本發(fā)明涉及一種還原型谷胱甘肽的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
還原型谷胱甘肽是廣泛存在于生物體內(nèi)的物質(zhì)，其主要有兩種生理作用，一是抗氧化作用，二是整合解毒作用。它能清除自由基，還可還原其他使用過的抗氧化劑，使之再循環(huán)使用。還原型谷胱甘肽分子中的活性基團(tuán)巰基能與某些物質(zhì)結(jié)合而具有整合解毒作用。藥理學(xué)研究已證實，還原型谷胱甘肽可用于對病毒性、酒精毒性、藥物毒性(如腫瘤化療藥物、抗結(jié)核藥物、精神神經(jīng)科藥物、抗抑郁藥物、撲熱息痛等)引起的肝臟損害以及金屬中毒和放射治療損害等方面的防治。還原型谷胱甘肽化學(xué)名稱為N-(N-L-γ-谷氨?；?L-半胱氨?；?甘氨酸,化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
目前上市的還原型谷胱甘肽主要為注射用還原型谷胱甘肽，臨床使用不如口服制劑方便，患者依從性較差；還原型谷胱甘肽混懸口服液需要即時制備，并且具有難以掩蓋的惡劣硫磺味，造成患者強(qiáng)烈抵觸，無法保證患者按療程長期服用。顯然，還原型谷胱甘肽口服固體制劑是我們所需要的。但還原型谷胱甘肽的理化性質(zhì)不適宜制成片劑，還原型谷胱甘肽原料藥為片狀粉末，流動性極差，摩擦具強(qiáng)靜電，并且具有較強(qiáng)的引濕性，導(dǎo)致還原型谷胱甘肽片劑很難制備，更難保證其具有合格的質(zhì)量。
在制備還原型谷胱甘肽片劑時，要保證制備工藝順暢，原料藥還原型谷胱甘肽需要具有很好的流動性和適宜的粘度，特別是在制備高含量的還原型谷胱甘肽片劑時，更需要原料藥具有較好的流動性及高壓縮成型性。然而，還原型谷胱甘肽由于具有上述諸多的理化性質(zhì)，造成片劑制備過程中制備工藝不順暢，同時還原型谷胱甘肽不穩(wěn)定，在空氣中較易氧化為氧化型谷胱甘肽，更為制備還原型谷胱甘肽片劑提出挑戰(zhàn)。因此，如何提供一種具有較好穩(wěn)定性且制備工藝順暢的還原型谷胱甘肽片劑是急需解決的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種還原型谷胱甘肽藥物制劑，藥物制劑包括活性成分還原型谷胱甘肽、稀釋劑以及硬脂富馬酸鈉，該藥物制劑能夠解決還原型谷胱甘肽制備工藝不順暢和穩(wěn)定性差的問題。通過對還原型谷胱甘肽原料藥理化性質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)由于還原型谷胱甘肽摩擦具強(qiáng)靜電和較強(qiáng)引濕性的性質(zhì)，導(dǎo)致在制備過程中易出現(xiàn)粘沖、流動性差、片重差異等問題；此外，還原型谷胱甘肽不穩(wěn)定，易降解產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)氧化型谷胱甘肽。藥物制劑中含有硬脂富馬酸鈉能夠很好的解決原料藥流動性差，摩擦具強(qiáng)靜電和較強(qiáng)引濕性引起的原料藥粘性大、壓縮成型性差、粘沖等一系列工藝問題。同時硬脂富馬酸鈉還能解決還原型谷胱甘肽穩(wěn)定性差的問題，使制得的還原型谷胱甘肽藥物制劑能夠同時滿足制備工藝順暢和具有較好穩(wěn)定性。
上述藥物制劑中稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸鈣、碳酸鈣中的一種或幾種。
上述藥物制劑還包括崩解劑、潤滑劑中的一種或兩種。
上述藥物制劑還包括粘合劑。
上述藥物制劑中，崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮中的一種或幾種。
本發(fā)明的還原型谷胱甘肽藥物制劑中，硬脂富馬酸鈉具有提高藥物顆粒流動性、降低粘性和減少有關(guān)物質(zhì)氧化型谷胱甘肽產(chǎn)生的作用，對活性成分還原型谷胱甘肽、稀釋劑和硬質(zhì)富馬酸鈉進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)還原型谷胱甘肽、稀釋劑、硬脂富馬酸鈉的用量份數(shù)比為50-100：40-90：2-10時，還原型谷胱甘肽制劑在制備工藝和穩(wěn)定性上都能獲得令人滿意的效果，特別是對硬脂富馬酸鈉的用量研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)硬脂富馬酸鈉用量在2-10份時，可滿足藥物制劑對壓縮成型性、制備工藝、穩(wěn)定性的要求，當(dāng)硬脂富馬酸鈉的量超過10份時，物料間的粘合效果不理想；當(dāng)硬脂富馬酸鈉用量低于2份時，物料的粘性過大，制得藥物顆粒的流動性差，在壓片過程中存在粘沖現(xiàn)象。因此當(dāng)硬脂富馬酸鈉用量為2-10份時，即保證還原型谷胱甘肽藥物制劑的穩(wěn)定性、又能有順暢的制備工藝，得到質(zhì)量合格的產(chǎn)品。
對藥物制劑中崩解劑、潤滑劑和粘合劑的用量進(jìn)行篩選，選擇還原型谷胱甘肽與崩解劑的用量份數(shù)比為50-100：0-8；還原型谷胱甘肽與潤滑劑的用量份數(shù)比為50-100：0-4；還原型谷胱甘肽與粘合劑的用量份數(shù)比為50-100：0-8。
本發(fā)明的還原型谷胱甘肽藥物制劑采用常規(guī)的制備方法均可實現(xiàn)，包括直接壓片法，干法制粒法、濕法制粒法等，采用常規(guī)的制備方法能夠很好的實現(xiàn)制備質(zhì)量合格的還原型谷胱甘肽制劑，并且在制備過程中工藝順暢，未出現(xiàn)由于還原型谷胱甘肽本身的理化性質(zhì)，而使制得的制劑不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，甚至無法制得的問題，同時，在制備過程中不需要特殊處理、制備工藝簡單易操作，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明提供一種干法制粒的方法制備還原型谷胱甘肽藥物制劑，采用方法的具體步驟為：
（1）將還原型谷胱甘肽、稀釋劑和硬脂富馬酸鈉混合均勻，得混合粉；
（2）將上述混合粉干法制粒，得藥物顆粒；
（3）可選擇性的向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
上述干法制粒方法中，為了更好的獲得較好流動性的藥物顆粒和較好溶出的藥物制劑，步驟（1）中可進(jìn)一步加入崩解劑，步驟（3）中可選擇性的加入崩解劑、潤滑劑中的一種或兩種。
本發(fā)明還提供一種制備還原型谷胱甘肽的方法，該方法采用濕法制粒技術(shù)，具體步驟為：
（1）將還原型谷胱甘肽、稀釋劑混合均勻，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入粘合劑，制粒，整粒，干燥得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
上述制備方法中，步驟（3）中可選擇性的加入崩解劑、潤滑劑中的一種或兩種。
具體實施方式
實施例1
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、乳糖、微晶纖維素和硬脂富馬酸鈉混合均勻，得混合粉；
（2）將上述混合粉干法制粒，得藥物顆粒；
（3）壓片，包衣。
實施例2
制備方法：同實施例1。
實施例3
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、乳糖、微晶纖維素和硬脂富馬酸鈉混合均勻，得混合粉；
（2）將上述混合粉干法制粒，得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例4
制備方法：同實施例3。
實施例5
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，得混合粉；
（2）將上述混合粉干法制粒，得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例6
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、乳糖、磷酸氫鈣、硬脂富馬酸鈉混合均勻，得混合粉；
（2）將上述混合粉干法制粒，得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入二氧化硅和硬脂酸，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例7
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、微晶纖維素、山梨醇和硬脂富馬酸鈉混合均勻，得混合粉；
（2）將上述混合粉干法制粒，得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入交聯(lián)聚維酮和硬脂富馬酸鈉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例8
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、乳糖和微晶纖維素混合均勻，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入羥丙基纖維素，制粒，整粒，干燥得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例9
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、甘露醇和硫酸鈣混合均勻，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入羧甲基纖維素鈉，制粒，整粒，干燥得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例10
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽和乳糖混合均勻，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入聚維酮和羥丙基纖維素，制粒，整粒，干燥得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入硬脂富馬酸鈉和滑石粉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
實施例11
制備方法：
（1）將還原型谷胱甘肽、甘露醇和微晶纖維素混合均勻，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入羥丙基甲基纖維素，制粒，整粒，干燥得藥物顆粒；
（3）向藥物顆粒加入羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和硬脂富馬酸鈉，混合均勻；
（4）壓片，包衣。
對比實施例1
制備方法：同實施例1。
對比實施例2
制備方法：同實施例1。
對比實施例3
制備方法：同實施例1。
對比實施例4
制備方法：同實施例1。
對比實施例5
制備方法：同實施例1。
在上述實施例制備過程中發(fā)現(xiàn)，實施例1-11制備過程中制備工藝順暢、藥物顆粒流動性好，在壓片過程中未出現(xiàn)粘沖、裂片的現(xiàn)象，對比實施例2中硬脂富馬酸鈉的用量低于2份出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，對比實施例3中硬脂富馬酸鈉用量高于10份出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，對比實施例1、對比實施例4和對比實施例5不含硬脂富馬酸鈉，在制備過程中出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，結(jié)果如下：
對上述實施例所得樣品進(jìn)行崩解時限的測定，結(jié)果如下：
由上表可知，本發(fā)明采用硬脂富馬酸鈉制備樣品的崩解時限較好；對比實施例2中硬脂富馬酸鈉的用量低于2份，以及對比實施例1、對比實施例4和對比實施例5中未采用輔料硬脂富馬酸鈉，制得樣品的崩解時限均較差。
將上述實施例所得樣品（未包衣）在高濕（RH75%）的條件下進(jìn)行10天的影響因素試驗，結(jié)果如下：
由于還原型谷胱甘肽引濕性較強(qiáng)，在高濕條件下極不穩(wěn)定，易產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽，因此，本發(fā)明將制得的樣品未包衣的狀態(tài)在高濕條件下進(jìn)行影響因素試驗，觀察活性成分含量及主要雜質(zhì)氧化型谷胱甘肽量的變化。由以上試驗數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明處方中添加硬脂富馬酸鈉輔料，可以有效的控制有關(guān)物質(zhì)的量，使還原型谷胱甘肽具有較好的穩(wěn)定性。而對比實施例1、對比實施例4和對比實施例5中未加入硬脂富馬酸鈉，所制得樣品的有關(guān)物質(zhì)含量明顯增加，還原型谷胱甘肽的穩(wěn)定性差。同時，對比實施例1中硬脂富馬酸鈉的用量低于處方中的2份，其控制有關(guān)物質(zhì)的含量的效果也不理想。