專利名稱：舒尼替尼蘋果酸鹽的新晶形的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及舒尼替尼蘋果酸鹽的新晶形、其制備方法和含有它的藥物組合物。本發(fā)明還涉及改進的制備舒尼替尼蘋果酸鹽的其它晶形的方法。
背景技術：
已證實化合物N- [2- (二乙基氨基)乙基]-5- [_ (5-氟-1，2_ 二氫_2_氧代_3H_吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺、也稱為舒尼替尼(式I)可作為蛋
白激酶的抑制劑。
權利要求
1.制備包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形的方法，該方法包括如下步驟
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的蘋果酸是L-蘋果酸。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中步驟a)至d)在一個反應罐中進行，中間不分離由步驟a)和b)形成的舒尼替尼堿。
4.根據(jù)權利要求1至3任意一項所述的方法，其中步驟a)在有機溶劑中在有機堿的存在下進行，所述有機溶劑優(yōu)選是低級醇，更優(yōu)選乙醇。
5.根據(jù)權利要求1至4任意一項所述的方法，其中采用這樣的條件在步驟d)開始前， 舒尼替尼的濃度不超過25mg/ml、優(yōu)選不超過18mg/ml，更優(yōu)選被調至約15mg/ml，所述條件任選地包括調節(jié)離析物的量和/或反應液體積。
6.制備至少兩種多晶型中的其中一種預定的包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形的方法， 該方法包括如下步驟(i)提供固體舒尼替尼的蘋果酸鹽；( )將固體舒尼替尼的蘋果酸鹽溶于包含有機溶劑和至少5體積％的水的溶劑混合物；(iii)使預定的包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形結晶，條件是避免自發(fā)的溶劑蒸發(fā)和由此引起的自發(fā)的沉淀。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中將步驟(ii)中得到的在溶液中的舒尼替尼的蘋果酸鹽保持在溶液中直至通過將步驟(ii)中得到的溶液冷卻來開始步驟(iii)。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的用于制備包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形I的方法，其中在步驟(ii)中將固體舒尼替尼的蘋果酸鹽溶于包含乙腈和/或甲醇和至少5體積％的與式II的化合物5-氟吲哚-2-酮水、優(yōu)選約5至20體積％的水的混合物。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所制備的包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形I具有 201-202 °C 的熔點。
10.根據(jù)權利要求6或7所述的用于制備包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形II的方法， 其中在步驟(ii)中將固體舒尼替尼的蘋果酸鹽溶于包含四氫呋喃和約40至60體積％的水的混合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所制備的包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形II具有172-176°C的熔點。
12.制備至少兩種多晶型中的其中一種預定的包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形的方法，該方法包括如下步驟(i)提供固體舒尼替尼的蘋果酸鹽；( )將固體舒尼替尼的蘋果酸鹽溶于包含有機溶劑和至少5體積％的水的溶劑混合物；(iii)使預定的包含舒尼替尼的蘋果酸鹽的晶形結晶，條件是當制備晶形I時，在步驟(ii)中將固體舒尼替尼的蘋果酸鹽溶于包含乙腈和/ 或甲醇和至少5體積％的水、優(yōu)選約5至20體積％的水的混合物，或者當制備晶形II時，在步驟(ii)中將固體舒尼替尼的蘋果酸鹽溶于包含四氫呋喃和約 40至60體積％的水的混合物。
13.通過如下方法得到的藥物組合物提供根據(jù)權利要求1至12任意一項所述制備的晶形I、晶形II或晶形III形式的純凈晶形，并且將所提供的晶形與一種或多種可藥用賦形劑混合。
14.含有以舒尼替尼堿計含量為5至150mg的舒尼替尼蘋果酸鹽的晶形III的藥物組合物，其中所述舒尼替尼蘋果酸鹽的晶形III的特征在于如下X射線粉末衍射圖(XRD)特征⑴至(iii)之一⑴在XRD中至少在2 θ值為5. 7,9. 6、17. 8、18. 3和26. 5或所示2 θ值士0. 2° 2 θ 的明顯的峰；(ii)在X 射線粉末衍射圖中在 2 θ 值為 5. 7,9. 6、11. 5、13. 9、17. 8、18. 3、19. 3 和 26. 5 的峰，分別為精確值或所示2 θ值士 0.2° 2Θ ；(iii)如
圖1所示的XRD。
15.權利要求14所述的藥物組合物，其中的藥物組合物是膠囊的形式。
16.用于在生物體中預防或治療與蛋白激酶有關的病癥的權利要求14或15所述的藥物組合物，優(yōu)選其中所述的與蛋白激酶有關的病癥是選自下列的癌癥鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、卡波濟肉瘤、成膠質細胞瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌癥和胃腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及舒尼替尼蘋果酸鹽的新晶形、其制備方法和含有它的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102272124SQ200980154301
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權日2008年11月13日
發(fā)明者L·塞利奇 申請人:力奇制藥公司