專利名稱：用于睫毛生長的成套用品和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
0. 03%比馬前列素(Bimatoprost)溶液已被證明可安全有效地用于以下提出的指征0.03%比馬前列素溶液已被指出能夠改善自然睫毛的凸顯度，所述凸顯度是由生長(長度)、豐滿度(濃密度)和黑度(強度)的增加來量度的。建議的劑量方案是每夜使用附隨的無菌單眼單用(single-use-per-eye)涂敷器直接在睫毛的基底處上瞼的皮膚處涂敷一次。建議的包裝和用法包括在圖1和2A-B中。
背景技術(shù)：
比馬前列素是由阿勒根公司開發(fā)的合成前列腺素F2a類似物，并且被廣泛地用作眼用制劑(0.03%比馬前列素眼用溶液)以治療高眼壓癥和開角型青光眼。0.03%比馬前列素眼用溶液最初由美國食品與藥物管理局(FDA)在2001年3月批準，現(xiàn)在它被世界超過 80個國家批準，并且在世界范圍內(nèi)有大約900萬患者/年在使用它。最初在臨床試驗中繼而在廣泛使用中，發(fā)現(xiàn)比馬前列素會增加睫毛的生長?；诖擞^察結(jié)果并且在積累了大量比馬前列素的安全數(shù)據(jù)之后，經(jīng)與FDA磋商阿勒根建立了一項臨床項目以預(yù)期性地以受控的方式評估0. 03%比馬前列素溶液對改善健康成年人群的睫毛凸顯度、長度、濃密度和黑度的安全性和效力。用于睫毛生長的比馬前列素(0.03%比馬前列素溶液)(在本文件中稱為BEG)和用于治療青光眼的比馬前列素(0.03%比馬前列素眼用溶液，商品名為LUMIGAN )含有相同的活性產(chǎn)品組分，劑型相同(純水中的無菌氯化鈉溶液，用苯扎氯銨防腐)，濃度相同 (0. 03% )。兩者都是局部涂敷；對于治療青光眼直接涂敷于眼睛，對于睫毛生長則使用無菌的單眼單用涂敷器直接涂敷于上瞼邊緣。通過用于眼瞼生長的涂敷器向上眼瞼邊緣的涂敷遞送約5%體積的為治療青光眼給藥的液滴。大量的臨床安全數(shù)據(jù)以及7年的上市后用藥警戒(pharmacovigiliance)數(shù)據(jù)很好地確定了比馬前列素的安全性。由于所提到的產(chǎn)品BEG含有與用于治療青光眼的比馬前列素相同的活性產(chǎn)品組分，相同的濃度和劑型，并且由于兩者都是局部涂敷，因此所述對于治療青光眼的臨床開發(fā)項目提供了對目前審核中的新藥物施用(NDA)的安全性和效力的
重要支持。臨床開發(fā)項目基于對用于增加睫毛長度、濃密度和色素沉著度的安全并有效的產(chǎn)品的市場需要的觀察，進行了用于指征睫毛生長的臨床開發(fā)項目。所述臨床開發(fā)項目是與FDA討論的主題并且代表設(shè)計和實行在該新研究領(lǐng)域中的研究的合作結(jié)果。
3
首先考慮的是用局部涂敷于眼睛的比馬前列素獲得睫毛生長的指征。然而，為了更好地針對藥物遞送，使用單眼單用涂敷器直接向上瞼邊緣的基底處涂敷藥物。一個非盲的(open-label)、調(diào)查者發(fā)起的臨床研究證明了向睫毛基底處直接涂敷減量比馬前列素的效力和優(yōu)化安全性。比馬前列素促進睫毛生長的效力在對于治療青光眼的比馬前列素3期臨床研究中得到證實。


圖1顯示了用于睫毛生長的0. 03%比馬前列素溶液的推薦包裝；和圖2A-B顯示了用于睫毛生長的0. 03%比馬前列素溶液的毛刷和涂敷方式。

發(fā)明內(nèi)容
0. 03%比馬前列素的安全性已被很好地表征。在決定性BEG試驗期間報道的不良事件(adverse event)與在青光眼臨床開發(fā)項目期間報道的那些類似，并且大部分局限于處理區(qū)域。用涂敷器遞送至上瞼邊緣的0. 03%馬前列素溶液的平均量為以用于治療高眼壓 (IOP)或青光眼的指示劑量遞送的量的約5%。正如可根據(jù)與LUMIGAN 試驗中滴眼劑的滴入相比低得多的在BEG中使用的僅對上瞼邊緣的藥物接觸和涂敷預(yù)料到的，用BEG觀察到的不良事件嚴重程度較輕、發(fā)生率較低并且很少導(dǎo)致研究的中斷。決定性BEG試驗中的比馬前列素處理組中的受試者最常報告的不良事件不嚴重并且可基于該藥物的已知藥理學(xué)預(yù)測。與接觸水平低于高IOP的治療一致，所述不良事件在嚴重程度上也更可能輕微。觀察到以下不良事件眼睛瘙癢(5/137,3. 6%)、結(jié)膜充血 (5/137 3.6% )、皮膚色素沉著 0/137，2.9% )、結(jié)膜黃斑(3/137，2. 2% )、眼刺激(3/137， 2.2%)、干眼(3/137,2. 2% )和眼瞼紅斑(3/137，2. 2% )。所述比馬前列素組中的137名受試者中僅有4名受試者由于不良事件而中斷研究。結(jié)膜充血是唯一報道的統(tǒng)計學(xué)比例顯著溶劑高于運載體(vehicle) (3. 6_0·0%，ρ = 0· 028)的不良事件；但是，在決定性BEG 試驗中處理4個月后結(jié)膜充血的發(fā)生率比在作為治療高IOP的局部用眼藥滴入LUMIGAN 的試驗中觀察到的低得多(在IOP研究中處理4個月后，對QD和BID施用分別為38. 4%對 51. 8% )。效力結(jié)果發(fā)現(xiàn)0. 03%比馬前列素溶液非常有效。決定性試驗的全部目的都成功實現(xiàn)——與運載體處理的受試者相比，比馬前列素處理的受試者在睫毛凸顯度、長度、濃密度和黑度方面有更大的改善，達到了高統(tǒng)計學(xué)顯著程度(每個端點P < 0.001)。與所述運載體組相比，所述比馬前列素組中有統(tǒng)計學(xué)顯著的更高百分比的受試者經(jīng)歷了睫毛凸顯度(定義為在4分總睫毛評估[GEA]尺度上有至少1級增加)、睫毛長度、 濃密度和黑度的改善(對每個端點P < 0. 0001)。盡管效力最初時間點被推理認為是第16 周復(fù)查，然而所述比馬前列素組和運載體組之間的統(tǒng)計學(xué)顯著差異對于主要端點睫毛凸顯度在第8周時首次觀察到，對于次要端點睫毛長度在第4周時首次觀察到，對于次要端點睫毛濃密度和黑度在第8周時觀察到。對于所有端點，所述兩組之間的差異隨著處理的繼續(xù)變得逐漸顯著并在所述處理期間的所有后續(xù)時間點上均是有高度統(tǒng)計學(xué)顯著的。在1個月的處理后追蹤調(diào)查期間，與運載體相比，所述比馬前列素組的睫毛凸顯度、長度、濃密度和黑度的改善效果繼續(xù)明顯地達到統(tǒng)計學(xué)顯著的程度。在對PRO的評估中，與所述運載體組相比，所述比馬前列素組的受試者報告對他們的睫毛在物理屬性方面(即，對睫毛在長度、豐滿度方面滿意，以及整體滿意)、在主觀屬性(即，對睫毛滿意因為它們與自信的感覺、職業(yè)特征和吸引力方面有關(guān))方面和在使其睫毛變得漂亮的日常生活方面有統(tǒng)計學(xué)顯著更高的滿意程度。這些結(jié)果表明所述比馬前列素組中的受試者所經(jīng)歷的睫毛生長在他們對其睫毛的整體滿意度上是有審美意義的。以LUMIGAN的推薦眼用劑量的約5%劑量局部涂敷于上瞼邊緣的0. 03%比馬前列素溶液在改善天然睫毛的凸顯度方面是安全并且有效的，所述凸顯度是由生長(長度)、 豐滿度(濃密度)和黑度(強度)的增加來量度的。如果獲批，該產(chǎn)品將是在FDA指導(dǎo)下開發(fā)并在良好制造實踐下制造的首個睫毛增進產(chǎn)品，安全地滿足了市場所需的審美需要?？紤]到比馬前列素眼用溶液的大量臨床和上市后安全性數(shù)據(jù)以及來自針對睫毛的決定性比馬前列素試驗的陽性數(shù)據(jù)，0. 03%比馬前列素溶液被認為能夠為患者提供有意義的美感益處而風(fēng)險極小。作為具有注冊商標并且有風(fēng)險最小化計劃的處方藥產(chǎn)品，開藥者和患者會對BEG的安全性和效力放心，而這對于一些非處方的或未經(jīng)批準的睫毛處理物是無法得到類似確保的。本發(fā)明的一些實施方案包括1)改善睫毛外觀的成套用品，包括睫毛增進組合物和遞送系統(tǒng)，其中所述睫毛增進組合物包含有效量的0. 03%或0. 01%比馬前列素溶液并且其中所述遞送系統(tǒng)包括多個涂敷毛刷，所述涂敷毛刷具有設(shè)計用于直接向目標處理區(qū)域遞送1滴比馬前列素的一部分的細絲。2)第1段的成套用品，其中所述遞送系統(tǒng)控制所述組合物從所述毛刷釋放到眼睛表面的速度。3)第1和2段的成套用品，其中所述遞送系統(tǒng)遞送的比馬前列素劑量是由用于治療青光眼或降低IOP的1滴比馬前列素所遞送的比馬前列素劑量的5%。4)第1-3段任一段的成套用品，其中所述目標處理區(qū)域是上瞼邊緣。5)第1-4段任一段的成套用品，其中所述涂敷毛刷是無菌的。6)第1-5段任一段的成套用品，其中所述涂敷毛刷是一次性的。7)第1-6段任一段的成套用品，其中所述組合物被放置在分配容器中。8)第1-7段任一段的成套用品，其中所述分配容器是可擠壓的。9)第1-8段任一段的成套用品，其中最多為2、3、4、5或6ml的所述組合物被放置在所述分配容器中。10)第1-9段任一段的成套用品，其中所述涂敷毛刷被包裝在塑料護層中。11)第1-10段任一段的成套用品，其中所述涂敷毛刷以2個一組或4個一組包裝。12)第1-11段任一段的成套用品，其中所述成套用品包含60或120個涂敷毛刷。13)第1-12段任一段的成套用品，還包括使用所述睫毛增進組合物和遞送系統(tǒng)的說明書。14)第1-13段任一段的成套用品，其中所述遞送系統(tǒng)、組合物和說明書裝在一個盒中。15)第1-14段任一段的成套用品，其中所述組合物的容器和所述說明書被裝在第一個盒中，其中所述遞送系統(tǒng)被裝在第二個盒中，并且其中所述第一個盒和第二個盒一起被裝在第三個盒中。16)增進睫毛生長的方法，其中每眼瞼邊緣涂敷的比馬前列素的量是5-12 μ g/滴比馬前列素。17)第16段的方法，其中每天每眼瞼邊緣涂敷的比馬前列素的量是9yg/滴比馬前列素。18)第1-17段任一段的方法，其中每眼瞼邊緣涂敷的0.03%比馬前列素的量是 30yL的0. 03%比馬前列素劑量的2-8 %。19)第1-18段任一段的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0. 03%比馬前列素的量是30yL的0. 03%比馬前列素劑量的3-7%。20)第1-19段任一段的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0.03%比馬前列素的量是30μ L的0. 03%比馬前列素劑量的4-6%。21)第1-20段任一段的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0. 03%比馬前列素的量是30yL的0. 03%比馬前列素劑量的5%。
具體實施例方式局部涂敷于上眼瞼邊緣以增進睫毛生長的遞送總劑量和因此與比馬前列素的總?cè)斫佑|比用于治療高IOP或青光眼的LUMIGAN 眼用溶液的劑量和總?cè)斫佑|低得多。在比馬前列素用于治療青光眼的用途中，一滴比馬前列素眼用溶液被直接滴入眼睛，不僅致使眼睛接觸而且還通過眼瞼邊緣和睫毛浸在所述比馬前列素溶液中而致使眼瞼皮膚和睫毛接觸。所述BEG涂敷器(參見圖1和圖2)被設(shè)計來向所述目標處理區(qū)域直接遞送1滴比馬前列素劑量的一部分。通過單次BEG涂敷，用于治療青光眼的劑量的約5%被遞送至上瞼邊緣。隨后比馬前列素從眼瞼表面到所述眼組織和身體中的吸收被預(yù)計是不完全的，因為有保護性皮膚屏障并且因為涂敷所述劑量的表面區(qū)域較小。推薦的Lumigan每日劑量是局部涂敷于每只眼睛的一滴30 μ L滴眼劑，每日一次。 每滴滴眼液中的比馬前列素劑量均是9 μ g，計算如下。0. 03%= 0. 03g/100mL = 30mg/100mL = 30 μ g/100 μ LX = 30 μ L/ 滴 *30 μ g/100 μ L = 9 μ g/ 滴在單次BEG涂敷中，平均將該劑量的約5%遞送至上瞼邊緣。隨后比馬前列素從眼瞼表面到所述眼組織和身體中的吸收被預(yù)計是不完全的，因為有保護性皮膚屏障并且因為涂敷所述劑量的表面區(qū)域較小(Dugard，1986 ；Trommer and Neubert,2006 ；Steiling et al，2001)。其他劑量范圍包括30μ L LUMIGAN或0.03%比馬前列素的0.01-1 %、1_9%、 2-8 %,3-7 %A~6 % 或5 %，或 1-12 μ g、2_ll μ g、3_10 μ g、4_9 μ g、5_9 μ g、5_9 μ g、 6-11 μ g、7-10 μ g、8-10 μ g 或 9 μ g/ 滴比馬前列素或約 1. 5 μ g/ 滴。在對0.03%比馬前列素眼用溶液的開發(fā)期間，使用現(xiàn)有的靈敏的與質(zhì)譜偶聯(lián)的液相色譜(LCMS)法，在兩周內(nèi)每日一次向15名健康受試者的雙眼給予1滴0. 03%比馬前列素眼用溶液后測量全身接觸。平均Cmax值在第7天和第14天類似，為約0. 08ng/mL,大約是LCMS法的定量下限的3倍。由于所述BEG涂敷器僅將所述比馬前列素劑量的一小部分轉(zhuǎn)移至眼瞼邊緣(大約5% )，因此來自所述BEG涂敷的比馬前列素的全身接觸無法使用該靈敏方法測量。對于每日晚上使用一次的說明1.從確保你的面部潔凈、除去妝容和隱形眼鏡并已涂敷任意其他面部養(yǎng)護產(chǎn)品開始。2.從托架中取出涂敷器。然后，水平把持所述無菌涂敷器，將一滴TRADENAME 涂敷于所述涂敷器最接近末端但不在末端上的區(qū)域。3.然后立即小心地將所述涂敷器從睫毛線的內(nèi)部到外部拖過睫毛基底部(眼瞼與皮膚會合的地方)的上瞼皮膚(參見圖幻。該區(qū)域應(yīng)被均勻并輕微地潤濕而不溢出。4.吸去所述眼瞼邊緣之外的任何多余溶液。5.使用一次后丟棄所述涂敷器。使用新的無菌涂敷器涂敷另一邊的眼瞼邊緣。這有助于使一邊眼瞼污染另一邊眼瞼的任何可能性最小化。在眼部施用1滴LUMIGAN 后的全身、眼部和眼瞼與比馬前列素的接觸通過大量的非臨床和臨床研究以及7年的上市后監(jiān)督被證明是安全的。針對眼瞼組織，非臨床藥物動力學(xué)研究表明所述眼用比馬前列素劑量的大部分被眼瞼組織吸收。BEG涂敷之后的總眼瞼接觸被預(yù)計小于對眼給予比馬前列素之后的總眼瞼接觸，可良好耐受。因此，所述BEG劑量的安全性得到來自LUMIGAN 的非臨床、臨床和上市后經(jīng)驗的大量安全數(shù)據(jù)的很好支持。比馬前列素用于增進睫毛生長的安全性已由在所述決定性BEG試驗中觀察到的有利不良事件情況證明。在所述決定性BEG試驗中，0.03%比馬前列素溶液被局部涂敷于健康成年受試者的上瞼邊緣，劑量為用于治療高IOP的LUMIGAN —滴的劑量的約5%。正如可根據(jù)與LUMIGAN 施用相比BEG施用低得多的接觸預(yù)測的，在所述決定性BEG試驗中報告的不良事件的發(fā)生率低、嚴重程度很輕、性質(zhì)上有美感并且是可逆的。不良事件一般不導(dǎo)致該研究的中斷。重要的是，患者對比馬前列素處理的滿意度一般并不受到經(jīng)歷不良事件的影響。如表I所示，72. 5%的在所述決定性BEG試驗中經(jīng)歷了任何不良事件的比馬前列素處理的受試者在所述處理期結(jié)束時仍報告對他們的睫毛滿意。值得注意的是，沒有經(jīng)歷不良事件的受試者報告的對其睫毛的滿意度略低(60.5%)。就在對睫毛的整體滿意度的評分中相對于基線的平均變化而言，經(jīng)歷不良事件的比馬前列素處理的受試者報告的改善滿意度在5分制中要高出2分(可能的答案是非常不滿意、不滿意、中立、滿意和非常滿意)， 表明經(jīng)歷不良事件不會影響所述受試者對比馬前列素的益處的感知。表I 經(jīng)歷不良事件對患者報告的結(jié)果的影響
權(quán)利要求
1.改善睫毛外觀的成套用品，包括睫毛增進組合物和遞送系統(tǒng)，其中所述睫毛增進組合物包含有效量的0. 03%比馬前列素溶液并且其中所述遞送系統(tǒng)包括多個涂敷毛刷，所述涂敷毛刷具有設(shè)計用于直接向目標處理區(qū)域遞送1滴比馬前列素的一部分的細絲。
2.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述遞送系統(tǒng)控制所述組合物從所述毛刷釋放到眼睛表面的速度。
3.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述遞送系統(tǒng)遞送的比馬前列素劑量是由用于治療青光眼或降低IOP的1滴比馬前列素所遞送的比馬前列素劑量的5%。
4.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述目標處理區(qū)域是上瞼邊緣。
5.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述涂敷毛刷是無菌的。
6.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述涂敷毛刷是一次性的。
7.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述組合物被放置在分配容器中。
8.權(quán)利要求7的成套用品，其中所述分配容器是可擠壓的。
9.權(quán)利要求7的成套用品，其中最多為3ml的所述組合物被放置在所述分配容器中。
10.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述涂敷毛刷被包裝在塑料護層中。
11.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述涂敷毛刷2個一組包裝。
12.權(quán)利要求1的成套用品，其中所述成套用品包含60個涂敷毛刷。
13.權(quán)利要求1的成套用品，還包括使用所述睫毛增進組合物和遞送系統(tǒng)的說明書。
14.權(quán)利要求13的成套用品，其中所述遞送系統(tǒng)、組合物和說明書裝在一個盒中。
15.權(quán)利要求14的成套用品，其中所述組合物的容器和所述說明書被裝在第一個盒中，其中所述遞送系統(tǒng)被裝在第二個盒中，并且其中所述第一個盒和第二個盒一起被裝在第三個盒中。
16.增進睫毛生長的方法，其中每眼瞼邊緣涂敷的比馬前列素的量是5-12μ g/滴比馬前列素。
17.權(quán)利要求16的方法，其中每天每眼瞼邊緣涂敷的比馬前列素的量是9μ g/滴比馬前列素。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0.03%比馬前列素的量是30yL 的0. 03%比馬前列素劑量的2-8%。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0.03%比馬前列素的量是30 μ L 的0. 03%比馬前列素劑量的3-7%。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0.03%比馬前列素的量是30 μ L 的0. 03%比馬前列素劑量的4-6%。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述每眼瞼邊緣涂敷的0.03%比馬前列素的量是30yL 的0. 03%比馬前列素劑量的5%。
全文摘要
本發(fā)明提供用于增進睫毛外觀的成套用品，包括睫毛增進組合物和遞送系統(tǒng)。所述睫毛增進組合物包含有效量的0.03％比馬前列素。所述遞送系統(tǒng)包括多個涂敷毛刷，所述涂敷毛刷被設(shè)計用于向目標區(qū)域遞送1滴比馬前列素劑量的一部分。
文檔編號A61K8/42GK102271654SQ200980154237
公開日2011年12月7日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者C·普嘉拉, C·索莫吉, F·C·拜丁菲爾德, J·G·瓦特, J·阿爾布萊特 申請人:阿勒根公司