本發(fā)明涉及一種治療功能性消化不良的藥物制劑，具體來說是一種片劑，包括包衣 或者不包衣的普通片、咀嚼片和口崩片。

背景技術(shù)：

伯舒替尼是一種治療耐藥/不耐受慢性粒細胞白血?。–ML）的口服，雙SRC/ABL1酪氨酸激酶抑制劑。伯舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日FDA批準用于慢性、加速或急變期Ph+CML成年患者。商品名：bosulif。大部分CML患者患有被稱為費城染色體的基因突變，這導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生酪氨酸激酶。這種酶觸發(fā)骨髓產(chǎn)生過多的畸形不健康的白細胞即粒細胞。粒細胞可以對抗感染。伯舒替尼（Bosulif）通過阻斷酪氨酸激酶刺激骨髓加速產(chǎn)生畸形不健康的粒細胞的信號而發(fā)揮作用。

伯舒替尼是一種每天只需給藥一次的口服激酶抑制劑類藥物，伯舒替尼（bosutinib）是SRC和BCR ABL雙重抑制劑，該藥通過抑制Abl與Src信號傳導(dǎo)通路而遏制腫瘤細胞的生長。在Ⅰ-Ⅱ期臨床研究中，69位伊馬替尼耐藥的慢性髓細胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)或ph+ALL病人用伯舒替尼治療后癥狀都得到了好轉(zhuǎn)。

本發(fā)明提供的是一種微粉化的伯舒替尼制劑，微粉化可以起到增加藥物溶出的作用，增強溶出效果的方法有很多種，選擇合適的方法制備出溶出度合格的制劑，需要科研人員通過創(chuàng)造性的研究。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種伯舒替尼片劑及制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：一種伯舒替尼片劑及制備方法，所述伯舒替尼片 劑以重量百分比計，包括以下組分及配比：伯舒替尼60~75%、填充劑25～40%、崩散劑2~6%、潤 滑劑0.2~0.6%、矯味劑0.15～0.35%。 所述崩散劑由崩解劑中加入了非活性物質(zhì)十二烷基硫酸鈉組成；所述伯舒替尼粒徑為0.5～20um；所述十二烷基硫酸鈉占片劑以重量百分比計，為0.4～0.8%。 所述填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、糊精中 的一種或幾種，較優(yōu)的，選擇甘露醇。

所述崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧 甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，較優(yōu) 的，選擇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，較優(yōu)的，選擇 硬脂酸鎂。

所述矯味劑可選自安賽蜜、三氯蔗糖、阿斯帕坦、甜菊甙、薄荷香精、檸檬 香精、橙味香精中的一種或幾種，較優(yōu)的，選擇阿斯帕坦和甜菊甙。

一種伯舒替尼片劑及制備方法，其伯舒替尼片劑制備方法步驟為：

1、將伯舒替尼、填充劑一起微粉化，控制粒徑至0.5～25um；

2、將上一步得到的細粉和部分崩散劑用乙醇水溶液制軟材，24目篩制粒；

3、將制得的細粒在50～70℃下干燥，20目篩整粒；

4、向干顆粒中依次加入剩余崩散劑、矯味劑和潤滑劑，分兩次總混，加入 潤滑劑前混合一次，加入潤滑劑后再混合一次，直至中間體檢測合格后壓片，即 得。 其中，預(yù)先將崩解劑和十二烷基硫酸鈉分別經(jīng)80～100目篩處理，然后干燥 混合5～10分鐘后，制備得到崩散劑。

有益效果：本發(fā)明的伯舒替尼片劑及制備方法，制得的片劑溶出效果有所提升。

具體實施方式

以下通過具體實施例對本發(fā)明技術(shù)方案做進一步的說明。

本實施例的伯舒替尼片劑及制備方法，所述伯舒替尼片劑以重量百分比計， 包括以下組分及配比：伯舒替尼60~70%、填充劑25～40%、崩散劑2~6%、潤 滑劑0.2~0.6%、矯味劑0.15～0.35%。

實施例1

本實施例的伯舒替尼片劑及制備方法，其各組成成分為：

1000片 組成g

伯舒替尼 500

甘露醇 250

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 48

十二烷基硫酸鈉 5.3

甜菊甙 4

滑石粉v 2.7

總計 810

其步驟為：

1、將500g伯舒替尼、250g甘露醇一起微粉化，控制粒徑至0.5～5um；

2、將36g交聯(lián)羧甲纖維鈉和2.9g十二烷基硫酸鈉經(jīng)100目篩處理后干燥混合 5分鐘；

3、將上一步得到的細粉和1/2的崩散劑用乙醇水溶液制軟材，20目篩制粒；

4、將制得的細粒在50℃下干燥，18目篩整粒；

5、向干顆粒中先加入剩余1/2的崩散劑和1g甜菊甙混合5分鐘，再加入2.1g滑石粉混合5分鐘，直至中間體檢測合格后控制壓片壓力壓成普通片，即得。

實施例2

本實施例的伯舒替尼片劑及制備方法，其各組成成分為：

1000片 組成g

伯舒替尼 500

乳糖 275

羧甲基淀粉鈉 32

十二烷基硫酸鈉 6

阿斯帕坦 5

硬脂酸鎂 2

總計 820

其步驟為：

1、將100g伯舒替尼、154g乳糖一起微粉化，控制粒徑至1～5um；

2、將32g羧甲基淀粉鈉和1。8g十二烷基硫酸鈉經(jīng)80目篩處理后干燥混合5 分鐘；

3、將上一步得到的細粉和1/2的崩散劑用乙醇水溶液制軟材，20目篩制粒；

4、將制得的細粒在60℃下干燥，18目篩整粒；

5、向干顆粒中先加入剩余1/2的崩散劑和1.2g阿斯帕坦混合10分鐘，再加 入1g硬脂酸鎂混合5分鐘，直至中間體檢測合格后控制壓片壓力壓成普通片， 即得。

實施例3

本實施例的伯舒替尼片劑及制備方法，其各組成成分為：

1000片 組成g

伯舒替尼 500

乳糖 200

低取代羥丙基纖維素 42

十二烷基硫酸鈉 4

阿斯帕坦 2.3

硬脂酸鎂 1.7

總計 750

其步驟為：

1、將100g伯舒替尼、137g乳糖一起微粉化，控制粒徑至2～8um；

2、將28g低取代羥丙基纖維素和2g十二烷基硫酸鈉經(jīng)80目篩處理后干 燥混合5分鐘； 3、將上一步得到的細粉和1/2的崩散劑用乙醇水溶液制軟材，20目篩制粒；

4、將制得的細粒在70℃下干燥，18目篩整粒；

5、向干顆粒中先加入剩余1/2的崩散劑和1.2g阿斯帕坦混合5分鐘，再加 入1.8g硬脂酸鎂混合5分鐘，直至中間體檢測合格后控制壓片壓力壓成普通片， 即得。

實施例4 本實施例的伯舒替尼片劑及制備方法，其各組成成分為：

1000片 組成g

伯舒替尼 500

甘露醇 260

微晶纖維素 41

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 22

十二烷基硫酸鈉 3.5

檸檬香精 2

微粉硅膠 1.5

總計 830

其步驟為：

1、將100g 伯舒替尼、106g 甘露醇、35g 微晶纖維素一起微粉化，控制粒徑至0.5 ～8um ；

2、將15g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.5g 十二烷基硫酸鈉經(jīng)100 目篩處理后干燥混

合5 分鐘；

3、將上一步得到的細粉和1/2 的崩散劑用乙醇水溶液制軟材，20 目篩制粒；

4、將制得的細粒在50℃下干燥，18 目篩整粒；

5、向干顆粒中先加入剩余1/2 的崩散劑和1.5g檸檬香精混合5 分鐘，再加入2g微粉硅膠混合5 分鐘，直至中間體檢測合格后控制壓片壓力壓成咀嚼片，即得。

試驗例1

對實施例1~4所得到的伯舒替尼片劑與上市樣品進行溶出度比對，結(jié)果如下：

將上述實施例的伯舒替尼片劑和市售片劑比對可發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的伯舒替尼片劑崩解速度快，有效活性成分 也顯著性的迅速釋放。

為進一步說明本發(fā)明的創(chuàng)造性，隨機選擇了志愿者進行藥物服用的感官評價， 及服用后的副作用表現(xiàn)，結(jié)果可以看出，本發(fā)明的伯舒替尼片劑滿意度具有顯著優(yōu)勢，且副作用更少發(fā)生或者發(fā)生程度更輕微。

以上所述，本發(fā)明的上述方案都只能認為是對本發(fā)明的說明而不能限制本發(fā)明， 權(quán)利要求書指出了本發(fā)明的范圍，而上述的說明并未指出本發(fā)明的范圍，因此， 在于本發(fā)明的權(quán)利要求書相當(dāng)?shù)暮x和范圍內(nèi)的任何改變，都應(yīng)認為是包括在權(quán) 利要求書的范圍內(nèi)。