時(shí)間及額外非均勻退相梯度回波磁共振成像(T2*-加權(quán)GREMRI)來(lái)評(píng)價(jià)在篩選期期間(在開始給藥之前)或在治療期期間(開始用安慰劑或克瑞珠單抗給藥之后)腦微出血的存在和/或數(shù)目。結(jié)果73周時(shí)的ADAS-Cog12測(cè)量證實(shí)接受克瑞珠單抗的患者顯示比接受安慰觀的患者較小的疾病進(jìn)展。如圖6A-B中所示表和圖7-8中所示圖中匯總的，ADAS-Cog12得分的變化對(duì)于具有輕度AD的患者在治療分支中比在安慰劑分支中小約24％(p＝0.12)，且對(duì)于患有輕度至中度AD的患者在治療分支中比在安慰劑分支中小約16％(p＝0.19)。在治療分支對(duì)安慰劑分支中的ApoE4陽(yáng)性患者中也看到這一效果：ADAS-Cog12得分的增加(其中ADAS-Cog12得分的增加指示疾病進(jìn)展)在接受克瑞珠單抗的患者中相對(duì)于接受安慰劑的患者小24.4％(p＝0.08，未針對(duì)多重性調(diào)整)。見圖6A和圖9。ApoE4陽(yáng)性患者包括具有輕度和中度AD二者的患者。當(dāng)合并輕度和ApoE4陽(yáng)性患者二者的結(jié)果時(shí)該效果甚至更加明顯：在治療分支中相對(duì)于安慰劑分支看到32.4％(p＝0.05，未針對(duì)多重性調(diào)整)的降低。見圖6A和圖10。該治療效果隨登記時(shí)MMSE得分的增加而增加。如圖6B中所示，MMSE得分越高，在治療分支中相對(duì)于安慰劑分支ADAS-Cog12的百分比減少超大，其范圍為MMSE介于18和26之間的患者的約16％至MMSE介于25和26之間的患者的高達(dá)49％降低。亦見圖11。對(duì)于MMSE得分介于22和26之間的患者，在治療分支中與安慰劑分支相比ADAS-Cog12的百分比減少為約35％。CDR-SOB的變化顯示類似的治療效果趨勢(shì)。如圖12A中所示，對(duì)于MMSE為22-26的患者，在治療分支對(duì)安慰劑中看到CDR-SOB得分變化的19％減少，而且在MMSE得分為25-26的患者中這一效果甚至更加顯著，其中百分比減少為約63％(亦見圖13)。圖12B顯示對(duì)于MMSE為22-26的患者，在查看記憶或判斷和解決問題要件得分時(shí)，百分比減少分別為約42％和30％。該研究進(jìn)一步證實(shí)克瑞珠單抗當(dāng)以15mg/kg給藥時(shí)沒有提高ARIA型事件的發(fā)生率。在該研究中在接受克瑞珠單抗的患者中觀察到單一的無(wú)癥狀性ARIA-E事件。ARIA-H事件的數(shù)目在治療分支和安慰劑分支之間達(dá)成平衡。這些數(shù)據(jù)證實(shí)當(dāng)在罹患輕度至中度AD的患者，特別是具有輕度AD和/或?yàn)锳poE4陽(yáng)性的患者中以15mg/kg的劑量施用時(shí)，克瑞珠單抗抑制疾病進(jìn)展，而沒有提高治療突發(fā)不良事件(諸如ARIA-E或ARIA-H)的發(fā)生率。實(shí)施例2--克瑞珠單抗(一種人源化抗Aβ單克隆抗體)在治療輕度至中度阿爾茨海默氏病中和評(píng)估對(duì)淀粉狀蛋白載荷的影響的臨床研究研究設(shè)計(jì)和目標(biāo)使用安慰劑對(duì)照進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲II期試驗(yàn)以評(píng)估人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(“Aβ”)抗體克瑞珠單抗在診斷有輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者中的影響。該研究中包括的患者在篩選時(shí)年齡介于50和80之間，且根據(jù)下述NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)具有大概AD的診斷：迷你心理狀態(tài)檢查(MMSE)得分為18至26點(diǎn)，老年抑郁量表(GDS-15)得分小于6，完成6年教育(或與智力遲鈍或其他廣泛性發(fā)展障礙的排除一致的優(yōu)秀工作經(jīng)歷)。僅登記在篩選時(shí)具有陽(yáng)性florbetapirPET(“淀粉狀蛋白陽(yáng)性”)掃描的患者，這指示診斷有AD的患者的預(yù)期范圍中的腦淀粉狀蛋白載荷增加，如通過(guò)florbetapir-PET掃描評(píng)估的。另外，至少50％的所登記的患者是ApoE4陽(yáng)性的。在試驗(yàn)中登記患者，并以2:1(治療分支:安慰劑分支)隨機(jī)化來(lái)隨機(jī)化入兩個(gè)分支之一，治療(即克瑞珠單抗)分支和安慰劑分支。該試驗(yàn)的兩個(gè)分支中的52名患者皆每4周接受盲性靜脈內(nèi)注射達(dá)73周。在治療分支中，患者接受15mg/kg劑量的克瑞珠單抗。將患者根據(jù)下述各項(xiàng)分層：ApoE4狀態(tài)(攜帶者對(duì)非攜帶者)和MMSE得分。收集下述各項(xiàng)變化的數(shù)據(jù)：ADAS-CogI2，淀粉狀蛋白負(fù)荷(如使用florbetapir-PET測(cè)量的)，和腦脊液(CSF)中的Aβ水平。在篩選，12個(gè)月，和18個(gè)月拜訪時(shí)使用florbetapir10mCi獲取FlorbetapirPET掃描，其中50分鐘吸收期和30分鐘發(fā)射掃描。將來(lái)自6X5分鐘框(或沒有動(dòng)態(tài)性能的掃描儀上的1X15分鐘框)的圖像針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)空間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，其中使用模板自數(shù)個(gè)感興趣區(qū)域(ROI)提取均值信號(hào)。使用基線T1-加權(quán)MRI掃描來(lái)精修模板ROI的容積。使用小腦皮層或皮層下白質(zhì)作為參照區(qū)進(jìn)行分析。在篩選時(shí)和在第18個(gè)月給藥前收集CSF。測(cè)量CSFAβ，tau和p-tau(181)。使用重復(fù)測(cè)量的混合模型或ANCOVA來(lái)進(jìn)行研究終點(diǎn)時(shí)的治療差異的統(tǒng)計(jì)分析?；颊咛卣?，不良事件，和PET掃描，MRI掃描，和CSF取樣的時(shí)機(jī)顯示于圖14A-B。結(jié)果治療期結(jié)束時(shí)的ADAS-Cog12測(cè)量證明接受克瑞珠單抗的患者比接受安慰劑的患者顯示較小的疾病進(jìn)展。在初始MMSE得分介于20和26之間的患者中觀察到認(rèn)知減退的54.3％減小(p＝0.2)。與此觀察到的疾病進(jìn)展減緩一致，在用克瑞珠單抗治療的患者中較之接受安慰劑的患者還通過(guò)PET分析(用皮層下白質(zhì)參照區(qū))還觀察到淀粉狀蛋白沉積物累積降低。見圖15A。而且，在治療分支中檢測(cè)到Aβ的腦脊液濃度升高，與克瑞珠單抗所致靶物嚙合一致。見圖15B。在每2周用300mg皮下施用克瑞珠單抗治療的患者中較之接受安慰劑的患者檢測(cè)到Aβ的腦脊液濃度的類似升高。這些數(shù)據(jù)證明克瑞珠單抗嚙合其靶物淀粉狀蛋白，且在罹患輕度至中度AD的患者中，特別是在具有輕度AD的患者中(包括在具有典型地在診斷有AD的患者中看到的腦淀粉狀蛋白負(fù)荷的患者中)以15mg/kg的劑量施用時(shí)抑制疾病進(jìn)展。實(shí)施例3--在克瑞珠單抗(一種人源化抗Aβ單克隆抗體)的臨床研究中與在輕度至中度阿爾茨海默氏病的治療中的治療響應(yīng)有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的研究研究設(shè)計(jì)和目標(biāo)使用安慰劑對(duì)照進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲II期試驗(yàn)以評(píng)估人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(“Aβ”)抗體克瑞珠單抗在診斷有輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者中的影響。該研究中包括的患者在篩選時(shí)年齡介于50和80之間，且根據(jù)下述NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)具有大概AD的診斷：迷你心理狀態(tài)檢查(MMSE)得分為18至26點(diǎn)，老年抑郁量表(GDS-15)得分小于6，完成6年教育(或與智力遲鈍或其他廣泛性發(fā)展障礙的排除一致的優(yōu)秀工作經(jīng)歷)。另外，對(duì)于那些接受并行AD治療(諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑或美金剛)的患者，確認(rèn)患者已經(jīng)服藥達(dá)至少3個(gè)月且在隨機(jī)化之前處于穩(wěn)定劑量達(dá)至少2個(gè)月。至少50％的所登記的患者是ApoE4陽(yáng)性的(攜帶至少一個(gè)ApoE4等位基因)。還容許并行接受一種或多種非排除的處方或非處方醫(yī)藥(諸如非抗膽堿能抗抑郁藥，非典型抗精神病藥，非笨并二氮雜卓抗焦慮劑，催眠劑，中樞作用的抗膽堿能抗組胺藥，和中樞作用的抗膽堿能抗痙攣藥)的患者登記，前提是所施用的劑量在隨機(jī)化之前恒定達(dá)至少1個(gè)月且在研究的持續(xù)時(shí)間保持相同。該研究具有三個(gè)時(shí)期--持續(xù)長(zhǎng)達(dá)35天的篩選期，持續(xù)68周的治療期(在本文中稱為第1周，第2周，等，直至第69周)，和再持續(xù)16周的安全性隨訪期(在本文中稱為第70周，等，直至第85周)。治療(或安慰劑)經(jīng)靜脈內(nèi)輸注來(lái)施用。在試驗(yàn)中登記患者，并以2:1(治療分支:安慰劑分支)隨機(jī)化來(lái)隨機(jī)化入兩個(gè)分支之一，治療(即克瑞珠單抗)分支和安慰劑分支。在試驗(yàn)中登記了249名MMSE得分為18至26(歸類為輕度至中度AD)的患者，其中165名接受治療而84名接受安慰劑。治療分支中的121名患者和安慰劑分支中的61名患者具有介于20和26之間的MMSE得分(歸類為輕度AD)。在治療分支內(nèi)，117名(或70.9％)是ApoE4陽(yáng)性的。在安慰劑分支中，60名患者(或71.4％)是ApoE4陽(yáng)性的。見圖4A-B(列出患者配置)。該試驗(yàn)的兩個(gè)分支中的患者每4周接受盲性靜脈內(nèi)注射達(dá)68周；治療分支中的患者接受15mg/kg，而安慰劑分支中的患者接受安慰劑的靜脈內(nèi)注射。72周之后對(duì)患者評(píng)價(jià)：(a)第25周，第49周，和第73周時(shí)ADAS-Cog12得分自試驗(yàn)開始時(shí)的基線得分的變化，以評(píng)估對(duì)疾病進(jìn)展的抑制，與安慰劑比較。為了估計(jì)任何測(cè)量到的變化的統(tǒng)計(jì)顯著性，計(jì)算共變異分析，置信區(qū)間，和自基線的均值變化的差異的最小平方估值。在試驗(yàn)中登記的在基線和第73周時(shí)具有合格的ADAS-Cog12測(cè)量的224名個(gè)體中，156名個(gè)體提供關(guān)于遺傳相關(guān)研究的知情同意書。55名個(gè)體在安慰劑分支中且101名在治療分支中。自這些個(gè)體收集DNA樣品，并進(jìn)行基因分型和質(zhì)量控制測(cè)試。基因分型使用IlluminaHumanOmni2.5-8BeadChip(http://support.illumina.com/array/array_kits/humanomni2_5-8_beadchip_kit.ilmn)依照標(biāo)準(zhǔn)方案來(lái)實(shí)施。分析基因型數(shù)據(jù)以如下控制基因分型錯(cuò)誤和質(zhì)量。保留具有≥50％基因分型率的單核苷酸多態(tài)性(SNP)進(jìn)行進(jìn)一步分析。將未達(dá)到下文所述測(cè)定法質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的SNP從考慮中移除，就像不能代表25％至75％的具有SNP結(jié)果的研究群體的子群。出于質(zhì)量控制目的，排除具有>10％總體缺失數(shù)據(jù)的樣品。自進(jìn)一步分析排除具有>5％缺失數(shù)據(jù)的個(gè)別變體。對(duì)剩余變體測(cè)試隱藏相關(guān)性(經(jīng)由IBD估算)(Laurieetal.,2010,GenetEpidemiology34(6):591-602)和樣品污染(經(jīng)由變體的代表性子集中的過(guò)量雜合性測(cè)試)，如記載于Turneretal.,2011,CurrProtocHumGenetChapter1:Unit1.19。實(shí)施21種預(yù)定遺傳變體的探索性分析以確定是否存在與抗淀粉狀蛋白貝塔(“Aβ”)抗體療法有關(guān)的潛在增強(qiáng)的治療益處的證據(jù)。該變體是自在AD全基因組篩選中報(bào)告的(參見Lambertetal.,2013)或與多種疾病有關(guān)的候選基因座選擇的。如果變體在IlluminaHumanOmni2.5-8BeadChip上沒有分型，那么通過(guò)在500kb距離內(nèi)尋找高度相關(guān)變體來(lái)鑒定代理變體(使用r2計(jì)算成對(duì)連鎖不平衡)。用于計(jì)算與預(yù)定的21種變體具有r2≥0.80的代理變體的參照數(shù)據(jù)包括1000個(gè)GenomesPilot1,HapMap3(release2)。2種感興趣的預(yù)定變體不具有達(dá)到r2標(biāo)準(zhǔn)的代理且逐出進(jìn)一步分析。保留19種預(yù)定或代理變體進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。為了測(cè)試所選變體和治療好處之間的關(guān)聯(lián)的存在，使用繼承的兩種遺傳模型來(lái)評(píng)估治療分支中較之安慰劑分支中第73周時(shí)ADAS-Cog12的均值變化。在第一種模型中，使用一種線性回歸模型在治療分支中較之安慰劑分支中的所有個(gè)體在由風(fēng)險(xiǎn)等位基因純合和雜合攜帶者組成的組之間比較ADAS-Cog12隨時(shí)間的均值變化(如記載于Lynchetal.,GENETICSANDANALYSISOFQUANTITATIVETRAITS(Sunderland,MA,Sinauer,1998))。在第二種模型中，使用同一種線性回歸模型在治療分支中較之安慰劑中的所有個(gè)體在由保護(hù)性等位基因純合和雜合攜帶者組成的組之間比較ADAS-Cog12隨時(shí)間的均值變化。對(duì)于這兩種遺傳模型，指派ADAS-Cog12隨時(shí)間的變化作為感興趣結(jié)局且指派組狀態(tài)作為預(yù)測(cè)變量。使用t-統(tǒng)計(jì)量和雙側(cè)p值來(lái)評(píng)估組狀態(tài)作為預(yù)測(cè)變量的顯著性。使用SASTMversion9.2對(duì)保護(hù)性等位基因攜帶者群體以及非攜帶者群體實(shí)施混合模型重復(fù)測(cè)量(MMRM)分析以分析ADAS-Cog12的縱向數(shù)據(jù)。使用非結(jié)構(gòu)性方差-協(xié)方差矩陣，這些模型對(duì)于結(jié)局測(cè)量的基線值，MMSE階層(<22對(duì)>22)，ApoE4狀態(tài)，MMSE階層與ApoE4狀態(tài)相互作用，拜訪，治療和拜訪與治療相互作用具有固定效應(yīng)。結(jié)果對(duì)總共19種先前與發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的變體測(cè)試對(duì)克瑞珠單抗治療的響應(yīng)的預(yù)測(cè)效果?；谥委煼种Ш桶参縿┓种еg第73周時(shí)ADAS-Cog12中的估算治療Δ，鑒定出對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)等位基因或保護(hù)性等位基因任一與治療效果的關(guān)聯(lián)具有0.06或更小的p值的數(shù)個(gè)SNP。所鑒定的SNP之一是來(lái)自簇集蛋白(CLU，也稱作ApoJ)基因的rs1532278，其中，作為保護(hù)性等位基因的攜帶者，T具有潛在增強(qiáng)的治療效果?；贛MRM分析，第73周時(shí)ADAS-Cog12中的估算治療Δ在SNP陽(yáng)性群體(具有至少一個(gè)保護(hù)性等位基因的個(gè)體)中為3.45，較之SNP陰性群體(不具有保護(hù)性等位基因的個(gè)體)中的-0.78。這些代表克瑞珠單抗分支相對(duì)于安慰劑分支的百分比減少對(duì)于SNP陽(yáng)性患者為35.9％，較之SNP陰性患者的-7.4％。見圖16A-B。ApoE4陽(yáng)性群體(圖17A-B)和輕度(MMSE20-26)群體(圖18A-B)內(nèi)的簇集蛋白SNP的其它分析顯示類似結(jié)果。盡管為了清楚理解的目的已經(jīng)通過(guò)舉例說(shuō)明的方式較為詳細(xì)地描述了上述發(fā)明，說(shuō)明書和實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制發(fā)明范圍。通過(guò)援引明確收錄本文中引用的所有專利申請(qǐng)和出版物和科學(xué)文獻(xiàn)的完整公開內(nèi)容用于任何目的。序列表索引當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3