專利名稱：阿爾茨海默氏病及相關(guān)病癥的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療性治療人體的方法和物質(zhì)的用途。特別地，本發(fā)明提供與腦內(nèi)β-淀粉狀蛋白沉積有關(guān)的疾病如阿爾茨海默氏病的治療方法，或者提供預(yù)防或延遲與這些疾病有關(guān)的癡呆的發(fā)病的方法。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆的最常見形式。它的診斷描述在theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4thed.，中，由the American Psychiatric Association(DSM-IV)出版。它是一種神經(jīng)變性疾病，臨床上特征在于進行性記憶喪失和一般認(rèn)知功能，以及病理上特征在于細(xì)胞外蛋白斑塊沉積在患者的皮質(zhì)和相關(guān)腦區(qū)域中。這些斑塊主要包含β-淀粉狀蛋白肽(Aβ)的纖維狀凝聚體。Aβ由淀粉樣前體蛋白(APP)通過分離包含酶β-分泌酶和γ-分泌酶的胞內(nèi)蛋白水解事件生成。由γ-分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解位置的差異將導(dǎo)致Aβ鏈長變化，例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。在腦中還發(fā)現(xiàn)N-末端的截斷如Aβ(4-42)，可能是由于由β-分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解位置差異導(dǎo)致的結(jié)果。為方便起見，在此所使用的表達(dá)如″Aβ(1-40)″和″Aβ(1-42)″包括這些N-末端截斷的變體。分泌到胞外介質(zhì)中后，Aβ形成最初可溶的凝聚體，其普遍被認(rèn)為是AD中的關(guān)鍵神經(jīng)毒劑(參見Gong等人，PNAS，100(2003)，10417-22)，并且其最終產(chǎn)生不溶性沉積和稠密的神經(jīng)炎斑塊，這些稠密的神經(jīng)炎斑塊是AD的病理學(xué)特征。
其它與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的癡呆病癥包括大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)和唐氏綜合癥。
已經(jīng)提出在斑塊形成過程中的各種介入用于治療性治療AD(例如參見，Hardy and Selkoe，Science，297(2002)，353-6)。已經(jīng)提出的這樣一種治療方法是，例如通過抑制β-或γ-分泌酶阻礙或減弱Aβ的產(chǎn)生。抑制γ-分泌酶的化合物公開在WO 01/53255、WO 01/66564、WO01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO 02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 03/013506、WO03/013527、WO 03/014075、WO 03/093252、WO 2004/031137、WO2004/031138、WO 2004/031139、WO 2004/039800和WO 2004/039370中。抑制β-分泌酶的化合物公開在WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO02/002122、WO 01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO02/02512、WO 02/02520、WO 02/098849和WO 02/100820中。抑制Aβ形成或釋放的其它化合物包括在WO 98/28268、WO 02/47671、WO99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US 2002/0022621中公開的那些。
另外還報道了抑制糖原合酶激酶-3(GSK-3)，特別是抑制GSK-3α，可以阻礙Aβ的形成(參見Phiel等，Nature，423(2003)，435-9)。
已提出的另一種這樣的治療方法是調(diào)節(jié)γ-分泌酶的作用，以便選擇性地減弱Aβ(1-42)的產(chǎn)生。這樣導(dǎo)致優(yōu)先分泌Aβ的較短鏈同工型，其被認(rèn)為具有減少自聚集和蝕斑形成的傾向，由此更容易從腦中清除和/或使神經(jīng)毒害性變得更小。表現(xiàn)出這種作用的化合物包括某些非甾體消炎藥(NSAIDs)和它們的類似物(參見WO 01/78721和US2002/0128319)。調(diào)節(jié)PPARα和/或PPARδ活性的化合物也報道具有降低Aβ1-42的作用(WO 02/100836)。據(jù)報道，能夠釋放氧化一氮的NSAID衍生物在動物模型中表現(xiàn)出改善的抗神經(jīng)炎作用和/或減少腦內(nèi)Aβ沉積(WO 02/092072；Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)，226-54)。
已經(jīng)提出的另一種這樣的治療方法是給予一種阻礙Aβ凝集的化合物。具有這種性質(zhì)的化合物包括螯合劑如氯碘羥喹(Gouras和Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和公開在WO 99/16741中的化合物，特別地其被稱為DP-109(Kalendarev等，J Pharm.Biomed.Anal.，24(2001)，967-75)。其它Aβ凝集抑制劑包括在WO 96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048中所公開的化合物，包括被稱為ApanTM(Praecis)的化合物，WO 00/064420、WO 03/017994、WO 99/59571以及被稱為AlzhemedTM(Neurochem)的化合物，WO 00/149281以及被稱為PTI-777和PTI-00703(ProteoTech)的組合物，WO 96/39834、WO 01/83425、WO 01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO 00/76969、WO00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194和WO 97/16191中公開的化合物。
已經(jīng)提出的另一種這樣的治療方法是給予選擇性結(jié)合Aβ的抗體。這些抗體可以是腦滲透劑并且能夠與不溶解的Aβ結(jié)合，例如WO99/60024和WO 00/72880中所述。或者，這些抗體能夠從生物流體中螯合可溶性Aβ，不必是腦滲透劑。人們相信，在這些情況中，從血清中除去未結(jié)合的Aβ增加了腦和血清間的相應(yīng)濃度梯度，造成Aβ從腦中流到血清中。這種方法描述在WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中。還提出了對Aβ衍生的可擴散配體(ADDLS)具有特異性的抗體的用途(WO 2004/031400)。
已提出生長激素用于治療AD。因此，US 4,902,680提出給予AD晚期患者生長激素，而WO 00/13650公開了腦中生長激素水平增加提供了一種神經(jīng)保護作用，特別是可以挽救神經(jīng)元，否則由于損傷如與神經(jīng)變性疾病如AD有關(guān)的損傷，會導(dǎo)致所述的神經(jīng)元死亡?？紤]向腦中注射生長激素。
生長激素促泌劑(GHSs)是這樣的化合物，其給予動物(如人)時，刺激或增加動物中內(nèi)源性生長激素的釋放。它們的作用方式和臨床效用通過Ankersen等，Drug Discovery Today，4(1999)，497-506；Casanueva和Dieguez，TEM，10(1999)，30-8；Smith等，ibid.，10(1999)，128-35；Betancourt和Smith，J.Anti-Aging Med.，5(2002)，63-72；以及Ghigo等，ibid.，5(2002)，345-56進行了綜述，但是沒有提及治療AD或任何其它神經(jīng)變性病癥。披露化合物是GHSs的專利和專利申請包括US 5,767,124、US 5,536,716、WO 94/13696、EP 0615977B、US5,578,593；WO 01/04119、WO 98/25897、WO 98/10653、WO 97/36873、WO 97/34604、WO 97/15574、WO97/11697、WO 96/32943、WO96/13265、WO 96/02530、WO 95/34311、WO 95/14666、WO 95/13069、WO 94/19367、WO 94/05634和WO 92/16524(所有都轉(zhuǎn)讓給Merck &Co.，Inc.)；EP 1002802A、EP 0995748A、WO 98/58948、WO 98/58947和WO 97/24369(所有都轉(zhuǎn)讓給Pfizer Inc.)；WO 01/34593、WO00/26252、WO 00/01726、WO 99/64456、WO 99/58501、WO 99/36431、WO 98/58950、WO 98/08492、WO 98/03473、WO 97/40071、WO97/40023、WO 97/23508、WO 97/00894、WO 96/24587、WO 96/24580、WO 96/22997、WO 95/17423和WO 95/17422(所有都轉(zhuǎn)讓給NovoNordisk A/S)；WO 96/15148(Genentech Inc.)；WO97/22620(Deghenghi)；WO 02/32888、WO 02/32878、WO 00/49037、WO 00/10565和WO 99/08699(所有都轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly and Co.)；WO02/057241和WO 02/056873(兩者都轉(zhuǎn)讓給Bayer Corp.)；以及WO01/85695、WO 00/54729和WO 00/24398(所有都轉(zhuǎn)讓給Bristol-MyersSquibb Co.)。所述的化合物被推薦在促進食品動物生長、治療人特征為生長激素分泌不足的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)病癥、以及通過生長激素的合成代謝作用得以改善的醫(yī)學(xué)病癥中使用。在一些上面所列舉的公開內(nèi)容中，可治療的病癥的目錄包括AD。
在上述US 5,767,124中公開的化合物在與AD無關(guān)的治療領(lǐng)域中已經(jīng)成為許多臨床試驗的對象(例如參見Murphy等，J.Bone Miner.Res.，14，(1999)，1182-8；Chapman等，J.Clinical Endocrinology andMetabolism，81，(1996)，4249-57；ibid.，82，(1997)，3455-63；以及Svensson等，ibid.，83，(1998)，362-9)。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種生長激素促分泌劑和至少一種改變腦中Aβ產(chǎn)生或加工的試劑的組合，所述的至少一種試劑選自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)與Aβ選擇性結(jié)合的抗體；用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病的方法，所述方法包含給予有此需要的患者治療有效量的生長激素促分泌劑(GHS)以及與其結(jié)合的治療有效量的至少一種改變腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生或加工的試劑，所述至少一種試劑選自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及
(d)與Aβ選擇性結(jié)合的抗體。
所述疾病典型地是阿爾茨海默氏病、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐底綜合癥，優(yōu)選阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明還提供一種治療、預(yù)防或延遲與阿爾茨海默氏病、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆的發(fā)病的方法，該方法包含給予有此需要的患者治療有效量的生長激素促分泌劑以及與其結(jié)合的治療有效量的至少一種如上所定義的改變腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生或加工的試劑。
在此所使用的表達(dá)″與其結(jié)合的″要求給予受試者治療有效量的GHS和改變腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生或加工的試劑(以下稱為″淀粉樣調(diào)節(jié)劑″)兩者，但是對其實現(xiàn)的方式?jīng)]有限制。因此，兩種物質(zhì)可以結(jié)合在單一劑型中以同時給予受試者，或者可以以單獨劑型提供，以同時或依次給予受試者。依次給藥可以在很短的時間內(nèi)進行或者相隔很長時間進行，例如在早上給予一種物質(zhì)，而在晚上給予另一種物質(zhì)。單獨的物質(zhì)可以以相同的頻率或不同的頻率給藥，例如一種物質(zhì)一天給藥一次，而另一種物質(zhì)一天給藥兩次或更多次。單獨的物質(zhì)可以通過相同的途徑或不同的途徑給藥，例如一種物質(zhì)口服給藥，而另一種物質(zhì)胃腸外給藥，盡管如果可能的話，優(yōu)選兩種物質(zhì)都是口服給藥。當(dāng)所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是一種抗體時，它典型地通過胃腸外給藥并且與GHS分開進行。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、生長激素促分泌劑和選自下面的淀粉樣調(diào)節(jié)劑(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
本發(fā)明進一步提供一種生長激素促分泌劑和選自下面的淀粉樣調(diào)節(jié)劑在制備用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病的藥物中的用途(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
所述疾病典型地是阿爾茨海默氏病、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥，優(yōu)選阿爾茨海默氏病。
GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑在降低腦內(nèi)Aβ累積方面起協(xié)同作用。因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種延遲、阻止或預(yù)防腦內(nèi)Aβ累積的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的生長激素促分泌劑以及與其結(jié)合的治療有效量的如上所定義的淀粉樣調(diào)節(jié)劑。
由于上述協(xié)同的相互作用，通過給予所討論的所述化合物的劑量有可能獲得有益的療效，其中該劑量要小于單獨給予同樣的化合物所使用的典型劑量。例如，抑制Aβ分泌的化合物(例如γ-分泌酶抑制劑)可以以不完全抑制Aβ產(chǎn)生的水平給藥，但是由于共同給予GHS的結(jié)果，因此仍然獲得與完全抑制Aβ相比擬的療效。這有可能潛在地預(yù)防由于抑制其它活性所產(chǎn)生的副作用，與Aβ產(chǎn)生不相關(guān)，例如切跡信號處理。
給予相關(guān)化合物后從腦中清除Aβ可以通過腦脊髓液和/或血漿中可溶性Aβ水平的增加來證實?；蛘?或此外)，可以使用成像技術(shù)例如磁共振成像、正電子發(fā)射層析成象、單光子發(fā)射計算機斷層照相和多光子顯微術(shù)監(jiān)測腦內(nèi)Aβ的沉積程度(例如參見，Bacskai等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，22(2002)，1035-41)。
在本發(fā)明的一種實施方案中，所述的GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑給予患有AD、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥的患者，優(yōu)選給予患有AD的患者。
在本發(fā)明的另一種實施方案中，所述的GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑給予患有輕度認(rèn)知缺損或與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降的患者。這種治療的有利結(jié)果是預(yù)防或延遲AD的發(fā)病。與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降和輕度認(rèn)知缺損(MCI)是存在記憶缺乏的病癥，但是不存在癡呆的其它診斷標(biāo)準(zhǔn)(Santacruz和Swagerty，American Family Physician，63(2001)，703-13)。(同樣參見″The ICD-10 Classification of Mental and BehaviouralDisorders″，GenevaWorld Health Organisation，1992，64-5)。在此所使用的″與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降″是指下面至少一種中下降至少持續(xù)6個月記憶和學(xué)習(xí)；注意力和集中；思考；語言；以及視覺空間功能，和在標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)心理測試如MMSE中，評分低于標(biāo)準(zhǔn)的、一個以上的標(biāo)準(zhǔn)偏差。特別地，可以存在進行性記憶下降。在更嚴(yán)重的病癥MCI中，記憶缺陷程度超出被認(rèn)為是患者年齡段的標(biāo)準(zhǔn)的范圍，但是不存在AD。MCI和輕度AD的鑒別診斷由Petersen等，Arch.Neurol.，56(1999)，303-8描述。對MCI鑒別診斷的詳細(xì)情況由Knopman等，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)，1290-1308提供。在一個對上了年紀(jì)的受試者的研究中，Tuokko等(Arch，Neurol.，60(2003)577-82)發(fā)現(xiàn)，在開始時表現(xiàn)出MCI的受試者在5年內(nèi)形成癡呆的風(fēng)險增加了三倍。
Grundman等人(J.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)報道，在MCI患者中較低的基線海馬體積預(yù)示著將隨后患AD。類似地，Andreasen等人(Acta Neurol.Scand，107(2003)47-51)報道，總τ的高CSF水平、磷(phospho)-τ的高CSF水平以及Aβ42的CSF水平減少全部與從MCI發(fā)展成AD的風(fēng)險增加有關(guān)。
在此實施方案中，所述的GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑有利地給予患有記憶功能損害但沒有表現(xiàn)出癡呆癥狀的患者。這種記憶功能損傷典型地不是由于系統(tǒng)性疾病或大腦疾病如中風(fēng)或由腦垂體功能障礙所引起代謝失調(diào)引起的。這些患者可以特別是年齡55或更大的人們，尤其是年齡60或更大的人們，以及優(yōu)選年齡65或更大的患者。這些患者可以具有在他們年齡段的標(biāo)準(zhǔn)生長激素分泌方式和水平。然而，這些患者可能具有一種或多種形成阿爾茨海默氏病的額外風(fēng)險因素。這些因素包括所述疾病的家族史；所述疾病的遺傳傾向性；血清膽固醇升高；以及成年發(fā)病的糖尿病。
在本發(fā)明的一種具體實施方案中，給予患有與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降或MCI的患者GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑，所述患者還具有一種或多種形成AD的選自下面的危險因素所述疾病的家族史；所述疾病的遺傳傾向性(predisposition)；血清膽固醇升高；成年發(fā)病的糖尿?。换€海馬體積增加；總τ的CSF水平增加；磷-τ的CSF水平增加；以及Aβ(1-42)的CSF水平降低。
在若干基因的一種或多種中，包括APP、早老素-1和早老素-2基因，遺傳傾向性(尤其是對早期發(fā)病的AD)可以由點突變產(chǎn)生。同樣，同型結(jié)合載脂蛋白E基因的ε4同工型的患者形成AD的風(fēng)險更大。
在本發(fā)明的治療之前、期間和/或之后，有利地對患者認(rèn)知下降或損傷的程度進行定期評估，這樣可以測定其中的變化，例如減緩或停止認(rèn)知下降。用于此目的的各種神經(jīng)心理測試在本領(lǐng)域中是已知的，例如簡短(Mini)精神狀態(tài)檢查(MMSE)，其具有對年齡和教育進行修正的標(biāo)準(zhǔn)(Folstein等，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony等，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell等，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等，J.Am.Med.Assoc′n.18(1993)，2386-2391)。MMSE是成年人認(rèn)知狀態(tài)的一種簡短的、定量的量度。它可以用于篩選認(rèn)知下降或損傷，評價給定地點和時間下的認(rèn)知下降或損傷的嚴(yán)重程度，跟蹤個體認(rèn)知隨時間變化的認(rèn)知變化的過程，以及記錄個體對治療的反應(yīng)。另一種合適的測試方法是阿爾茨海默病評估等級(ADAS)，特別是其認(rèn)知部分(ADAS-cog)(參見Rosen等，Am.J.Psychiatry，141(1984)，1356-64)。
本發(fā)明進一步提供一種試劑盒，其包含含GHS的第一藥物、含淀粉樣調(diào)節(jié)劑的第二藥物以及依次或同時給予患有AD、與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降、MCI、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥的患者所述藥物的說明書。
在本發(fā)明中使用的GHS可以是任何化合物，當(dāng)給予患者如上述所列的專利和專利申請中公開的任何化合物時，其具有刺激或增強內(nèi)源性生長激素分泌的性質(zhì)。然而，適于口服給藥的化合物是優(yōu)選的。
適合在本發(fā)明中使用的第一類GHSs是在WO 94/13696中公開的那些，特別是在EP 0615977B中公開的子集，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式I的化合物 命名為N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲磺酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其甲磺酸鹽，其可以如US5,767,124中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的第二類GHS是在US 5,578,593中公開的那些，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式II的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以如US 5,578,593中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的第三類GHS是在WO 92/16524中公開的那些，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式III和IV的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其三氟乙酸鹽，其可以如WO 92/16524中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的第四類GHS是在WO 97/23508中公開的那些，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式V的化合物，也稱為NN703
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以如WO 99/64456中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的第五類GHS是在WO 97/24369中公開的那些，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式VI的化合物 命名為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是L-酒石酸鹽，亦稱為卡普瑞林，其可以如WO 97/24369中以及在Carpino等，Bioorg.Med.Chem.，11(2003)，581-90中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的第六類GHS是在WO 98/58947中公開的那些，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式VII的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以如WO 98/58947中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的第七類GHS是在WO 99/08699中公開的那些，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。這類GHS的優(yōu)選例子包括式VIII的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以如WO 99/08699和WO 02/32878中所述的那樣進行制備。
適合在本發(fā)明中使用的其它GHS包括式IX的化合物；
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以如De Vita等，J.Med.Chem.，41(1998)，1716-28中所述的那樣進行制備，以及式X的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以如Yang等，J.Med.Chem.，41(1998)，2439-41中所述的那樣進行制備。
優(yōu)選地，GHS選自上述式I、II、V、VI、VIII和IX的化合物，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。最優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用的GHS是式I的化合物甲磺酸鹽，其是在US 5,767,124中所述的一種多晶型物型式。
在本發(fā)明的一種實施方案中，所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是一種抑制Aβ分泌的化合物，例如一種γ-分泌酶的抑制劑(例如在WO 01/53255、WO 01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO03/018543、WO 03/013506、WO 03/013527、WO 03/014075、WO03/093252、WO 2004/03437、WO 2004/031138、WO 2004/031139、WO 2004/039800和WO 2004/039370中公開的那些)，或一種β-分泌酶抑制劑(例如在WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO 02/002122、WO01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02520、WO 02/098849和WO 02/100820中公開的那些)，或或抑制Aβ生成或釋放的任何其它化合物，包括在WO 98/28268、WO 02/47671、WO99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US 2002/0022621中公開的那些，還包括GSK-3抑制劑，特別是GSK-3α抑制劑，例如鋰，如Phiel等，Nature，423(2003)，435-9中所述的那些。
在本實施方案中，所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑有利地是一種γ-分泌酶抑制劑，其優(yōu)選例子包括式XI的化合物 其中m是0或1；Z表示鹵素、CN、NO2、N3、CF3、OR2a、N(R2a)2、CO2R2a、OCOR2a、COR2a、CON(R2a)2、OCON(R2a)2、CONR2a(OR2a)、CON(R2a)N(R2a)2、CONHC(＝NOH)R2a、雜環(huán)基、苯基或雜芳基，所述的雜環(huán)基、苯基或雜芳基具有0-3個選自鹵素、CN、NO2、CF3、OR2a、N(R2a)2、CO2R2a、COR2a、CON(R2a)2和C1-4烷基的取代基；R1b表示H、C1-4烷基或OH；R1c表示H或C1-4烷基；條件是當(dāng)m是1時，R1b和R1c不同時表示C1-4烷基；Ar1表示C6-10芳基或雜芳基，其任何一個具有0-3個獨立地選自鹵素、CN、NO2、CF3、OH、OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基，其中所述取代基任選具有選自鹵素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基；
Ar2表示C6-10芳基或雜芳基，其任何一個具有0-3個獨立地選自鹵素、CN、NO2、CF3、OH、OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基；其中所述取代基任選具有選自鹵素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基；R2a表示H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、C2-6鏈烯基，其任何一個任選具有選自鹵素、CN、NO2、CF3、OR2b、CO2R2b、N(R2b)2、CON(R2b)2、Ar和COAr的取代基；或R2a表示Ar；或兩個R2a基團與它們共同相連的氮原子可以一起形成一個具有0-4個獨立地選自＝O、＝S、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr的取代基的N-雜環(huán)基；R2b表示H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、C2-6鏈烯基，其任何一個任選具有一個選自鹵素、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲?；?、Ar和COAr的取代基；或R2b表示Ar；或兩個R2b基團與它們共同相連的氮原子可以一起形成一個具有0-4個獨立地選自＝O、＝S、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲?；?、Ar和COAr的取代基的N-雜環(huán)基；Ar表示具有0-3個選自鹵素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；投?C1-4烷基)氨基甲?；娜〈谋交螂s芳基；″雜環(huán)基″在其每次出現(xiàn)時是指具有最高達(dá)10個選自C、N、O和S的環(huán)原子的環(huán)狀體系或多環(huán)體系，其中構(gòu)成的環(huán)沒有一個是芳香性的并且其中至少一個環(huán)原子不是C；以及″雜芳基″在其每次出現(xiàn)時是指具有最高達(dá)10個選自C、N、O和S的環(huán)原子的環(huán)狀體系或多環(huán)體系，其中構(gòu)成的環(huán)至少一個是芳香性的并且其中所述芳香族環(huán)的至少一個環(huán)原子不是C；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
這些化合物可以如WO 03/018543中所述的那樣進行制備。優(yōu)選例子包括式XIa定義的那些
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0或1，X是Cl或CF3，以及Y是OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。具體例子包括那些其中m是1以及Y是OH(或其鈉鹽)的那些，以及那些其中m是0以及Y是NH2或NHC1-6烷基的那些。
在本發(fā)明的這種實施方案中使用的另一類優(yōu)選的γ-分泌酶抑制劑是式XII定義的那些 其中X是任選具有包含1-5個碳原子的烴取代基的二價吡唑、咪唑、三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑或1，3，4-噁二唑殘基，其中C1-5烴取代基任選被最高達(dá)3個鹵原子所取代；以及R選自(i)CF3或最高達(dá)10個碳原子的任選被鹵素、CF3、CHF2、CN、OH、CO2H、C2-6?；1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代的非芳香族烴基；(ii)包含最高達(dá)7個環(huán)原子其中最高達(dá)3個選自N、O和S以及其余的是碳的非芳香族雜環(huán)基，其具有0-3個獨立地選自氧代、鹵素、CN、C1-6烷基、OH、CF3、CHF2、CH2F、C2-6?；?、CO2H、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的取代基；(iii)苯基或6元雜芳基，兩者中的任何一個都具有0-3個獨立地選自鹵素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；以及(iv)N(Ra)2，其中每個Ra獨立地表示H或任選被鹵素、CF3、CHF2、CN、OH、CO2H、C2-6?；1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
X非常合適地是5-取代-噻唑-2-基、5-取代-4-甲基噻唑-2-基、5-取代-1-甲基吡唑-3-基、1-取代-咪唑-4-基或1-取代-1，2，4-三唑-3-基。優(yōu)選地，R表示任選取代的苯基或雜芳基如苯基、單鹵代苯基、二鹵代苯基、三鹵代苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、單鹵代吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中″鹵代″是指氟代或氯代。特別優(yōu)選的R-X-的標(biāo)志包括5-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-3-基、5-(4-氯苯基)-1-甲基吡唑-3-基和1-(4-氟苯基)咪唑-4-基。這些化合物可以通過在WO 03/093252中公開的方法進行制備。
在本發(fā)明的這種實施方案中使用的另一類優(yōu)選的γ-分泌酶抑制劑是式XIII定義的那些 其中吡唑基與星號所示的位置之一連接，并且X與其相鄰的位置連接。
X表示H、OH、C1-4烷氧基、Cl或F；Ar表示苯基或6元雜芳基，兩者之中任何一個都具有0-3個獨立地選自鹵素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；R1表示任選被最高達(dá)3個鹵原子取代的C1-5烴基；和R2表示H或任選被最高達(dá)3個鹵原子取代的C1-10烴基；條件是當(dāng)X是H時，R2不表示2，2，2-三氟乙基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式XIII化合物的優(yōu)選例子包括那些其中Ar是4-氟苯基，R1是甲基，X是H以及R2是芐基、正丙基、2，2-二甲丙基、正丁基、異丙基、叔丁基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、環(huán)丁基或環(huán)丙基甲基。這些化合物可以通過在WO 2004/039800中公開的方法進行制備。
在本發(fā)明的這種實施方案中使用的另一類優(yōu)選的γ-分泌酶抑制劑是式XIV定義的那些 其中吡唑基與星號所示的位置之一連接，X與其相鄰的位置連接；X表示H、OH、C1-4烷氧基、Cl或F；Y表示一條鍵、O或NR3；Ar表示苯基或6元雜芳基，兩者之中任何一個都具有0-3個獨立地選自鹵素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；R1表示任選被最高達(dá)3個鹵原子取代的C1-5烴基；以及R2表示任選被最高達(dá)3個鹵原子取代的C1-10烴基；或任選具有最高達(dá)3個獨立地選自鹵素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基的5或6個環(huán)原子的雜芳基；或當(dāng)Y表示NR3時，R2和R3可以一起形成一個具有最高達(dá)6元的雜環(huán)，該雜環(huán)任選具有最高達(dá)3個獨立地選自鹵素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；R3表示H或C1-4烷基，或與R2一起形成一個如上所定義的雜環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式XIV化合物的優(yōu)選例子包括那些其中Ar是4-氟苯基，R1是甲基，X是H，任一個Y是一條鍵以及R2是正丁基、4-氟苯基、5-氯-2-噻吩基、5-異噻唑基、6-氯吡啶-3-基或2-噻吩基，或Y是NR3以及NR2R3是環(huán)丁基氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、正丙氨基、N-甲基-正丙氨基、二甲氨基、吡咯烷-1-基或4-(三氟甲基)哌啶-1-基。這些化合物可以如WO 2004/039370中所述的那樣進行制備。
在本發(fā)明的這種實施方案中使用的另一類優(yōu)選的γ-分泌酶抑制劑是式XV定義的那些 其中n是1或2；R1表示CF3或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-9環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，其中任何一個可以具有最高達(dá)2個選自鹵素、CN、CF3、OR3、COR3、CO2R3、OCOR4、SO2R4、N(R5)2和CON(R5)2的取代基，或R1表示芳基、芳基C1-6烷基、C-雜環(huán)基或C-雜環(huán)基C1-6烷基；R2表示H或C1-4烷基；R3表示H、C1-4烷基、苯基或雜芳基；R4表示C1-4烷基、苯基或雜芳基；R5表示H或C1-4烷基，或兩個R5基團與它們共同相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉或硫代嗎啉-1，1-二氧化物環(huán)；Ar1和Ar2獨立地表示苯基或雜芳基，兩者之中任何一個都具有0-3個獨立地選自鹵素、CN、NO2、CF3、CHF2、OH、OCF3、CHO、CH＝NOH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C2-6?；?、C2-6鏈烯基和C1-4烷基的取代基，其中所述的取代基任選具有選自鹵素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基；″芳基″在其每次出現(xiàn)時是指苯基或雜芳基，其任選具有最高達(dá)3個選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OR3、COR3、CO2R3、OCOR4、N(R5)2、CON(R5)2以及任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈烯氧基的取代基，其中所述的取代基選自鹵素、CN、CF3、苯基、OR3、CO2R3、OCOR4、N(R5)2和CON(R5)2；以及″C-雜環(huán)基″和″N-雜環(huán)基″在其每次出現(xiàn)時各自是指通過碳或氮連接的雜環(huán)體系，所述的環(huán)體系是非芳香族的并且包含最高達(dá)10個原子，其中至少一個是O、N或S，并且任選具有最高達(dá)3個選自氧代、鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OR3、COR3、CO2R3、OCOR4、OSO2R4、N(R5)2、CON(R5)2以及任選取代的苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈烯氧基的取代基，其中所述的取代基選自鹵素、CN、CF3、OR3、CO2R3、OCOR4、N(R5)2和CON(R5)2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式XV化合物的優(yōu)選例子包括那些其中R1是CF3，Ar2是2，5-二氟苯基以及Ar1是4-氯苯基、4-三氟甲基苯基或6-三氟甲基吡啶-3-基的化合物。式XV的化合物可以如WO 2004/031139中所述的那樣進行制備。
在本發(fā)明的第二種實施方案中，所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物。這些化合物的合適例子包括在WO01/78721和US 2002/0128319中公開的非甾體消炎藥(NSAIDs)及它們的類似物，例如舒林酸硫化物、氟芬那酸、布洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、甲芬那酸、吲哚美辛和(R)-氟比洛芬。優(yōu)選例子是(R)-氟比洛芬?；蛘撸梢允褂媚軌蜥尫叛趸坏腘SAID衍生物(例如在WO02/092072中和在Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)，226-54中公開的化合物)。釋放NO的化合物的優(yōu)選例子包括氟比洛芬的4-硝基氧基丁酯(由NiCox制備且也被稱為HCT-1026)，該化合物是 被稱為NCX-2216(NiCox)。作為本實施方案中的另一種選擇，可以使用調(diào)節(jié)PPARα和/或RRARδ活性的化合物(如在WO 02/100836中公開的)。
在本發(fā)明的第三種實施方案中，淀粉樣調(diào)節(jié)劑是抑制Aβ凝集的化合物。合適的例子包括螯合劑如氯碘羥喹(Gouras和Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和在WO 99/16741中公開的化合物，特別是被稱為DP-109的化合物(Kalendarev等，J.Pharm.Biomed.Anal.，24(2001)，967-75)。適合在本發(fā)明中使用的Aβ凝集的其它抑制劑包括在WO96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048中公開的化合物，包括被稱為ApanTM(Praecis)的化合物；WO 00/064420、WO 03/017994、WO99/59571和被稱為AlzhemedTM(Neurochem)的化合物；WO 00/149281和被稱為PTI-777和PTI-00703(ProteoTech)的組合物；WO 96/39834、WO 01/83425、WO 01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO00/76969、WO 00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194和WO 97/16191中公開的化合物。
在本發(fā)明的第四種實施方案中，所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是與Aβ選擇性結(jié)合的抗體。所述的抗體可以是多克隆的或單克隆的，但優(yōu)選是單克隆的，并且優(yōu)選是人或人化的。優(yōu)選地，該抗體能夠從生物流體中螯合可溶性Aβ，如WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中所述。合適的抗體包括人化抗體266(在WO01/62801中所述)以及其在WO 03/016466中所述的其改進型。其它合適的抗體包括如WO 2004/031400中所述的對ADDLS特異性的那些。
在本發(fā)明的一種具體實施方案中，所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑選自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物。
取決于它們是否一起給藥或分開給藥，所述的GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑典型地以單一藥物組合物或多種藥物組合物的形式提供，其中所述的藥物組合物包含活性物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體。這些組合物優(yōu)選是單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、經(jīng)皮貼片、自動注射器裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或通過吸入或吹入給藥。主要的活性成分典型地與藥物載體混合，例如常規(guī)制片組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和磷酸二鈣、或樹膠、分散劑、懸浮劑或表面活性劑如去水山梨糖醇單油酸酯和聚(乙二醇)，以及其它藥物稀釋劑如水，以制備含一種或兩種活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻預(yù)制劑組合物。當(dāng)這些預(yù)制劑組合物為均勻的形式時，它是指活性物質(zhì)均勻地分散在整個組合物中，這樣所述的組合物可以容易地再分成等效的單位劑型如片劑、丸劑和膠囊。然后，將這些預(yù)制劑組合物再分成上述類型的單位劑型，所述的單位劑型通常含有0.01-約500mg的活性物質(zhì)。典型的單位劑型含有0.05-100mg，例如0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50或100mg的活性物質(zhì)。藥物組合物的片劑或丸劑可以進行包衣或否則混合以便提供能延長作用時間優(yōu)點的劑型。例如，所述的片劑或丸劑可以包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者以在前者中的包封形式存在。兩種組分可以通過腸溶層分離，腸溶層用來阻止在胃中的崩解并讓內(nèi)組分完整的進入到十二指腸中或延遲釋放。許多材料可以用作這些腸溶層或包衣，這些材料包括許多聚合酸及聚合酸與材料如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的混合物。
其中本發(fā)明中所用的藥物組合物可以口服或注射給藥的液體形式，包括水溶液、流體或凝膠填充的膠囊，適當(dāng)調(diào)味的糖漿、含水或含油懸浮液、以及用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似的藥物賦形劑。用于水混懸液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、褐藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和明膠。
適于口服給藥的藥物組合物是優(yōu)選的，但是當(dāng)所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是抗體時除外，在這種情況下，通過腸胃外給予該抗體是優(yōu)選的，例如通過皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射給藥。
對于AD的治療或預(yù)防，所述的GHS和淀粉樣調(diào)節(jié)劑可以以這樣一種劑量水平給藥，其對各自化合物的最初目的是有效的。因此，GHS將典型地以已知在人受試者中增加內(nèi)源性生長激素分泌的劑量水平給藥，淀粉樣調(diào)節(jié)劑以已知引起Aβ或其1-42同工型分泌顯著抑制的劑量水平給藥，或視情況以已知顯著抑制Aβ凝集或顯著螯合可溶性Aβ的劑量水平給藥。在很多情況下，這些劑量水平可以從公開的文獻(xiàn)中獲得，或者可以很容易地通過標(biāo)準(zhǔn)臨床方法確定。然而，如上所述，考慮到與GHS的協(xié)同相互作用，還可能使用比所示更小劑量的淀粉樣調(diào)節(jié)劑。
相關(guān)化合物的給藥頻率(例如每天一次、兩次、三次或四次)可以根據(jù)有關(guān)化合物的藥物動力學(xué)曲線進行選擇。
在優(yōu)選的式I的GHS的情況中，可以考慮約0.01-5.0mg/kg/天的劑量，優(yōu)選約0.05-2.5mg/kg/天的劑量，更優(yōu)選每天約0.1-1.0mg/kg體重。特別地，可以每天一次口服給予患者相當(dāng)于5mg、10mg或25mg游離堿的劑量。
在抑制Aβ分泌的化合物的情況中，可以調(diào)整劑量以便完全抑制Aβ分泌或僅部分抑制Aβ分泌，例如Aβ分泌減少50％。在上面式XI或XII的γ-分泌酶抑制劑的情況中，可以考慮約25-500mg/人/天的口服劑量，特別是約25-250mg/人/天的口服劑量。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及式XI(a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I的化合物優(yōu)選是甲磺酸鹽的形式。優(yōu)選地，所述的藥物組合物以適于口服給藥的單位劑型的形式存在，例如片劑或膠囊。在一種具體的實施方案中，所述的單位劑型含有5、10或25mg當(dāng)量的式I的游離堿以及25-250mg當(dāng)量的式XI(a)的化合物。
權(quán)利要求
1.生長激素促分泌劑和至少一種改變腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生或加工的試劑的組合，所述的至少一種試劑選自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)與Aβ選擇性結(jié)合的抗體；用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病。
2.生長激素促分泌劑和選自下面的淀粉樣調(diào)節(jié)劑在制備用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病的藥物中的用途(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述的疾病是阿爾茨海默氏病。
4.權(quán)利要求3的用途，其中將所述的藥物給予MCI患者。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述患者還具有一種或多種選自下面的形成AD的危險因素所述疾病的家族史；所述疾病的遺傳傾向性；血清膽固醇上升；成年發(fā)病的糖尿病；基線海馬體積增加；總τ的CSF水平增加；磷-τ的CSF水平增加以及Aβ(1-42)的CSF水平降低。
6.權(quán)利要求2-5任一項的用途，其中所述的生長激素促分泌劑是N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲磺?；輀3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求2-6任一項的用途，其中所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是γ-分泌酶抑制劑。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述的γ-分泌酶抑制劑是式XIa的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0或1，X是Cl或CF3，以及Y是OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。
9.權(quán)利要求2-6任一項的用途，其中所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述的淀粉樣調(diào)節(jié)劑是R-氟比洛芬。
11.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、生長激素促分泌劑和選自下面的淀粉樣調(diào)節(jié)劑(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
12.試劑盒，其包含含生長激素促分泌劑的第一藥物以及含選自下面的淀粉樣調(diào)節(jié)劑的第二藥物(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)與Aβ選擇性結(jié)合的抗體；以及依次或同時給予患有AD、與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降、MCI、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥的患者所述藥物的說明書。
13.一種用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的生長激素促分泌劑(GHS)以及與其相結(jié)合的治療有效量的至少一種改變腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生或加工的試劑，所述的至少一種試劑選自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)與Aβ選擇性結(jié)合的抗體。
全文摘要
本發(fā)明公開了生長激素促分泌劑以及至少一種改變腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生或加工的試劑的組合，所述至少一種試劑選自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)選擇性抑制Aβ1－42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)與Aβ選擇性結(jié)合的抗體；所述結(jié)合用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)的疾病。
文檔編號A61P25/28GK1805746SQ200480016539
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者J·L·卡斯特羅皮奈羅 申請人:默克·夏普-道姆公司