作為KMO抑制劑的3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3-(2H)-基)丙酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽：其中R1、X和R3如說明書所定義，其用于治療由KMO介導的疾病，例如急性胰腺炎、慢性腎臟疾病、與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能衰竭。
【專利說明】
作為KMO抑制劑的3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3-(2H)-基） 丙酸衍生物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及具有藥理學活性的新的5-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮衍生物、它們的制 備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在治療各種疾病中的用途。
【背景技術】
[0002] 犬尿氨酸單加氧酶(KM0)是位于線粒體外膜的核黃素二磷酸腺苷酯(FAD)依賴的 單加氧酶。已知KM0將L-犬尿氨酸(KYN)氧化成3-羥基犬尿氨酸(3HK)，其為色氨酸分解代謝 的主要途徑的一部分。然后通過犬尿氨酸酶(KYNU)和3-羥氨苯甲酸3,4-雙加氧酶(3-撤八0) 將3HK轉(zhuǎn)化成3-羥基氨基苯甲酸和喹啉酸。
[0003] KM0在以下組織中高度表達，包括肝、胎盤、腎[Alberati-Giani，F(xiàn)EBS Lett.410: 407-412(1997)]的內(nèi)皮細胞和單核細胞并且在腦的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞中以較低水平 表達。
[0004] 升高水平的3HK和喹啉酸以及降低水平的犬尿烯酸(KYNA)(其通過替代的路徑從 犬尿氨酸形成）已涉及許多疾病，包括亨廷頓病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮側(cè)索 硬化（ALS) [Amaral，0uteiro等人Journal of Molecular medicine 2013:91 (6): 705-713] 和急性膜腺炎[Mole，McFerran等人British Journal of Surgery 2008:95:855-867]。在 CNS中，3-HK和喹啉酸已經(jīng)顯示出神經(jīng)毒性且KYNA具有神經(jīng)保護作用。因此，抑制KMO氧化活 性將預期導致降低水平的3-HK和喹啉酸以及升高水平的KYNA并可能表現(xiàn)出對這些疾病的 益處。
[0005] 存在大量的證據(jù)表明，色氨酸代謝在一系列的急性損傷情況下也被改變。例如，升 高的犬尿氨酸水平已與創(chuàng)傷后的敗血病的發(fā)展相關[Pellegrin，2005,Logters，2009]，而 升高水平的犬尿氨酸和3-HK與急性胰腺炎中器官衰竭的發(fā)展相關[Mole，McFerran等人 British Journal of Surgery2008:95:855_867]。色氨酸代謝的這種失調(diào)部分歸因于吲噪 胺2,3雙加氧酶（ID0,將色氨酸轉(zhuǎn)化成N-甲?；?犬尿氨酸的酶））的誘導，其作為炎癥級聯(lián) 的一部分，但是器官功能障礙的發(fā)展表現(xiàn)為依賴于下游代謝產(chǎn)物[Mole，McF erran等人 British Journal of Surgery 2008:95:855-867]
[0006] 急性胰腺炎(AP)是由一些因素（例如過量酗酒或膽結(jié)石)驅(qū)使的器官的局部損傷 所導致的。所產(chǎn)生的腹部疼痛是極其劇烈的，且患者一旦發(fā)病將不可避免地被迅速送去急 診，而升高的血清淀粉酶用作診斷。在大多數(shù)情況下，所述疾病是自限性的，且所述疼痛在 24-36個小時內(nèi)消退。然而對于剩余的20-30 %的患者而言，發(fā)生全身炎癥響應，導致迅速發(fā) 展成多器官功能障礙(MOD)。這導致長期逗留在ICU(平均17天），具有超過30%的死亡率。盡 管存在這種高度未滿足的需求以及疾病的嚴重性，但是并沒有現(xiàn)行的護理標準完全支持的 可用的有效治療。
[0007] SU1143745公開了制備3-(3_苯并噁唑酮基）丙酸的衍生物的方法。JP54098330公 開了在制備農(nóng)用和園藝用途的三環(huán)噁唑并喹啉衍生物或噻唑并喹啉衍生物殺菌劑中苯并 嚼P坐丙酸衍生物與亞硫酰氯的反應。Onkol等人，（J.Faculty of Pharmacy of Gazi University(202)，19(1)，15-24)公開了2-氧代芐唑啉-3-基)鏈烷酸衍生物和這些化合物 的抗感受傷害作用的測試。Kalcheva V等人(Godishnik na Sofiiskiya Universitet Sv.Kliment Okhridski,Khimicheski Fakultet(1972),Volume Date 1969-1970,64,33-42)公開了疏基苯并嚼唑(^61120132〇161：11；[0116)、苯并[1惡唑酮和一些苯并嚼挫酮衍生物的氰 乙基化作用。
[0008] TO2013016488、W02011091153、W02010017132、W02010017179、W02010011302、 W02008022286和W02008022281描述了用于靶向神經(jīng)變性障礙或疾病的KM0抑制劑； EP1475385、EP1424333描述了用于靶向退行性和炎性疾病的KM0的抑制劑。但仍然需要適用 于靜脈內(nèi)給藥的有效KM0抑制劑以用于治療急性胰腺炎和與全身炎癥應答綜合征(SIRS)相 關的其他病癥。
[0009] 結(jié)構上新的一類化合物現(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)，其提供KM0抑制劑，其用于治療急性胰腺炎和 與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的疾病病癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 因此，在第一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的式（I)化合物或其藥學上可接受的 鹽：
[0012] 其中：
[0013] X為鍵且R1為-H、-鹵素或-CN;或
[0014] X為-CH2-和R1為-H或3烷基;或
[0015] X為-0-和R1 為4 烷基、_(CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2 )nC3-4 環(huán)烷基、-(CH2 )n 氧雜 環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有鹵素、甲基、乙基或0;
[0016] m=l 或 2;
[0017] n = 0或 1;
[0018] R2 = -H、_甲基或-乙基;和
[0019] r3 = h 或甲基。
[0020] 本文所用術語"烷基"是指所有異構形式的直鏈或支鏈烷基。術語"Ch烷基"是指 含有至少1個和最多4個碳原子的烷基。這種Ci-4烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
[0021] 本文所用術語"鹵素"是指例如氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘（I)且術語"鹵代"是指 例如氟代(-F)、氯代(-C1)、溴代(_Br)或碘代(-1)。
[0022] 本文所用術語"雜芳基"是指5-或6-元不飽和環(huán)，其包含一個或多個雜原子。當術 語"雜芳基"代表5-元基團時，其含有選自0、N或S的雜原子且可任選地含有其他的1-3個氮 原子。當術語"雜芳基"代表6-元基團時，其含有1-3個氮原子。這種5-或6-元雜芳基環(huán)的實 例包括，但不限于，吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、 異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三 嗪基。
[0023] 本文所用術語"環(huán)烷基"是指包含碳原子的碳環(huán)。術語"C3-4環(huán)烷基"是指含有3或4 個碳原子的碳環(huán)，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基。
[0024] 在本發(fā)明的其他方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其鹽，和包含式（I)化合物或 其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0025] 發(fā)明詳述
[0026] 如上所述，在第一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用 作藥物。
[0028]其中：
[0029] X為鍵和R1為-H、-鹵素或-CN;或
[0030] X為-CH2-和R1為-H或3烷基;或
[0031 ] X為-0-和R1 為4 烷基、_(CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2 )nC3-4 環(huán)烷基、-(CH2 )n 氧雜 環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有鹵素、甲基、乙基或0;
[0032] m=l 或 2;
[0033] n = 0或 1;
[0034] R2 = -H、_甲基或-乙基；和
[0035] r3 = h 或甲基。
[0036] 在其他方面，本發(fā)明提供了式(I'）化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
[0038]其中：
[0039] X為鍵和R1為-H、-鹵素或-CN;或
[0040] X為-CH2-和R1為-H或_&-3烷基;或
[0041 ] X為-0-和R1 為4 烷基、_(CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2 )nC3-4 環(huán)烷基、-(CH2 )n 氧雜 環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有甲基或0;
[0042] m=l 或2;
[0043] n = 0或1;和
[0044] r2 = -h或-甲基。
[0045] 式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽是KM0活性的抑制劑并因此被認為潛在用于 治療由KM0介導的病癥或障礙。
[0046] 這種病癥或障礙包括急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征（SIRS)有關的其他病 癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎 縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急 性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術(extensive surgical procedures )、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能衰竭。
[0047] 額外的病癥或障礙包括良性或惡性狀態(tài)的過度增生性疾病，其中各種組織和器官 的細胞呈現(xiàn)異常的生長、增殖、迀移、信號傳導、衰老和死亡方式。通常，過度增生疾病是指 與失控的細胞增殖有關的疾病和障礙，包括但不限于器官和組織細胞的失控生長導致癌癥 和良性腫瘤。與內(nèi)皮細胞有關的過度增生性疾病可導致血管生成的疾病(例如血管瘤、子宮 內(nèi)膜異位癥、肥胖癥、年齡相關的黃斑變性和各種視網(wǎng)膜?。?，以及內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞 的增殖，其由于治療動脈粥樣硬化進行支架置入術而造成再狹窄。涉及成纖維細胞的過度 增生性疾?。蠢w維形成)包括但不限于過度瘢痕的障礙(即纖維化），例如年齡相關的黃斑 變性、與心肌梗塞相關的心肌重塑和衰竭、過度的傷口愈合(例如通常由于手術或外傷而產(chǎn) 生的）、疤痕疙瘩和纖維樣肌瘤和支架置入術。
[0048] 其他這種病癥或障礙包括移植排斥(T細胞的抑制）和移植物抗宿主疾病、慢性腎 臟疾病、系統(tǒng)性炎性障礙、腦部炎性障礙(包括瘧疾和非洲錐蟲?。⒅酗L和肺炎球菌性腦膜 炎。
[0049] 此外，這種適應癥或障礙包括肝硬化、慢性胰腺炎、肝纖維化、肺纖維化和缺血再 灌注損傷。
[0050] 其他這種病癥或障礙還包括，例如，神經(jīng)變性疾病、精神或神經(jīng)性疾病或障礙、克_ 雅二氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、創(chuàng)傷誘導的神經(jīng)變性、高壓神經(jīng)病綜合征、張力失 調(diào)、橄欖體腦橋小腦萎縮、多發(fā)性硬化、癲癇、中風后遺癥、腦缺血癥、缺血性疾病，包括中風 (局部性缺血）、缺氧、多發(fā)梗塞性癡呆、腦外傷或損傷后遺癥、脊髓損傷、癡呆例如老年癡 呆、AIDS誘導的腦病、其他感染相關的腦病、病毒或細菌性腦膜炎、由病毒、細菌和其他寄生 蟲引起的傳染病(例如，一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染，例如病毒、細菌或寄生蟲感染，例 如，脊髓灰質(zhì)炎、萊姆病(伯氏疏螺旋體感染））、膿毒性休克和瘧疾、癌癥、伴有大腦定位的 癌癥(cancers with cerebral localization)、肝性腦病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛覺缺失和阿 片戒斷綜合征、攝食行為(feeding behaviour)、精神障礙，例如失眠、抑郁癥、精神分裂癥、 嚴重缺乏短期記憶、嚴重缺乏長期記憶存儲、認知下降、嚴重缺乏注意力、嚴重缺乏執(zhí)行能 力、信息處理緩慢、神經(jīng)活動緩慢、焦慮、廣泛焦慮癥、驚恐焦慮癥、強迫癥、社交恐懼癥、演 出焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙、急性應激性反應、適應反應、離別焦慮障礙、酒精戒斷焦慮、抑 郁障礙、發(fā)育性或衰老性腦障礙、糖尿病及其并發(fā)癥、圖雷特氏綜合征、脆性X綜合征、自閉 癥譜系障礙、導致在思維、感覺、語言和與其它方面相關聯(lián)的能力上嚴重且廣泛損傷的障 礙、心境障礙、以情緒狀態(tài)異常為特征的精神障礙，例如但不限于，雙相情感障礙、單極抑郁 癥、重度抑郁癥、內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥、反應性抑郁癥、精神病性抑郁癥、潛在醫(yī)學 病癥導致的抑郁癥、抑郁障礙、循環(huán)情感性障礙、心境惡劣障礙、由于一般醫(yī)學狀態(tài)造成的 心境障礙、未特別指明的心境障礙和物質(zhì)誘導的心境障礙。
[0051 ]其他這種病癥或障礙還包括，例如，急性胰腺炎、急性壞死性胰腺炎、AIDS(疾病）、 痛覺缺失、無菌性腦膜炎、腦病（例如，吉累斯?德拉圖雷特氏綜合征（Gilles de la Tourette syndrome)、阿斯佩各綜合征（Asperger syndrome)、雷特氏綜合征（Rett syndrome)、廣泛性發(fā)育障礙、老化相關的腦病和發(fā)育的腦?。⒑膿p綜合征、一氧化碳中毒、 心跳驟停或心功能不全和失血性休克(全腦缺血）、白內(nèi)障的形成和眼睛老化、中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾病、腦血管病、慢性疲勞綜合征、慢性應激、認知障礙、痙攣性障礙(例如癲癇大發(fā)作和 癲癇小發(fā)作的變型和復雜部分性發(fā)作癲癇）、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（例如，運動障礙、L-D0PA誘導的運動障礙、藥物成癮、疼痛和白內(nèi)障）、藥物依賴、藥物戒斷、進食障礙、格林巴利 綜合征(Gui 1 lain Barr Syndrome)和其他神經(jīng)病、肝性腦病、免疫疾病、免疫性障礙和旨在 調(diào)整生物學響應的治療性治療(例如給藥干擾素或白細胞介素）、中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng) 的炎性病癥、損傷(外傷、多發(fā)外傷）、精神和行為障礙、代謝性疾病、疼痛疾病或障礙，其選 自炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或偏頭痛、異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻肢痛、涉及糖尿病性神 經(jīng)病變的神經(jīng)性疼痛、多器官功能衰竭、近乎淹溺、壞死、腦贅生物、腫瘤性疾病，其包括淋 巴瘤和其他惡性血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(高壓神經(jīng)病綜合征、感染）、尼古丁成癮和其他成癮 性疾病，包括酗酒、大麻、苯二氮雜卓、巴比妥類、嗎啡和可卡因依賴、食欲改變、睡眠障礙、 睡眠模式改變、精神不振、疲勞、自卑、自責、不恰當?shù)膬?nèi)疚、頻繁想到死亡或自殺、計劃或嘗 試自殺、絕望感和無價值感、精神運動性興奮或滯后、思考能力、專注力或決定能力降低、作 為神經(jīng)保護劑、疼痛、創(chuàng)傷后應激障礙、敗血病、脊髓病、脊髓小腦性共濟失調(diào)、系統(tǒng)性紅斑 狼瘡、對腦和脊髓的創(chuàng)傷性損傷、和震顫綜合征和不同的運動障礙（dyskinesia，運動障 礙）、平衡能力差、運動遲緩、強直、震顫、語言能力變化、面部表情喪失、書寫過小征、吞咽困 難、多涎、癡呆、意識錯亂、畏懼、性功能障礙、語言受損、決策受損、突發(fā)暴力（violent outburst )、攻擊性、幻覺、情感淡漠、抽象思維受損。
[0052]其他這種病癥或障礙還包括，例如，心血管疾病，其是指心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病和 障礙。這些疾病通常與血脂蛋白異常和/或血脂異常有關。心血管疾病包括，但不限于，心臟 肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭、冠心病、高血壓和低血壓。
[0053]特別地，這種病癥或障礙包括其中升高水平的色氨酸代謝產(chǎn)物已經(jīng)與疾病的嚴重 性和不良預后有關的病癥或障礙，包括休克、多器官功能衰竭患者中的創(chuàng)傷、重癥急性胰腺 炎和慢性腎臟疾?。↙ogters，T.T.，等人（2009)Shock32:29-34，Dabrowski等人（2014) Inflammation 37:223-234,Changsirivathanathamrong等人（2011 )Critical Care Medicine 39:2678-2683，Mole，D.J.，等人（2008)Br J Surg 95:855-867，Zhao(2013) Renal Failure 35:648_653，Pawlak，K?等人（2009)Blood Coagulation和Fibrinolysis 20:590-594，Kabayashi，T?等人（2014)Biochemical 和 Biophysical Research Communications445:412-416)〇
[0054]因此，在第二方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和R1 如上文針對式(I)所定義，其用于治療上述任一種病癥或障礙，且特別是急性胰腺炎。
[0055] 本發(fā)明還提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和R1如上文針對式 (I)所定義，其用于預防上述任一種病癥或障礙，且特別是急性胰腺炎。
[0056] 本發(fā)明還提供了在哺乳動物（包括人）中治療上述病癥或障礙(尤其是急性胰腺 炎）的方法，其包括向所述患病者給藥治療有效量的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中X和R 1如上文針對式(I)所定義。
[0057]本發(fā)明還提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽（其中X和R1如上文針對式 (I)所定義)在制備用于治療上述病癥或障礙且尤其是急性胰腺炎的藥物中的用途。
[0058]在第三方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽，
[0060]其中：
[0061 ] X為鍵和R1為-H、-鹵素或-CN;或 [0062] X為-CH2-和R1為-H或3烷基;或
[0063] X為-0-和R1 為4烷基、_ (CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2) nC3-4環(huán)烷基、-(CH2) n氧雜 環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有鹵素、甲基、乙基或0;
[0064] m=l 或2;
[0065] n = 〇Sl;
[0066] R2 = -H、_甲基或-乙基；和
[0067] r3 = h 或-甲基，
[0068] 前提條件是式（I)化合物或其鹽不是3_(5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙 酸或3_(5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)-2_甲基丙酸。
[0069]在其他方面，本發(fā)明提供了式(IA)化合物或其鹽，
[0071]其中：
[0072] X為鍵和R1為-鹵素或-CN;或 [0073] X為-CH2-和R1為-H或3烷基;或
[0074] X 為-0-和 R1 為4 烷基、_(CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、-(CH 2 )nC3-4 環(huán)烷基、-(CH2 )n 氧雜 環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有甲基或0;
[0075] m=l 或2;
[0076] n = 0或1;和
[0077] r2 = -H 或-甲基。
[0078] 在一個實施方案中，提供了式(I)化合物或其鹽，
[0080] 其中：
[0081] X為鍵和R1為-鹵素或-CN;或
[0082] X為-CH2-和R1為-H或3烷基;或
[0083] X為-0-和R1 為4烷基、_ (CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2) nC3-4環(huán)烷基、-(CH2) n氧雜 環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有鹵素、甲基、乙基或0;
[0084] m=l 或2;
[0085] n = 〇Sl;
[0086] R2 = -H、_甲基或-乙基；和
[0087] r3 = h 或-甲基。
[0088]在式（I)化合物的一個實施方案中，X為鍵和R1為-H、-鹵素或-CN。
[0089] 在一個具體實施方案中，X為鍵和R1為-H、-C1、-F、-Br或-CN。
[0090] 在一個替代實施方案中，X為-CH2-和R1為-H或烷基。
[0091] 在一個具體實施方案中，X為-CH2-和R1為-H、-CH 3或-CH(CH3)2。
[0092]在更具體的實施方案中，X為-CH2_和R1為-H。
[0093]在一個替代實施方案中，X為-0-和R1 為4 烷基、-(CH2)mCF3、-CHR2CH 2OMe、-(CH2) nC3-4環(huán)烷基、-(CH2)n氧雜環(huán)丁烷、-芐基或-CHR 2雜芳基；其中雜芳基可任選取代有鹵素、甲 基或0。
[0094]在一個替代實施方案中，X為-0-和R1 為4 烷基、-(CH2)mCF3、-CHR2CH 2OMe、-(CH2) nC3-4環(huán)烷基、-(CH2)n氧雜環(huán)丁烷、-芐基或-CHR 2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有甲基或0。 [0095] 在更具體的實施方案中，X為-0-和R 1為-CHR2CH2OMe、-(CH2)nC 3-4環(huán)烷基或_(CH2)n 氧雜環(huán)丁烷。
[0096] 在更具體的實施方案中，X為-0-和R1為-CHR2雜芳基。
[0097] 在更具體的實施方案中，X為-0-和R1為-CHR2吡啶基。
[0098] 在更具體的實施方案中，X為-0-和R1為-CHR2-吡啶-2-基。
[0099]在一個實施方案中，R2為H。
[0100]在一個替代實施方案中，R2為-甲基。
[0101]在一個替代實施方案中，R2為乙基。
[0102]在一個實施方案中，R3為H。在一個替代實施方案中，R3為甲基。
[0103] 在一個替代實施方案中，X為-0-和R1為1-吡啶-2-基乙基、甲基、乙基、異丁基、環(huán) 丙基甲基、環(huán)丁基甲基、芐基、2-甲氧基乙基、丙基、3,3,3_三氟丙基、吡啶-2-基甲基、異丙 基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、2,2,2_三氟乙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基、1-甲氧基 丙-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基-N-氧化物、1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基、2-甲基吡啶-3-基甲基、嘧啶-2-基甲基、2-甲基噁唑-5-基甲基、5-甲基噁 唑-2-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、噠嗪-3-基甲基、1-(2_甲基噁唑-5-基）乙基、1-(5_氟吡 啶 _2_基）乙基、1_(5_甲基吡啶_2_基）乙基、5_氣丙吡啶_2_基甲基、5_氣吡啶_2_基甲基、1_ (5-氯吡啶-2-基）乙基、5-甲基吡啶-2-基甲基、1-(6_甲基吡啶-2-基）乙基、1-(吡啶-2-基） 丙基、1-(4_甲基吡啶-2-基）乙基、1-(噠嗪-3-基）乙基、6-甲基噠嗪-3-基甲基、1-(6_甲基 噠嗪-3-基）乙基、1_(5_甲基吡啶-2-基)丙基、1-(5_甲基吡啶-2-基）乙基、1-(4_甲基吡啶- 2-基）乙基、1-(噠嗪-3-基）乙基、6-甲基噠嗪-3-基甲基、1-(6_甲基噠嗪-3-基）乙基、1-嘧 啶-2-基乙基或1-噁唑-2-基乙基。
[0104] 在一個替代實施方案中，X為-0-和R1為1-吡啶-2-基乙基、甲基、乙基、異丁基、環(huán) 丙基甲基、環(huán)丁基甲基、芐基、2-甲氧基乙基、丙基、3,3,3_三氟丙基、吡啶-2-基甲基、異丙 基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、2,2,2_三氟乙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基、1-甲氧基 丙-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基-N-氧化物、1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基、2-甲基吡啶-3-基甲基、嘧啶-2-基甲基、2-甲基噁唑-5-基甲基、5-甲基噁 唑-2-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基或噠嗪-3-基甲基。
[0105] 在甚至更具體的實施方案中，X為-0-，^為-CHR2-吡啶-2-基和R2為-甲基。
[0106] 在甚至更具體的實施方案中，X為-0-，^為-CHR2-吡啶-2-基，R2為-甲基和R 3為H。
[0107] 式（I)化合物的所有特征和實施方案適用于式（IA)化合物，細節(jié)上做必要的修正。 在下文中，式(I)化合物的所有提及內(nèi)容包括式(IA)化合物。
[0108] 式（I)化合物的所有特征和實施方案適用于式（IA)和（I'）化合物，細節(jié)上做必要 的修正。在下文中，式(I)化合物的所有提及內(nèi)容包括式(IA)和(I'）化合物。
[0109] 式（I)化合物的前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述式（I)化合 物或其鹽不是前藥。
[0110] 本文所用，術語"前藥"是指化合物，其在體內(nèi)例如通過在血液中的水解作用轉(zhuǎn)化 成其具有醫(yī)學療效的活性形式。藥學上可接受的前藥描述于T.Higuchi和V. Stella， Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S.學術討論會叢刊的卷14,以及描述于 Edward B.Roche 編輯，B ioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987和D?Fleishner，S?Ramon和 H.Barba的"Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs"，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115_130。前藥是當將 這種前藥給藥至患者時在體內(nèi)釋放式（I)化合物的任意共價結(jié)合的載體。前藥通常是通過 以下制備的：以一定方式修飾官能團，該方式使得所述修飾在體內(nèi)裂解從而得到母體化合 物。前藥可包括，例如，其中將羧酸基團鍵合至任意基團的本發(fā)明化合物，當將其給藥至患 者時，裂解形成所述羧酸基團。因此，前藥的代表性實例包括(但不限于)式（I)化合物的羧 酸官能團的膦酸酯、氨基甲酸酯、乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯的衍生物。
[0111] 式（I)化合物或其鹽包括實施例1-61的化合物及它們的鹽。
[0112] 在一個實施方案中，式(I)化合物或其鹽選自：
[0113] 3-( 5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0114] 3-( 5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0115] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0116] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0117] (S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0118] 3-( 5，6-二氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0119] 3-( 5-氯-6-氟-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0120] 3-(5_氯-6-甲氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0121] 3-( 5-氯-6-氰基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0122] 3-( 6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0123] 3-( 5-氯-6-乙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0124] 3-( 5-氯-6-乙基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0125] 3_( 5-氯-6-異丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0126] 3-(5_氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑- 3(2H)_基)丙酸；
[0127] 3-(5_氯-6-(環(huán)丁基甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑- 3(2H)_基)丙酸；
[0128] 3-(6-(芐基氧基)-5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0129] 3-(5_氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0130] 3-( 5-氯-2-氧代-6-丙氧基苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0131] 3-(5_氯-2-氧代-6-(3,3,3-三氟丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0132] 3-(5_氯-2-氧代_6_(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0133] 3-( 5-氯-6-異丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0134] 3-( 5-氯-6-環(huán)丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0135] 3_( 5-氯-6-環(huán)丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0136] 3-( 5-氯-2-氧代_6_( 2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0137] 3-(5_氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2_氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0138] 3-( 5-氯-6-異丁基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0139 ] 3-( 5-氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-2-氧代苯并[ d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0140] 3-(5_氯-6-(d-甲氧基丙-2-基)氧基)-2_氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0141] 3-(5_氯-6-((6-甲基吡啶-3-基）甲氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0142] 3-(5_氯-6-((2-甲基吡啶-4-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0143] 2-( ((3-( 2-羧乙基)-5-氯-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)氧基）甲基)吡啶 1-氧化物；
[0144] 3-(5_氯-6-((l-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸；
[0145] 3-(5_氯-6-((2-甲基吡啶-3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0146] 3-( 5-氯-2-氧代-6-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0147] 3-(5_氯-6-((2-甲基噁唑-5-基）甲氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0148] 3-(5-氯-6-((5-甲基噁唑- 2-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0149] 3-(6-((lH-咪唑-2-基）甲氧基)-5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸;和
[0150] 3-(5_氯-2-氧代_6_(噠嗪-3-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0151] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0152] 3-(5_氯-6-(l-(2-甲基噁唑-5-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸 (外消旋）；
[0153] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-氟吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸；
[0154] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0155] 3-(5_氯-6-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0156] 3-(5_氯-6-((5-氯吡啶- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0157] (R)-3-(5-氯氯吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙 酸；
[0158] 3-(5_氯-6-((5-甲基吡啶- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0159] (R)-3-(5-氯-6-(l-(6-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0160] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0161] (R)-3-(5-氯-6-(l-(4-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0162] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0163] (s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0164] 3-(5_氯-6-((6-甲基噠嗪- 3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0165] (S)-3-(5-氯-6-(l-(6-甲基噠嗪-3-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0166] (R)-3-(5-氯-6-(l-(6-甲基噠嗪-3-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0167] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0168] (S)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0169] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0170] (S)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0171] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0172] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(嘧啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸(單一 未知對映異構體）；
[0173] (S)-3-(5-氯-6-(l-(噁唑-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 和
[0174] (R)-(5-氯-6-d-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0175] 及其鹽。
[0176]在其他實施方案中，式(I)化合物或其鹽選自：
[0177] 3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0178] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0179] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0180] (S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0181] 3-( 5，6-二氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0182] 3-( 5-氯-6-氟-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0183 ] 3-( 5-氯-6-甲氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0184] 3-( 5-氯-6-氰基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0185] 3-( 6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0186] 3-( 5-氯-6-乙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0187] 3_( 5-氯-6-乙基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0188] 3-( 5-氯-6-異丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0189 ] 3-( 5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0190] 3-(5_氯-6-(環(huán)丁基甲氧基)-2_氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0191] 3-(6-(芐基氧基)-5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0192] 3-(5_氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0193 ] 3-( 5-氯-2-氧代-6-丙氧基苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0194] 3-(5_氯-2-氧代-6-(3,3,3-三氟丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0195] 3-(5_氯-2-氧代_6_(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0196] 3-( 5-氯-6-異丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0197] 3_( 5-氯-6-環(huán)丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0198] 3-( 5-氯-6-環(huán)丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0199] 3-( 5-氯-2-氧代_6_( 2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0200] 3-(5_氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0201 ] 3-( 5-氯-6-異丁基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0202 ] 3-( 5-氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-2-氧代苯并[ d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0203] 3-(5_氯-6-((l-甲氧基丙-2-基)氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0204] 3-(5_氯-6-((6-甲基吡啶-3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0205] 3-(5_氯-6-((2-甲基吡啶-4-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0206] 2-( ((3-( 2-羧乙基)-5-氯-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)氧基）甲基)吡啶 1-氧化物；
[0207] 3-(5_氯-6-((l-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸；
[0208] 3-(5_氯-6-((2-甲基吡啶- 3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0209 ] 3-( 5-氯-2-氧代-6-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0210] 3-(5_氯-6-((2-甲基噁唑-5-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0211] 3-(5_氯-6-((5-甲基噁唑- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0212] 3-(6-((lH-咪唑-2-基）甲氧基)-5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸;和
[0213] 3-(5_氯-2-氧代_6_(噠嗪-3-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0214] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0215] 3-(5_氯-6-a_(2-甲基噁挫-5-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁挫-3(2H)_基)丙酸 (外消旋）；
[0216] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-氟吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸；
[0217] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0218] 3-(5_氯-6-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0219] 3-(5_氯-6-((5-氯吡啶-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0220] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-氯吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸；
[0221] 3-(5_氯-6-((5-甲基吡啶- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0222] (R)-3-(5-氯-e-d-W-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0223] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0224] (R)-3-(5-氯-e-d-G-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0225] (R)-3_(5-氯-2-氧代_6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0226] (s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0227] 3-(5_氯-6-((6-甲基噠嗪- 3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0228] (R)-3-(5-氯-e-d-W-甲基噠嗪- 3-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0229] (s)-3-(5-氯-e-d-W-甲基噠嗪-3-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0230] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0231] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0232] (S)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0233] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0234] (S)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0235] (R)-3_(5-氯-2-氧代-6-(l_(嘧啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0236] (s)-3-(5-氯-6-d-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸； 和
[0237] (R)-3-(5-氯-6-d-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0238] 及其鹽。
[0239] 在一個實施方案中，式(I)化合物或其鹽選自：
[0240] 3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0241] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0242] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0243] (s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0244] 3_( 5，6-二氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0245] 3_( 5-氯-6-氟-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0246] 3-( 5-氯-6-甲氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0247] 3-( 5-氯-6-氰基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0248] 3-(6_溴-5-氯-2-氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0249] 3-( 5-氯-6-乙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0250] 3-( 5-氯-6-乙基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0251 ] 3_( 5-氯-6-異丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0252 ] 3-( 5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0253 ] 3-( 5-氯-6-(環(huán)丁基甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0254] 3-( 6-(芐基氧基)-5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0255] 3_(5_氯-6-(2_甲氧基乙氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0256] 3-( 5-氯-2-氧代-6-丙氧基苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0257] 3-(5_氯-2-氧代-6-(3,3,3_三氟丙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0258] 3-(5_氯-2-氧代-6-(吡啶- 2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0259] 3-( 5-氯-6-異丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0260] 3-( 5-氯-6-環(huán)丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0261 ] 3-( 5-氯-6-環(huán)丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0262] 3-( 5-氯-2-氧代-6-( 2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0263 ] 3-( 5-氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-氧代苯并[ d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0264] 3-( 5-氯-6-異丁基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0265] 3_(5_氯_6_(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0266] 3-(5_氯-6-(d-甲氧基丙-2-基)氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0267] 3-(5_氯-6-((6-甲基吡啶- 3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0268] 3-(5_氯-6-((2-甲基吡啶-4-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0269] 2_( ((3_( 2-羧乙基)-5-氯-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)氧基）甲基)吡啶 1-氧化物；
[0270] 3-(5_氯-6-((l-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸；
[0271] 3-(5-氯-6-((2-甲基吡啶- 3-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0272 ] 3-( 5-氯-2-氧代-6-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0273] 3-(5_氯-6-((2-甲基噁唑- 5-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0274] 3-(5_氯-6-((5-甲基噁唑- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0275] 3-(6_((lH-咪唑-2-基）甲氧基)_5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸;和
[0276] 3-(5_氯-2-氧代-6-(噠嗪- 3-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0277] 及其鹽。
[0278] 在其他實施方案中，式(I)化合物或其鹽選自：
[0279] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0280] 3-(5_氯-6-(l-(2-甲基噁唑-5-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸 (外消旋）；
[0281] (R)-3-(5-氯氟吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙 酸；
[0282] (R)-3-(5-氯甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0283] 3-(5_氯-6-((5-氟吡啶- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0284] 3-(5_氯-6-((5-氯吡啶- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0285] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_氯吡啶-2-基）乙氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙 酸；
[0286] 3-(5_氯-6-((5-甲基吡啶- 2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0287] (R)-3-(5-氯-e-d-W-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0288] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0289] (R)-3-(5-氯-e-d-G-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0290] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0291] (s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0292] 3-(5_氯-6-((6-甲基噠嗪- 3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0293] (R)-3-(5-氯-e-d-W-甲基噠嗪-3-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0294] (s)-3-(5-氯-e-d-W-甲基噠嗪-3-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0295] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基)丙氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0296] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0297] (S)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0298] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)-2_甲基丙酸；
[0299] (S)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0300] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(嘧啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸（單一 未知對映異構體）；
[0301] (R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 和
[0302] (S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0303] 及其鹽。
[0304]式（I)化合物能夠形成堿加成鹽。這種鹽可通過與合適的堿反應形成，任選地在合 適的溶劑(例如有機溶劑）中，以得到所述鹽，可將其通過結(jié)晶和過濾進行分離。
[0305]由于它們在醫(yī)藥上的潛在用途，將理解醫(yī)藥使用的式（I)化合物的鹽應為藥學上 可接受的。合適的藥學上可接受的鹽對本領域技術人員是顯而易見的且包括描述在Berge， 了.卩1^^11.3(^.，1977,66，1-19中的那些。藥學上可接受的堿鹽包括，但不限于，銨鹽、堿金屬 鹽（例如鈉和鉀的那些鹽）、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂的那些鹽)和與有機堿形成的鹽，包括 伯胺、仲胺和叔胺(例如叔丁胺、環(huán)己胺、二甲胺、三甲胺、二乙基三胺、2-氨基_2_(羥甲基)-1，3-丙二醇(TRIS)和N-甲基-D-葡萄糖胺）的鹽。
[0306]在其他實施方案中，式(I)化合物或其鹽選自：
[0307] 3_(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0308] 3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基）丙- 1，3-二醇鹽；
[0309] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0310] (S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0311] (s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0312] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0313] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0314] 3_( 5，6-二氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0315] 3_( 5-氯-6-氟-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0316] 3_( 5-氯-6-甲氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸；
[0317] 3_(5_氯-6-氰基-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0318] 3-(6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1， 3-二醇鹽；
[0319] 3-(5_氯-6-乙氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸的2-氨基_2_(羥甲基） 丙_1，3-二醇鹽；
[0320] 3-(5_氯-6-乙基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基）丙-1，3-二醇鹽；
[0321] 3-(5_氯-6-異丁氧基-2-氧代苯并[d]噁唑- 3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基） 丙_1，3-二醇鹽；
[0322] 3-(5_氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)-2_氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基)丙-1，3_二醇鹽；
[0323] 3-(5_氯-6-(環(huán)丁基甲氧基）-2_氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基）丙酸的2-氨基-2-(羥甲基)丙-1，3_二醇鹽；
[0324] 3-(6-(芐基氧基)-5_氯- 2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基- 2-(羥甲 基)丙_1，二醇鹽；
[0325] 3-(5_氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0326] 3-(5_氯-2-氧代-6-丙氧基苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基） 丙 _1，3-二醇鹽；
[0327] 3-( 5-氯-2-氧代-6-( 3，3，3-三氟丙氧基)苯并[d]噁唑-3 (2H)-基)丙酸的2-氨基-2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0328] 3-(5_氯-2-氧代-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基）丙酸的2-氨基-2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0329] 3-(5_氯-6-異丙氧基-2-氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基） 丙 _1，3-二醇鹽；
[0330] 3-(5_氯-6-環(huán)丁氧基-2-氧代苯并[d]噁唑- 3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基） 丙 _1，3-二醇鹽；
[0331] 3-(5_氯-6-環(huán)丙氧基-2-氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基） 丙 _1，3-二醇鹽；
[0332] 3-(5_氯-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0333 ] 3- (5-氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-氧代苯并[ d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸的2-氨 基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0334] 3-(5_氯-6-異丁基-2-氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基）丙酸的2-氨基-2-(羥甲基） 丙 _1，3-二醇鹽；
[0335] 3_(5_氯_6_(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(輕甲基)丙_1，3_二醇鹽；
[0336] 3-(5_氯-6-(d-甲氧基丙-2-基)氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(輕甲基)丙_1，3_二醇鹽；
[0337] 3-(5_氯-6-((6-甲基吡啶- 3-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3_二醇鹽；
[0338] 3-(5_氯-6-((2-甲基吡啶-4-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0339] 2_( ((3_( 2-羧乙基)-5-氯-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)氧基）甲基)吡啶 1-氧化物；
[0340] 3-(5_氯-6-((l-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0341] 3-(5-氯-6-((2-甲基吡啶- 3-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0342] 3-(5_氯-2-氧代-6-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基）丙酸的2-氨基-2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0343] 3-(5_氯-6-((2-甲基噁唑- 5-基）甲氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0344] 3_(5_氯-6-((5_甲基噁唑-2-基）甲氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0345] 3-(6-((lH-咪唑-2-基）甲氧基)-5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸;和
[0346] 3- (5-氯-2-氧代-6-(噠嗪-3-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基）丙酸的2-氨基― 2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽。
[0347] 在其他實施方案中，式(I)化合物或其鹽選自：
[0348] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸鹽 酸鹽；
[0349] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸化 合物與硫酸(1:1)的鹽；
[0350] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸化 合物與甲磺酸(1:1)的鹽；
[0351] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 N-芐基_2_苯基乙胺鹽；
[0352] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 N1，N2-二芐基乙烷-1，2-二胺鹽；
[0353] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 (2R，3R，4S，5R)-3，4，5，6-四羥基_2_(甲基氨基）己醛鹽；
[0354] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸化 合物與(S)-2-氨基-5-胍基戊酸(1:1)的鹽；
[0355] (R)-3_(5-氯-2-氧代_6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸化 合物與（S)-2,6-二氨基己酸（1:1)的鹽；
[0356] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑_3(2H)_基）丙酸 鈉；
[0357] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸化 合物與4-甲基苯磺酸(1:1)的鹽；
[0358] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 Nl_(2_氨基乙基）乙燒_1，2-二胺鹽；
[0359] 3-(5_氯-e-d-U-甲基噁唑-5-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸 的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽(外消旋）；
[0360] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-氟吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0361] (R)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸的2-氨基-2-(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0362] (R)-3-(5-氯甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0363] 3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基)- 2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸的2-氨基_2_(輕甲基)丙_1，3_二醇鹽；
[0364] 3-(5_氯-6-((5-氯吡啶-2-基）甲氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(輕甲基)丙_1，3_二醇鹽；
[0365] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_氯吡啶-2-基）乙氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙 酸的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0366] (R)-3-(5-氯氯吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙 酸；
[0367] 3-(5_氯-6-((5-甲基吡啶-2-基）甲氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3_二醇鹽；
[0368] (R)-3_(5-氯-6-(1-(6_甲基吡啶-2-基）乙氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0369] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0370] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0371] (R)-3-(5-氯-6-(l-(4-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽；
[0372] (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0373] (s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸；
[0374] 3-(5_氯-6-((6-甲基噠嗪-3-基）甲氧基)- 2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸；
[0375] (R)-3_(5-氯-6-(1-(6_甲基噠嗪-3-基）乙氧基)_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0376] (s)-3-(5-氯-e-d-W-甲基噠嗪-3-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸；
[0377] (R)-3-(5-氯甲基吡啶-2-基)丙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基） 丙酸；
[0378] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0379] (S)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0380] (R)-3_(5-氯-6-(1-(5_甲基吡啶-2-基）乙氧基）_2_氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0381] (S)-3-(5-氯-6-(l-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2_氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)_2_甲基丙酸；
[0382] 3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(嘧啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨 基_2_(羥甲基)丙-1,3-二醇鹽(單一未知對映異構體）；
[0383] (s)-3-(5-氯-6-d-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽;和
[0384] (R)-3-(5-氯-6-d-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸的 2_氨基_2_(羥甲基)丙-1，3-二醇鹽。
[0385] 在一個實施方案中，式(I)化合物或其鹽為：
[0386] 3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[ d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其鹽。
[0387] 在一個具體實施方案中，式(I)化合物或其鹽為：
[0388] 3_(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0389] 在更具體的實施方案中，式(I)化合物或其鹽為：
[0390] 3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_ 丙二醇鹽。
[0391] 在一個替代實施方案中，式(I)化合物或其鹽為:3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d] 噁唑-3 (2H)_基)丙酸。
[0392] 在一個替代實施方案中，式（I)化合物或其鹽為3_(5_氯-2-氧代_6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其鹽。
[0393] 在一個實施方案中，式（〗）化合物或其鹽為(s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其鹽。
[0394] 在一個實施方案中，式（〗）化合物或其鹽為(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其鹽。
[0395] 在一個具體實施方案中，式（I)化合物或其鹽為3_(5_氯-2-氧代_6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0396] 在一個具體實施方案中，式（I)化合物或其鹽為（S)-3_(5-氯-2-氧代_6-(1-(吡 啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0397] 在一個具體實施方案中，式（I)化合物或其鹽為(R)-3_(5-氯-2-氧代_6-(1-(吡 啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0398] 在更具體的實施方案中，式（I)化合物或其鹽為3_(5_氯-2-氧代_6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽。
[0399] 在更具體的實施方案中式（I)化合物或其鹽為(R)-3_(5-氯-2-氧代_6-(1-(吡啶- 2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽。
[0400] 在一個替代實施方案中，式（I)化合物或其鹽為（S)-3_(5-氯-2-氧代_6-(1-(吡 啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽。
[0401] 本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)式（I)化合物的鹽的所有可能的化學計量和非化學計量形 式。
[0402] -些式（I)化合物或其鹽可以溶劑合物的形式存在。本文所用術語"溶劑合物"是 指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，式(I)化合物或其鹽)和溶劑形成的化學計量可變的復合物。用于本 發(fā)明目的的這種溶劑可能不會干擾溶質(zhì)的生物活性。合適的溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇 和乙酸。如果所用的溶劑是水，則溶劑合物可稱為水合物。
[0403] 一些式(I)化合物能夠以立體異構體形式存在。將理解，本發(fā)明包括這些化合物的 所有幾何和光學異構體及它們的混合物，包括外消旋體。不同的立體異構形式可用本領域 已知的方法彼此分離（即通過手性HPLC分離）或任意給定的異構體可通過立體特異性或不 對稱合成獲得。本發(fā)明還延伸到任意互變異構形式及其混合物。
[0404] 本發(fā)明還包括同位素標記的化合物和鹽，其與式（I)化合物或其鹽相同，除了以下 事實，即一個或多個原子被具有與自然界中常見的原子質(zhì)量和質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量和質(zhì) 量數(shù)的原子替代。可結(jié)合到式（I)化合物或其鹽中的同位素的實例是氫、碳、氮、氟的同位 素，例如 3H、nC、14C和18F。這種同位素標記的式（I)化合物或其鹽用于藥物和/或底物的組織 分布測定。例如， nC和18F同位素尤其用于PET(正電子發(fā)射斷層掃描）JET用于腦成像。同位 素標記的式（I)化合物及其鹽通?？赏ㄟ^進行下文公開的步驟制備，用易得的同位素標記 試劑代替非同位素標記試劑。在一個實施方案中，式(I)化合物或其鹽不是同位素標記的。
[0405] 為了在治療中使用式（I)化合物，它們通常根據(jù)標準藥學操作被配制成藥物組合 物。
[0406] 在其他方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含a)式（I)化合物或其藥學上可接受 的鹽;和b) -種或多種藥學上可接受的賦形劑。
[0407] 在一個實施方案中，式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽為3_(5_氯-6-甲基-2-氧 代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0408] 在其他方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的 鹽，和藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0409]在其他方面，本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，所述方法包括將式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
[0410] 可通過在室溫和大氣壓下適當?shù)鼗旌线M行制備的本發(fā)明藥物組合物通常適用于 口服、胃腸外或直腸給藥，并因此，可為片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、可重 構粉劑、可注射或可輸注的溶液或混懸液、或栓劑的形式。
[0411] 在一個實施方案中，可注射或可輸注的溶液、或可重構粉劑是優(yōu)選的。
[0412] 在一個替代實施方案中，適用于口服制劑的組合物是優(yōu)選的。
[0413] 口服給藥的片劑和膠囊可為單位劑量，并可含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑(例如預 膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷 酸氫鈣）；壓片潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石）；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或乙醇酸淀粉 鈉）；和可接受的潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉）。所述片劑可根據(jù)標準藥學操作中熟知的方法 進行包衣。
[0414] 口服液體制劑可為例如，水性或油性的混懸液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑的形式， 或可為在使用前用水或其他合適的載劑進行重構的干燥產(chǎn)品形式。這種液體制劑可含有常 規(guī)添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）、乳化劑(例如卵 磷脂或阿拉伯膠）、非水性載劑（其可包括食用油，例如杏仁油、油脂、乙醇或分餾的植物 油）、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸），和，如果需要的話，常 規(guī)的調(diào)味料或著色劑、緩沖鹽和甜味劑，視情況而定。用于口服給藥的制劑可適當?shù)剡M行配 制以實現(xiàn)對活性化合物的控制釋放。
[0415]對于胃腸外給藥，液體單位劑型使用本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽和無菌 載劑進行制備。用于注射的制劑可以單位劑型（例如以安瓿或多劑量)提供，其利用本發(fā)明 化合物或其藥學上可接受的鹽和無菌載劑，任選地添加防腐劑。該組合物可采用這樣的形 式，例如在油性或水性載劑中的混懸液、溶液或乳液，且可含有配制劑（f ormulatory agents)，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，所述活性成分在使用前可為粉末形式，用 于與合適的載劑(例如無菌無熱原水)構造。所述化合物，根據(jù)所使用的載劑和濃度，可混懸 或溶解于所述載劑中。在制備溶液時，可將所述化合物溶解以進行注射，并在將化合物填充 到合適的小瓶或安瓿中并密封之前進行無菌過濾。有利地，將佐劑(例如局部麻醉劑、防腐 劑和緩沖劑)溶于該載劑中。為了提高穩(wěn)定性，可在將所述組合物裝入小瓶后將其冷凍并真 空除去水。胃腸外混懸液以基本上相同的方式制備，除了將所述化合物混懸于載劑而不是 溶于載劑，并且滅菌無法通過過濾完成。所述化合物可通過在混懸于無菌載劑之前暴露于 環(huán)氧乙烷進行滅菌。有利地，表面活性劑或濕潤劑包含在該組合物中以促進化合物的均勻 分布。
[0416] 洗劑可用水性或油性基質(zhì)進行配制且通常還將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、 分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。滴劑可用水性或非水性基質(zhì)進行配制，其還含有一種或 多種分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或助懸劑。它們還可含有防腐劑。
[0417] 本發(fā)明化合物還可配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓 劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
[0418] 本發(fā)明化合物還可配制成緩釋劑。這種長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi)）或 肌內(nèi)注射進行給藥。因此，例如，本發(fā)明化合物可用合適的聚合或疏水材料(例如作為在可 接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂進行配制，或作為略溶的衍生物形式，例如，作為略溶 的鹽形式。
[0419] 對于鼻內(nèi)給藥，可將本發(fā)明化合物配制成溶液，通過合適的計量或單一劑量裝置 進行給藥，或備選地，可將本發(fā)明化合物與合適的載體配制成粉末混合物，以使用合適的遞 送裝置進行給藥。因此，可將式⑴化合物配制用于口服、含服、胃腸外、局部(包括眼和鼻）、 長效或直腸給藥或配制成適合吸入或吹入(經(jīng)口或鼻)給藥的形式。
[0420] 可將本發(fā)明化合物以軟膏、乳膏劑、凝膠、洗劑、子宮托、氣霧劑或滴劑(例如眼、耳 或鼻用滴劑）的形式配制用于局部給藥。軟膏和乳膏劑可，例如，用水性或油性基質(zhì)進行配 制，添加有合適的增稠劑和/或膠凝劑。用于眼部給藥的軟膏可使用滅菌組分以無菌方式進 行制造。
[0421] 該組合物可含有0.1 %至99重量％，優(yōu)選10至60重量％的活性物質(zhì)，這取決于給藥 方法。在治療上述疾病中所用的化合物的劑量將隨著該疾病的嚴重性、患病者的體重和其 他類似的原因以慣用方式進行變化。但是，作為一般性的指導，合適的單位劑量可為0.05至 5000mg、l ?0至500mg或1 ?0至200mg且這種單位劑量可每天給藥一次以上，例如每天兩次或 三次。這種療法可延續(xù)數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年。
[0422]因此，式（I)化合物及它們藥學上可接受的鹽用于治療由KM0介導的病癥或障礙。 特別地，所述式（I)化合物及它們藥學上可接受的鹽用于治療急性胰腺炎、慢性腎臟疾病、 與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟 失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血 病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺 炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能衰竭。
[0423]在一個實施方案中，所述式（I)化合物及它們藥學上可接受的鹽用于治療急性胰 腺炎、與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小 腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂 癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒 傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能衰 竭。
[0424] 應理解，本文所用"治療"包括預防以及緩解疾病確定的癥狀、跡象和特征。
[0425] 在其他方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
[0426] 本發(fā)明還提供了在哺乳動物(包括人）中治療由KM0介導的病癥或障礙的方法，該 方法包括向所述患病者給藥治療安全且有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0427] 本發(fā)明還提供了治療以下疾病的方法：急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征 (SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋 病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng) 傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血 性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能衰竭，所述方法包括向所述患病者 給藥治療安全和有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0428] 本發(fā)明還包括提供了治療急性胰腺炎的方法，所述方法包括向所述患病者給藥治 療安全和有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0429] 本發(fā)明還提供了治療慢性腎臟疾病的方法，所述方法包括向所述患病者給藥治療 安全和有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0430] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療 由KM0介導的病癥或障礙的藥物中的用途。
[0431] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療 以下疾病的藥物中的用途:急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨 廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索 硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸 窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重 度急性肝性腦病或急性腎功能衰竭。
[0432] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療 急性胰腺炎的藥物中的用途。
[0433] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療 慢性腎臟疾病的藥物中的用途。
[0434] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療由 KM0介導的病癥或障礙。
[0435] 在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療急性 胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓 小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分 裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度 燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能 衰竭。
[0436] 在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療急性 胰腺炎。
[0437] 在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療慢性 腎臟疾病。
[0438] 在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其用于治療急性胰腺炎、慢性腎臟疾病、 與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟 失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血 病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺 炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急性腎功能衰竭，其 包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
[0439]式(I)化合物，其中X為鍵或-CH2-，基本上可根據(jù)反應方案1進行合成。
[0440]反應方案1
[0442]式(I)化合物，其中X為-0_，基本上可根據(jù)反應方案2進行合成。
[0443]反應方案2
[0445] 3-(6_溴-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸甲酯（II)可用于合成式（I)化 合物，其中X為鍵或-ch 2-。
[0446] 本領域技術人員將理解，在上述一些步驟過程中可能需要保護一些活性取代基。 可使用標準保護和脫保護技術，例如描述于Greene T.W.Protective groups in organic synthesis，New York，Wiley(1981)中的那些。例如，伯胺可以被保護為鄰苯二甲酰亞胺、三 氟乙?；⑵S基、叔丁基氧基羰基、芐基氧基羰基或三苯甲基衍生物。羧酸基團可被保護為 酯。醛基或酮基可被保護為縮醛、縮酮、硫縮醛或硫縮酮。這種基團的脫保護可使用本領域 熟知的常規(guī)方法實現(xiàn)。例如，保護基團（例如叔丁基氧基羰基)可在合適的溶劑(例如二氯甲 烷、乙醚、1，4_二噁烷、異丙醇或它們的混合物）中使用酸(例如鹽酸或三氟乙酸)除去。
[0447] -些式(I)化合物也可商購，包括3_(5_氯-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸。 實施例
[0448] 以下實施例描述了本發(fā)明。這些實施例不旨在限制本發(fā)明的范圍，而是為本領域 技術人員制備和使用本發(fā)明化合物、組合物和方法提供指導。盡管描述了本發(fā)明具體實施 方案，本領域技術人員將理解，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可進行各種變化和 修改。
[0449] 在本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，引入本文作為 參考，如同各單獨的出版物被具體和單獨地指示并入本文作為參考，等同于在本文中充分 闡述。
[0450] 以下中間體和實施例描述了本發(fā)明化合物的制備。
[0451] ^
[0452] DCM 二氯甲烷
[0453] DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
[0454] DMS0 二甲基亞砜
[0455] h 小時
[0456] LCMS 液相色譜-質(zhì)譜
[0457] MeCN 乙腈
[0458] min 分鐘
[0459] NMR 核磁共振
[0460] RT/Rt： 保留時間
[0461 ] THF 四氫呋喃
[0462] TFA 三氟乙酸
[0463] TRIS 2-氨基 _2_(羥甲基)_1，3_ 丙二醇
[0464] LCMS 條件
[0465] LCMS 方法 A/B/C
[0466] Agilent 1200-6110，
[0467] 信號表:信號 A: 214nm，信號 B: 254nm;
[0468] 柱溫：4(TC
[0469] 柱：HALO C18 4.6*50mm，2.7ym。
[0471 ] LCMS 方法 D/E
[0472] 分析型HPLC在X-Terra MS C18柱（3.5_ 30x 4.6mm id)上進行，用0.01M乙酸銨 的水溶液(溶劑A)和100 %乙腈(溶劑B)洗脫，使用以下洗脫梯度0-4分鐘:5 % -100 % B，4-5 分鐘100 %B，以1.4ml/分鐘的流速，在40°C。
[0473] 所述質(zhì)譜(MS)在Waters ZQ質(zhì)譜儀上記錄，使用電噴射正電離[ES+以得到MH+分子 離子]或電噴射負電離[ES-以得到(M-H)-分子離子]模式。錐電壓:20V(方法D)或40V(方法 E)。
[0474] LCMS 方法 F/G
[0476] 中間體1:4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚
[0478] 在10°C，將4-氯-3-甲基苯酚（500g，3.51mol)溶于乙酸（2.5L)，然后滴加硝酸 (70 %，410g，4.56mol)并保持溫度在〈30°C。一旦添加完成，將該混合物在20至30°C攪拌lh。 該反應完成后，將該反應混合物過濾，將固體用乙酸(200mL)和水(500mL)小心地洗滌，收集 固體并風干，得到4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚，其為黃色固體(308g，47%)。
[0479] NMR(300MHz，CDC13)S10.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.05(s，1H)，2.43(s，3H)。
[0480] 中間體2:2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚
[0482] 將在甲醇(600mL)中的4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚（中間體1，150g，0 ? 802mol)、三氯 化鐵（158，10%的）、活性炭（158，10%的），并將反應混合物加熱至80°(：。滴加水合肼(80%， 502g，8.02mol)并將該反應混合物在80°C攪拌15h。將該反應混合物過濾，并收集濾液，除去 溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯（300mL)。將乙酸乙酯用水(200mL)洗滌，然后用鹽水(200mL x 3)洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚，其為紫色固體(100g， 79%)〇
[0483] LCMS(A):Rt 1.32min，MH+158/160。
[0484] 中間體3:5-氯-6-甲基苯并[(1]噁唑-2(31〇-酮
[0486] 將在 THF(500mL)中的 2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚（中間體 2，100g，0?637mol)、N，N'-羰基二咪唑（155g，0.955mOl)在66°C攪拌lh，除去溶劑并將殘余物用水（lL)稀釋。將該固體 經(jīng)過濾分離，溶于乙酸乙酯(500mL)并用硫酸鈉干燥。將該混合物過濾并將濾液和溶劑減壓 蒸發(fā)，得到5-氯-6-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)_酮，其為黃色固體(100g，86%)。
[0487] NMR(300MHz，d6-DMS0)Sll.73(bs，lH)，7.35(s，lH)，7.16(s，lH)，2.34(s，3H)。
[0488] 中間體4:4-氯-丨―甲氧基-2-硝基苯
[0490] 將氫氧化鈉(44.16g，1.104mol)溶于甲醇（500mL)中并將該甲醇溶液在70°C加至 1，4_二氯-2-硝基苯（100g，0.521mol)的甲醇溶液中。加入后，將該反應混合物在70°C攪拌 2h，然后冷卻并倒至水(3L)中。將該固體經(jīng)過濾分離并用水(2L)洗滌，得到4-氯-1-甲氧基- 2-硝基苯，其為淡黃色固體(93g，95%)。
[0491 ] 匪R(300MHz，CDCl3)S7.83(d，J = 2.4Hz，lH)，7.50(dd，J = 8.7Hz，J = 2.4Hz， lH)，7.03(d，J = 8.7Hz，lH)，3.95(s，3H)。
[0492]中間體5:5-氯-2-甲氧基苯胺
[0494] 將水合肼(80%，186g，2.975mol)滴加至4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯（中間體4，93g， 0.496111〇1)、三氯化鐵(9.38，10%￥1:)和活性炭（9.38，10%￥1:)在甲醇（11)中的回流混合物 中。加入后，將該反應混合物回流攪拌16h，將該反應混合物過濾并將溶劑在真空下從濾液 中蒸發(fā)。將殘余物用石油醚(2L)洗滌，以得到5-氯-2-甲氧基苯胺，其為白色固體(76.7g， 98%)〇
[0495] NMR(300MHz，CDCl3)S6.67-6.65(m，3H)，3.83(bs，2H)，3.81(s，3H)。
[0496] 中間體6:4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺
[0498] 在0°C，將5-氯-2-甲氧基苯胺（中間體5，76.7g，0.487mol)在乙腈(500mL)中的混 合物用歷時2h分批加入的N-溴琥珀酰亞胺(86.7g，0.487mol)處理。加入后，除去溶劑并將 殘余物通過柱色譜(硅膠:200-300目，200g)純化，用石油醚/乙酸乙酯洗脫，20:1至4:1)，得 到4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺，其為淡黃色固體(40.2g，35 % )。
[0499] LCMS(A):Rt 1.63min，MH+236/238。
[0500] NMR(300MHz，CDC13)S6.93(s，1H)，6.78(s，1H)，3.83(s，3H)。
[0501 ] 中間體7:2-氨基-5-溴-4-氯苯酚
[0503] 將在DCM(200mL)中的4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺（中間體6，10g，42.3mmol)冷卻至0 °C。歷時30min滴加三溴化硼(21.2g，84.6mmol)，將該反應混合物在0°C攪拌lh，然后在室溫 攪拌14h。將該反應混合物倒至冰水中，加入碳酸氫鈉直到pH>7并將水層用乙酸乙酯（300mL x 3)萃取。將有機相用硫酸鎂干燥并真空除去溶劑，得到2-氨基-5-溴-4-氯苯酸，其為紅色 固體(8.4g，89%，無需進一步純化即用在下一步中）。
[0504] LCMS(A):Rt 1.46min，MH+222/224。
[0505] 中間體8:6-溴-5-氯苯并[d ]噁唑-2 (3H)-酮
[0507] 將2-氨基-5-溴-4-氯苯酚（中間體7,8.48,37.8謹〇1)、叱^羰基二咪唑（12.28， 75.6mmol)在THF(250mL)中的混合物在80°C加熱3h。真空除去溶劑并將殘余物通過柱色譜 (硅膠：200-400目，100g)純化，用石油醚/乙酸乙酯洗脫，9:1至5:1)，得到6-溴-5-氯苯并
[d]噁唑-2(3H)_酮，其為橙色固體(7.7g，82%)。
[0508] LCMS(A):Rt 1.49min，MH+248/250。
[0509] 中間體9:3-( 6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸甲酯
[0511] 將6-溴-5-氯苯并[d]噁唑-2(3H)_酮（中間體8,7.78,31!11111〇1)、3-溴丙酸甲酯 (6 ? 2g，37mmo 1)、碳酸鉀（8 ? 5g，62mmo 1)在乙腈（200mL)中的混合物在70 °C攪拌16h，真空除 去溶劑，將殘余物通過柱色譜(硅膠:200-400目，50g)純化，用石油醚/乙酸乙酯4:1洗脫，得 至lj3-(6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯，其為橙色固體(6.2g，62%)。
[0512] LCMS(A):Rt 1.66min，MH+ = 334/336。
[0513] 中間體10:3-(5-氯-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基） 苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯
[0515]在氮氣氛下，將3_(6_溴-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸甲酯（中間體 9,5.2g，15.56mmol)、雙(頻哪醇合)二硼烷（11.88,46.7謹〇1)、[1，1'-二(二苯基膦基)二茂 鐵]二氯化鈀（11)(56811^，0.778_〇1)、乙酸鉀（38,31.12_〇1)在1，4-二噁烷（5001^)中的 混合物在l〇〇°C攪拌16h。真空除去溶劑并將殘余物通過柱色譜(硅膠：200-300目，80g)純 化，用石油醚/乙酸乙酯= 9:1，然后8:1洗脫），得到3-(5_氯-2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸甲酯，其為黃色油（5.2g， 87%)〇
[0516] LCMS(A):Rt 1.73min，MH+382/384。
[0517] 中間體11:3-(5_氯-6-羥基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯
[0519] 將3-(5_氯-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯并[d] 噁唑-3(211)-基）丙酸甲酯（中間體10,5.28，13.6111111〇1)在過氧化氫（30%，1211^)、乙酸 (1 OmL)和THF(1 OOmL)中的混合物在室溫攪拌16h。加入水，將該混合物用乙酸乙酯（1 OOmL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂干燥并將溶劑真空蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜（硅膠：200-300目， 50g)純化，用石油醚/乙酸乙酯=9 :1、8:1、6:1、4:1洗脫），得到3-(5-氯-6-羥基-2-氧代苯 并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯，其為黃色固體(2.5g，68%)。
[0520] LCMS(A):Rt 1.32min，MH+272。
[0521] 中間體12:3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基） 丙酸甲酯
[0523] 將卜（吡啶-2_基）乙醇（71mg，0 ? 57mmol)、偶氮二甲酸二乙酯（84mg，0 ? 48mmol)和 三苯基膦（126mg，0.48mmol)加至3-(5-氯-6-羥基-2_氧代苯并[(1]噁唑-3(21〇-基）丙酸甲 酯（中間體11，0.13g，0.48mmo 1)在甲苯（10mL)的溶液中并將該反應在室溫攪拌2天。將該反 應混合物倒入水（15mL)中，水層用乙酸乙酯（1 OmL x 3)萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干 燥并通過柱色譜[硅膠:200-300目，10g]部分純化，用石油醚/乙酸乙酯= 4:1洗脫]，得到3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯，其為白色固 體(270mg，粗制）。
[0524] LCMS(A):Rt 1.57min，MH+377。
[0525] 中間體13:(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)丙酸甲酯
[0527] 向在甲苯（lOmL)中的3_(5_氯-6-羥基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯 (中間體11，133mg，0 ? 49mmo 1)中加入(S) -1 -(吡啶-2-基）乙醇（60mg，0 ? 49mmo 1)、三苯基膦 (93mg，0.74mmol)、偶氮二甲酸二乙酯（129mg，0.74mmol)并將該反應混合物在室溫攪拌 16h。除去溶劑并將殘余物通過柱色譜(硅膠:200-300目，5g)純化，用石油醚/乙酸乙酯5:1 洗脫，得到(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸 甲酯，其為無色油（170mg，90%)。
[0528] LCMS(A):Rt 1.40min，MH+ = 377/379。
[0529] 中間體14: (S) -3-(5-氯-2-氧代-6-(1 -(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3 (2H)-基)丙酸甲酯
[0531] 向在甲苯（10mL)中的3-(5_氯-6-羥基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯 (中間體11，133mg，0.49mmol)中加入(R)-l_(吡啶-2-基）乙醇（60mg，0.49mmol)、三苯基膦 (193mg，0 ? 74mmol)、偶氮二甲酸二乙酯（129mg，0 ? 74mmol)，將該反應混合物在室溫攪拌 16h。除去溶劑并將殘余物通過柱色譜(硅膠:200-300目，5g)純化，用石油醚/乙酸乙酯5:1 洗脫），得到⑶-3_(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸 甲酯，其為無色油（160mg，86%)。
[0532] LCMS(A):Rt 1.60min，MH+ = 377/379。
[0533] 實施例1:3_( 5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸
[0535] 將5-氯-6-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)_酮（中間體3，15(^，0.82111〇1)、3-溴丙酸 (251g，1.64mol)、碳酸鉀(226g，1.64mol)混合于乙腈(2L)中并將該反應混合物在80°C攪拌 18h。將該反應混合物冷卻至室溫并過濾。收集固體并用鹽酸（3N)酸化至pH 4~5并用乙酸 乙酯(300mL x 5)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥、過濾，收集濾液并將溶劑蒸發(fā)，得到 3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸，其為黃色固體(220g)。無需進一步 純化即使用。
[0536] 咕 NMR(300MHz，d6-DMS0)5l2.43(bs，lH)，7.51(s，lH)，7.36(s，lH)，4.00(t，J = 6Hz，2H)，2.70(t，J = 6Hz，2H)，2.33(s，3H)。
[0537] 實施例1(備選方案制備）：3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基)丙酸
[0539] 將5-氯-6-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)_酮（25〇11^，1.362111111〇1，市售的）、碳酸鉀 (565mg，4.09mmol)和3-溴丙酸（417mg，2.72mmol)在乙腈（10mL)中的混合物加熱至90°C并 攪拌2h。將該混合物冷卻并過濾;將分離的白色粉末用乙腈洗滌，混懸于水中并用鹽酸（1N) 酸化至pH 2。然后將所得固體用熱乙腈研磨、過濾并干燥，得到3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯 并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸，其為白色粉末(225mg，64.6%)。
[0540] LCMS(E):Rt 2.29min，[M-H]-254/256
[0541 ] 實施例la Tris鹽的形成：3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸 的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽
[0543] 將3_(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑_3(2H)_基）丙酸（實施例1，220g， 0 ? 863mol)、2_氨基-2-(羥甲基)丙-1，3-二醇（104 ? 5g，0 ? 863mol)在乙醇(4L)中的混合物在 80 °C攪拌2h，將該反應混合物過濾，收集濾液并冷卻至室溫。將該混合物過濾，將固體用乙 醇（200mL)洗滌并風干，得到3-(5_氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨 基_2_(羥甲基)_1，3_丙二醇鹽，其為灰白色固體(150g，46%)。
[0544] LCMS(A):Rt 1.41min，MH+256/258。
[0545] Mffi(300MHz，CD30D)S7.37(s，lH)，7.16(s，lH)，4.05(t，J = 6Hz，2H)，3.64(s， 6H)，2.59(t，J = 6Hz，2H)，2.37(s，3H)。
[0546] 實施例2:3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙 酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽
[0548] 將在鹽酸(0.5N，5mL)中的3-(5_氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁 唑-3 (2H)-基)丙酸甲酯（中間體12，270mg)加至1，4-二噁烷(5mL)并將該反應混合物在80 °C 攪拌3h。除去溶劑，殘余物通過制備型-HPLC純化[洗脫劑:MeCN-水(0.1 %TFA)，梯度:60-90%MeCN]，得到3-(5_氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙 酸，其為黃色油（30mg，0.08mmol)。加入甲醇（2mL)和2-氨基_2_(輕甲基）-1，3-丙二醇 (101^，0.08臟〇1)并將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將該混合物濃縮，得到3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_ 丙二醇鹽，其為黃色油(40mg，17 % )。
[0549] LCMS(A):Rt 1.36min，MH+363。
[0550] 4匪1?(3001泡，〇〇3〇0)58.52((1，了 = 6泡，111)，7.82(^ = 6泡，111)，7.57((1，了 = 9Hz，lH)，7.41(s，lH)，7.35-7.31(m，lH)，6.91(s，lH)，5.44(dd，J=12,6Hz，2H)，4.02(t，J = 6Hz，2H)，3.66(s，6H)，2.62(t，J = 6Hz，2H)，1.69(d，J = 6Hz，3H)。
[0551 ] 實施例3:(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)丙酸
[0553] 將鹽酸(〇.5N，4mL)加至(R)- 3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d] 噁唑-3 (2H)-基)丙酸甲酯（中間體13，170mg)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中并將該反應混 合物在80°C攪拌16h。除去溶劑并將殘余物通過制備型-HPLC(乙腈/水(0.1%TFA)20:80至 70:30)純化。除去溶劑并將殘余物通過超臨界流體色譜進一步純化（己烷/乙醇1:1，0.2 % TFA)，得到(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸， 其為黃色油(30mg，18%)。
[0554] LCMS(A):Rt 1.37min，MH+ = 363/365。
[0555] 實施例3a(Tris鹽的形成）：（R)-3_(5-氯-2-氧代-6-(l_(吡啶-2-基）乙氧基)苯并
[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽
[0557] 將2-氨基-2-(羥甲基）丙-1,3-二醇（10mg，0.08mol)加至在甲醇（2mL)中的（R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸（實施例3(游離 酸），30mg，0.08mmol)，將該反應混合物在室溫攪拌30min并真空除去溶劑，得到(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸的2-氨基-2-(羥甲 基)-1，3_丙二醇鹽，其為黃色油(40mg，100%)。
[0558] LCMS(A):Rt 1.38min，MH+ = 363/365。
[0559] 咕 NMR(300MHz，CD30D)S8.51(d，J = 3Hz，lH)，7.82(td，J = 9,3Hz，lH)，7.57(d，J = 9Hz，lH)，7.42(s，lH)，7.34-7.33(111，1H)，6.91 (s，lH)，5.43(q，J = 6Hz，lH)，4.02(t，J = 6Hz，2H)，3.66(s，6H)，2.59(t，J = 6Hz，2H)，1.69(d，J = 6Hz，3H)。
[0560] 手性-HPLC: 214nm( 100 ? 0% )，254nm( 100 ? 0% ) 〇
[0561] 實施例4:(s)-3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)丙酸
[0563] 將鹽酸(0.5N，4mL)加至在 1，4_二噁烷(4mL)中的（S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡 啶-2-基）乙氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸甲酯（中間體14，160mg)并將該反應混合物 在80 °C攪拌16h。除去溶劑，殘余物用制備型-HPLC純化（乙腈/水(0.1 % TFA) 20 : 80至70 : 30)。除去溶劑，并將殘余物通過超臨界流體色譜進一步純化(己烷/乙醇1:1，0.2 %TFA)，得 到(S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸（23mg， 5%)〇
[0564] LCMS(A):Rt 1.37min，MH+ = 363/365。
[0565] 手性-HPLC: 214nm( 100 ? 0% )，254nm( 100 ? 0% ) 〇
[0566] 將氫氧化鈉(44.16g，1.104mo 1)溶于甲醇（500mL)中并在70 °C將所述甲醇溶液加 至在甲醇中的1，4-二氯-2-硝基苯（100g，0.52lmo 1)。加入后，將該反應混合物在70°C攪拌 2h，然后冷卻并倒至水(3L)中。將該固體經(jīng)過濾分離并用水(2L)洗滌，得到4-氯-1-甲氧基- 2-硝基苯，其為淡黃色固體(93g，95%)。
[0567] 實施例4a(Tris鹽的形成）：（S)-3_(5-氯-2-氧代-6-(l_(吡啶-2-基）乙氧基)苯并
[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基_2_(羥甲基)-1，3_丙二醇鹽
[0569] 將2-氨基-2-(羥甲基）丙-1，3-二醇(8mg，0.063mol)加至在甲醇（2mL)中的（S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(l-(吡啶-2-基）乙氧基）苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸（實施例4(游離 酸），23mg，0.063mmol)并將該反應混合物在室溫攪拌30min。除去溶劑并將殘余物通過制備 型-HPLC純化（乙腈/水(0 ? 1 %TFA)20:80至70: 30)。除去溶劑后，加入甲醇（2mL)和2-氨基-2_(羥甲基）丙-1，3-二醇（3mg，0.024mmol)，將該反應混合物在室溫攪拌30min。除去溶劑， 得到⑶-3_(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨 基 _2_(輕甲基)_1，3_丙二醇鹽，其為掠色固體(10mg，13% )。
[0570] LCMS(A):Rt 1.37min，MH+ = 363/365。
[0571] 咕 NMR(300MHz，CD30D)S8.51(d，J = 3Hz，lH)，7.82(td，J = 9,3Hz，lH)，7.57(d，J = 9Hz，lH)，7.42(s，lH)，7.34-7.33(111，1H)，6.91 (s，lH)，5.43(q，J = 6Hz，lH)，4.02(t，J = 6Hz，2H)，3.66(s，6H)，2.59(t，J = 6Hz，2H)，1.69(d，J = 6Hz，3H)。
[0572] 手性-HPLC: 214nm( 100 ? 0% )，254nm( 100 ? 0% ) 〇
[0573] 匪R(300MHz，CDCl3)S7.83(d，J = 2.4Hz，lH)，7.50(dd，J = 8.7Hz，J = 2.4Hz， lH)，7.03(d，J = 8.7Hz，lH)，3.95(s，3H)。
[0574] 實施例5、6、8、9、ll和25以基本上根據(jù)反應方案l的方式或使用3-(6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸甲酯（II)進行制備。實施例7、10、12-24和26-37根據(jù)反應 方案2,以基本上類似于實施例2的方式進行制備。
[0575] 表 1




[0581 ] 實施例3b-31和38-61以基本上根據(jù)反應方案1的方式或使用3-(6_溴-5-氯-2-氧 代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸甲酯（II)進行制備。





[0588]本發(fā)明化合物抑制KMO的潛能和效力可用MS Rapidfire測試確定，所述測試是在 如本文所述的人克隆酶上進行的。使用本文所述的MS Rapidfire功能性測試已經(jīng)確定了式 (I)化合物對KM0酶具有抑制活性。
[0589] KMO MS Rapidfire測試方案
[0590] 材料和方法 [0591 ] 材料
[0592] L-犬尿氨酸(Kyn)、3_羥基-DL-犬尿氨酸(3-HK)、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 2'-磷酸四鈉鹽水合物(NADPH)、4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、DL-二硫蘇糖醇 (DTT)，乙二胺四乙酸（EDTA)、CHAPS 和三氟乙酸（TFA)購自 Sigma-Aldrich Ltd. (Gillingham，Dorset，UK) oHPLC-級乙臆和甲酸由Fisher Scientific (Loughborough，UK) 提供。
[0593] 人KMO的克隆和表達
[0594] 全長人KMO由pcDNA5/FRT/V5-His-T0P0/hKM0(由愛丁堡大學提供的載體)通過PCR 進行擴增并使用BamHl和Sail限制酶切位點克隆到pGEX6P_l(GE Healthcare)中。編碼N-末 端谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)標簽(后面有斷前(Pre-Scission)蛋白酶切割位點）和全長KM0 的DNA由pGEX6P-1-KM0通過PCR進行擴增并使用Xbal和EcoRl限制酶切位點克隆到 pFastbacl (Invitrogen)中。
[0595] 使用BAC-to-BAC技術（Invitrogen)將pFastbaclGST-KMO轉(zhuǎn)置到桿狀病毒基因組 中并制備桿粒DNA，使用Cel If ect in II (Invitrogen)將所述桿粒DNA轉(zhuǎn)染到草地貪夜蛾 (Spodoptera frugiperda，Sf9)細胞中。通過使用抗-GST-過氧化物酶綴合物的Western印 跡分析可看到具有預期分子量(Mr 82,634)的蛋白的表達。
[0596] 從表達人GST-KM0的Sf9細胞制備膜
[0597] P1病毒原料產(chǎn)生自單克隆并用于感染在3L Corning Fernbach燒瓶中的Sf9細胞 的3x 1.5L培養(yǎng)物。所述Sf9細胞在Hyclone SFX培養(yǎng)基(Thermo Scientific)生長至大約3x 106細胞/ml并以標稱感染復數(shù)3進行感染。在48小時后收集細胞并通過摻入到含有蛋白酶 抑制劑的50mM HepeS(pH 7.4)，lmM EDTA緩沖液中進行破壞。使用低速旋轉(zhuǎn)(400g)以除去 細胞碎片，然后使用高速旋轉(zhuǎn)(75 000g)以沉淀該膜。將該膜以不連續(xù)的蔗糖密度梯度進行 純化，其通過再懸浮于10 % (w/v)鹿糖中并鋪在40 % (w/v)鹿糖上，這兩者均為在上述緩沖 液中的溶液。將這個以150 000g進行離心并將所述純化膜從界面取下，以100 000g離心收 集，再懸浮于緩沖液中并在80°C等分儲存。KM0活性被發(fā)現(xiàn)僅與膜級分有關且從未感染的 Sf9細胞制備的膜中未檢測到KM0活性。制備一批104mg的經(jīng)純化的Sf9KM0-膜(正如使用牛 血清白蛋白作為標準品的Pierce BCA蛋白測試中所確定的)并在RF MS測試中進行驗證。
[0598] RapidFire高通量質(zhì)譜測試
[0599] 在DMS0中制備11個點、3倍連續(xù)稀釋的測試化合物并使用Echo555聲源分配器 (Labcyte，Sunny vale，CA)將100nL的這些溶液分配到384孔V型基底的聚丙稀板(Greiner 81〇-〇1^，3切1^〇1^，1]1〇中。這得到100處至1.7碰在10此最終測試體積中的最終測試濃度 范圍（如下所示）。將l〇〇nL DMS0分配于柱6和18中，分別作為高對照和低對照，在這之前先 將柱18上的酶通過預分配30iiL 0.5%(>八)1?4進行滅活。
[0600] 使用分離的KM0-膜進行人KM0測試的條件是在10此的總反應體積中50mM Hepes (pH 7.5)，2mM DTT，lmM EDTA，100yM CHAPS，200yM NADPH，10yM犬尿氨酸和8μg/ml KMO- 膜。
[0601 ] 測試通過以下進行：最初分配5yL的2x酶溶液（16μg/ml KM〇-膜在50mM Hepes(pH 7.5)，2mM DTT，2mM EDTA，200yM CHAPS中）到含有100nL化合物的板上并在室溫培養(yǎng)10min。 反應通過加入5yL的2x底物溶液（400虛NADPH，20yM犬尿氨酸在50mM Hepes，pH 7.5,2mM DTT中）引發(fā)并在室溫培養(yǎng)2h，然后用30yL的0.5%(v/v)TFA淬滅該反應。分析前，將板以 2500rpm 離心 10min。全部加樣均使用Multidrop Combi 分配器（Thermo Fisher Scientific)進行。
[0602] 將淬滅的測試板轉(zhuǎn)移至高通量RapidFire200集成的自動進樣器/固相萃取(SPE) 系統(tǒng)(Agilent Technologies，Wakefield，MA)。從各孔中吸取樣品500ms并將lOyL直接上樣 至RapidFire微量SPE C18(C型)柱，將其用含有0.1%(v/v)甲酸的HPLC-級水洗滌3s以除去 非有機組分。然后使用含0.1%(v/v)甲酸的80%(v/v)乙腈/水，將分析物洗脫到質(zhì)譜儀中， 洗脫周期為3s，然后將該柱通過用含有0.1 % (v/v)甲酸的水洗滌500ms進行平衡。這得到7s 的總循環(huán)時間，使得以大約45min的時間來分析384孔板。
[0603] 使用配有電噴霧接口的Sciex API4000三重四極質(zhì)譜儀（由Biosystems，Concord， Ontario，Canada提供)檢測Kyn和3-HK，并以陽離子模式進行操作。使用多重反應監(jiān)測(MRM) 來檢測Kyn和3-HK，其分別在m/z 209.4至192.0和m/z 225.3至208.2使用Q1/Q3轉(zhuǎn)變。該質(zhì) 譜儀使用5500V的ESI電壓和600°C的源溫度，各轉(zhuǎn)變具有50ms的采樣時間。
[0604] 數(shù)據(jù)分析
[0605] 各MRM轉(zhuǎn)變以文本文件保存并對提取的離子色譜進行積分并使用RapidFire?峰 值積分軟件(3.6版)進行處理。
[0606] 使用3-HK數(shù)據(jù)的積分的峰面積在ActivityBase(Business Solutions Ltd， Surrey，UK)內(nèi)進行分析。劑量響應曲線用以下等式（1)進行擬合：
(1)
[0608]其中a為未被抑制的響應，d為完全抑制響應，[I ]為抑制劑濃度，IC5Q為[I](其提供 0.5x(a-d))和 S為Hill 斜率。
[0609] 本發(fā)明示例性的化合物在上述MS Rapidfire測試中具有>6.1的中值pIC5Q值。實施 例1在上述MS Rapidfire測試中具有中值pIC5〇 = 7.9。實施例2在上述MS Rapidfire測試中 具有中值pIC5〇 = 8.4。
【主權項】
1. 式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物，式(I)化合物為：其中： X為鍵和R1為-H、-鹵代或-CN;或 X為-CH2-和R1為-H或-&-3烷基;或 X為-0-和R1為4烷基、-(CH2) mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2) nC3-4 環(huán)烷基、-(CH2) n氧雜環(huán)丁 烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可進一步取代有鹵素、甲基、乙基或0; m=l 或 2; n = 0或 1; R2 = _H、-甲基或-乙基;和 R3=H或甲基。2. 式(I)化合物或其鹽，式(I)化合物為：其中： X為鍵和R1為-H、-鹵素或-CN;或 X為-CH2-和R1為-H或-&-3烷基;或 X為-0-和R1為4烷基、-(CH2) mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2) nC3-4 環(huán)烷基、-(CH2) n氧雜環(huán)丁 烷、-芐基或-CHR2雜芳基;其中雜芳基可任選取代有鹵素、甲基、乙基或0; m=l 或 2; n = 0或 1; 尺2 = _11、-甲基或-乙基；和 r3=h或-甲基， 前提條件是式（I)化合物或其鹽不是3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸或 3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)-2-甲基丙酸。3. 如權利要求1或權利要求2所定義的式（I)化合物，其中X為-CH2-和R1為-H或-Ch烷 基。4. 如權利要求1-3中任一項所定義的式(I)化合物，其中X為-CH2-和R1為-Η。5. 如權利要求1或權利要求2所定義的式（I)化合物，其中X為-0-和R1為-(^-4烷基、-(CH2 )mCF3、-CHR2CH2OMe、- (CH2) nC3-4環(huán)烷基、-(CH2) η氧雜環(huán)丁烷、-芐基或-CHR2 雜芳基;其中 雜芳基可進一步取代有甲基或0。6. 如權利要求1、2或5所定義的式(I)化合物，其中X為-0-和R1為-CHR2雜芳基。7. 式(I)化合物或其鹽，其為選自以下的化合物： 3- (5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2Η)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； (R) -3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(啦啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； (S) -3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(啦啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5，6-二氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-氟-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-甲氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-氰基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-6-乙氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3-(5-氯-6-乙基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5-氯-6-異丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5-氯-6-(環(huán)丁基甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (6-(芐基氧基)-5-氯-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6- (2-甲氧基乙氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-2-氧代-6-丙氧基苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3-(5-氯-2-氧代-6-(3，3,3_三氟丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5-氯-2-氧代-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-6-異丙氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5-氯-6-環(huán)丁氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-環(huán)丙氧基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-2-氧代-6- (2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-異丁基-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5-氯-6- ((6-甲基吡啶-3-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6- ((2-甲基吡啶-4-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 2- (((3-(2-羧乙基)-5-氯-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)氧基）甲基)吡啶1-氧 化物； 3- (5-氯-6-((1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3- (5-氯-6- ((2-甲基吡啶-3-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-2-氧代-6-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3-(5-氯-6-( (2-甲基噁唑-5-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3-(5-氯-6-( (5-甲基噁唑-2-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3-(6-( (1H-咪唑-2-基）甲氧基)-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸;和 3- (5-氯-2-氧代-6-(噠嗪-3-基甲氧基)苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(啦啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3-(5-氯-6-(1-(2-甲基噁唑-5-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）丙酸（外 消旋）； (R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!〇-基)丙酸； (R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!1)-基）丙 酸； 3- (5-氯-6- ((5-氟吡啶-2-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； 3- (5-氯-6- ((5-氯吡啶-2-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； (R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!〇-基)丙酸； 3- (5-氯-6- ((5-甲基吡啶-2-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d ]噁唑-3 (2H)-基)丙酸； (R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!1)-基）丙 酸； (R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(啦啶-2-基)丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； (R)-3-(5-氯-6-(1-(4-甲基吡啶-2-基）乙氧基）-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!1)-基）丙 酸； (R) -3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； (S) -3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(噠嗪-3-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； 3-(5-氯-6-( (6-甲基噠嗪-3-基）甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸； (S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基噠嗪-3-基）乙氧基）-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!1)-基）丙 酸； (R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基噠嗪-3-基）乙氧基）-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!1)-基）丙 酸； (R) -3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基）丙氧基）-2-氧代苯并[(1]噁唑-3(2!1)-基）丙 酸； (S) -3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)-2-甲基丙酸； (R) -3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)-2-甲基丙酸； (S) -3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)-2-甲基丙酸； (R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)-2-甲基丙酸； 3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(嘧啶-2-基）乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸(單一未知 對映異構體）； (S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸;和 (R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基）乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸 或其藥學上可接受的鹽。8. 式(I)化合物，其為下式的3-(5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。9. 式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其為下式的3-(5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d] 噁唑-3(2H)_基)丙酸的2-氨基-2-(羥甲基)-l，3-丙二醇鹽：10. 如權利要求1-9中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治 療。11. 如權利要求1-9中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治 療由KMO介導的病癥或障礙。12. 如權利要求1-9中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治 療急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征（SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏 病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、 精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊 炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急 性腎功能衰竭。13. 如權利要求1-9中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于 治療由KMO介導的病癥或障礙的藥物中的用途。14. 如權利要求1-9中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于 治療急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征(SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾茨海默氏 病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、抑郁癥、 精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性膽囊 炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性肝性腦病或急 性腎功能衰竭的藥物中的用途。15. 治療由KMO介導的病癥或障礙的方法，其包括向有此需要的宿主給藥有效量的如權 利要求1-9中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。16. 治療急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征（SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、阿爾 茨海默氏病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜 合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性 肝性腦病或急性腎功能衰竭的方法，其包括向有此需要的宿主給藥有效量的如權利要求1-9中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。17. 藥物組合物，其包含a)如權利要求1-9中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受 的鹽，和b) -種或多種藥學上可接受的賦形劑。18. 如權利要求17的藥物組合物，其包含3-(5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_ 基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。19. 用于治療急性胰腺炎、與全身炎癥應答綜合征（SIRS)有關的其他病癥、亨廷頓病、 阿爾茨海默氏病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森氏病、艾滋病癡呆復合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、抑郁癥、精神分裂癥、敗血病、心血管休克、嚴重創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜 合征、急性膽囊炎、重度燒傷、肺炎、大面積外科手術、缺血性腸病、重度急性肝病、重度急性 肝性腦病或急性腎功能衰竭的藥物組合物，其包含如權利要求1-9中任一項所定義的式(I) 化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
【文檔編號】A61K31/4439GK105829290SQ201480069705
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月17日
【發(fā)明人】A.M.J.布伊洛特, O.米爾格特, J.利德爾, A.L.沃克
【申請人】葛蘭素史密斯克萊知識產(chǎn)權發(fā)展有限公司