專利名稱：一種還原型谷胱甘肽的水溶液制劑、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物及其制劑領(lǐng)域。發(fā)明的核心在于提供了一種還原型谷胱甘肽的新制劑、其制備方法及其在制備用于防治中毒、輻射病、肝臟疾病、過(guò)敏性疾病、眼科疾病以及衰老性病癥的藥物中中的應(yīng)用。
谷胱甘肽是屬于含有巰基的、小分子肽類物質(zhì)，具有抗氧化作用和整合解毒作用。谷胱甘肽廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞內(nèi)，在肝臟和紅細(xì)胞中含量較多?，F(xiàn)在，可由化學(xué)合成或發(fā)酵法生產(chǎn)。
谷胱甘肽有還原型(G-SH)和氧化型(G-S-S-G)兩種形式，在生理?xiàng)l件下以還原型谷胱甘肽占絕大多數(shù)。谷胱甘肽還原酶催化兩型間的互變。該酶的輔酶為磷酸糖旁路代謝提供的NADPH。
谷胱甘肽是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧循環(huán)及糖代謝，使人體獲得高能量。
谷胱甘肽半胱氨酸上的巰基為其活性基團(tuán)(故谷胱甘肽常簡(jiǎn)寫為G-SH)，容易與碘乙酸、芥子氣(一種毒氣)、鉛、汞、砷等重金屬鹽絡(luò)合，而具有了整合解毒作用。谷胱甘肽(尤其是肝細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽)具有非常重要的生理作用就是整合解毒作用，能與某些藥物(如撲熱息痛)、毒素(如自由基、重金屬)等結(jié)合，參與生物轉(zhuǎn)化作用，從而把機(jī)體內(nèi)有害的毒物轉(zhuǎn)化為無(wú)害的物質(zhì)，排泄出體外。
谷胱甘肽的另一主要生理作用是做為體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，它能夠清除掉人體內(nèi)的自由基，清潔和凈化人體內(nèi)環(huán)境污染，從而增進(jìn)了人的身心健康。由于還原型谷胱甘肽本身易受某些物質(zhì)氧化，所以它在體內(nèi)能夠保護(hù)許多蛋白質(zhì)和酶等分子中的巰基不被如自由基等有害物質(zhì)氧化，從而讓蛋白質(zhì)和酶等分子發(fā)揮其生理功能。
人體紅細(xì)胞中谷胱甘肽的含量很多，這對(duì)保護(hù)紅細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)的巰基處于還原狀態(tài)，防止溶血具有重要意義，而且還可以保護(hù)血紅蛋白不受過(guò)氧化氫或者自由基等氧化，從而使它持續(xù)正常在發(fā)揮運(yùn)輸氧的能力。紅細(xì)胞中部分血紅蛋白在過(guò)氧化氫等氧化劑的作用下，其中二價(jià)鐵氧化為三價(jià)鐵，使血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白，從而失去了帶氧能力。還原型谷胱甘肽既能直接與過(guò)氧化氫等氧化劑結(jié)合，生成水和氧化型谷胱甘肽，也能夠?qū)⒏哞F血紅蛋白還原為血紅蛋白。
目前，人工已研制開(kāi)發(fā)出了谷胱甘肽藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，除利用其巰基以螯合重金屬、氟化物、芥子氣等毒素中毒外，還用在肝炎、溶血性疾病以及角膜炎、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜疾病等，作為輔助治療的藥物。臨床應(yīng)用谷胱甘肽治療和預(yù)防下列疾病(1)解毒對(duì)丙烯腈、氟化物、芥子氣、一氧化碳、重金屬、有機(jī)溶劑、砷劑(如中藥吡霜、雄磺等)、鉛、汞、硫、磷中毒等的中毒，均有解毒作用。
(2)輻射病及輻射防護(hù)用于放射線治療、放射性藥物或由于使用腫瘤藥物所引起白細(xì)胞減少癥以及由于放射線引起的骨髓組織炎癥，本品均可改善其癥狀，而具有抗輻射、日曬等功效。同時(shí)，本品也可用來(lái)治療因放療引起的硬皮病、皮肌炎、紅斑狼瘡等疾病，對(duì)有可能受到電離輻射的人員，也可注射本品作為預(yù)防措施。
(3)保護(hù)肝臟包括病毒性、藥物毒性、酒精毒性及其它化學(xué)物質(zhì)毒性引起的肝臟損害。
(4)抗過(guò)敏能糾正乙酰膽堿、膽堿酯酶的不平衡，從而消除由于這種不平衡所引起的過(guò)敏癥狀?？捎糜诩t斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。
(5)改善某些疾病的病程和癥狀對(duì)白細(xì)胞減少癥、各種低氧血癥(如急性貧血，成人呼吸窘迫綜合癥，敗血癥等)、惡心嘔吐、痞癢等癥狀以及由于肝臟疾病引起的其他癥狀，均有改善作用。同時(shí)，對(duì)糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜疾病、周圍神經(jīng)疾病等，均有改善作用。
(6)養(yǎng)顏美容護(hù)膚谷胱甘肽既是目前臨床上常用的治療藥物，又可作為臨床上的藥物化妝品來(lái)使用。由于谷胱甘肽能夠螯合體內(nèi)的自由基、重金屬等內(nèi)外毒素，防止皮膚色素沉著，防止新的黑色素形成并減少其氧化，所以它無(wú)論內(nèi)用還是外作都具有具有良好的養(yǎng)顏、美容之效。
(7)增加視力及眼科疾病促進(jìn)眼組織的新陳代謝，可抑制晶體蛋白質(zhì)巰基的不穩(wěn)定，因而可用于角膜炎、角膜外傷等，并可防止白內(nèi)障及視網(wǎng)膜疾病的發(fā)展。對(duì)這類疾病應(yīng)在進(jìn)入老年期前，即開(kāi)始經(jīng)常服用此類抗氧化劑，或者說(shuō)經(jīng)常注射本品，能夠起到預(yù)防作用。同時(shí)，也有良好的增加視力的作用。
(8)抗衰老作用當(dāng)機(jī)體衰老時(shí)，體內(nèi)各式各樣自由基生成增多，自由基作為人體垃圾，是人體內(nèi)重要的內(nèi)毒素之一。由于谷胱甘肽能夠清除自由基、重金屬等內(nèi)外毒素，因而本品適用于延緩衰老而具有佳效。
總之，谷胱甘肽副作用小，即使大劑量、長(zhǎng)期使用亦很少有不良反應(yīng)。谷胱甘肽通過(guò)注射給藥起效快、療效明確，是一種大有可為的整合解毒劑。由于谷胱甘肽的化學(xué)本質(zhì)是小分子肽，因此它外用是容易透過(guò)細(xì)胞膜而被皮膚吸收，它作為化妝品外用是很顯效的，而其護(hù)膚療效是極佳的。同時(shí)，谷胱甘肽作為小分子肽，它內(nèi)服無(wú)須被消化即可吸收的，所以谷胱甘肽口服給藥有效。因此，在運(yùn)用谷胱甘肽進(jìn)行預(yù)防或者治療時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)多種途徑給藥，例如注射、口服、滴眼、涂抹、噴霧等等。其明確的藥理作用和潛在的多種給藥方式使該物質(zhì)藥用前景更加廣闊。
限于穩(wěn)定性等指標(biāo)的限制，目前市場(chǎng)上只有還原型谷胱甘肽的粉針劑和片劑，前者在使用時(shí)需要進(jìn)行溶解，在增加了操作步驟的同時(shí)也增加了藥品污染的機(jī)會(huì)；后者口服后也要經(jīng)過(guò)溶解后才能吸收，增加在消化道內(nèi)停留時(shí)間，可能引起降解。本發(fā)明正是針對(duì)目前還原型谷胱甘肽劑型單一的狀況，創(chuàng)制了還原型谷胱甘肽的水溶液制劑，解決了還原型谷胱甘肽在水溶液中的穩(wěn)定性問(wèn)題。發(fā)明的這種水溶液制劑可以制備成注射劑、口服液、滴劑、噴霧劑等劑型，具有使用方便的特點(diǎn)。這是本發(fā)明的主要目的。
本發(fā)明設(shè)計(jì)思路、研究?jī)?nèi)容和技術(shù)方案本發(fā)明主要內(nèi)容包括制劑工藝的研制、穩(wěn)定性考察和藥理學(xué)研究三個(gè)部分。其中，還原型谷胱甘肽在水溶液制劑中的穩(wěn)定性是需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。
根據(jù)人用水溶液制劑研究的要求，該溶液型制劑應(yīng)該是澄明、安全、無(wú)害、穩(wěn)定性好的溶液。溶劑可以是水性也可以是非水性的，水性溶劑最常用的是注射用水。根據(jù)活性藥物的特點(diǎn)，可以選擇各種藥用輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧化劑、助溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑等等。考慮到臨床使用的方便，我們選用水作為溶劑。結(jié)合還原型谷胱甘肽的特點(diǎn)，我們主要考慮應(yīng)用了以下輔料滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧化劑和防腐劑。
可選的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是但不僅限于氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽類化合物；可選的pH值調(diào)節(jié)劑可以是但不僅限于磷酸緩沖液、醋酸緩沖液、檸檬酸緩沖液等；可選的增溶劑或者助溶劑可以是但不僅限于甘氨酸等20種人體氨基酸及其鹽(如半胱氨酸、亮氨酸、蛋氨酸等)、各種環(huán)糊精、甘油(或者山梨醇、聚乙二醇、丙二醇)等碳水化合物、各種環(huán)糊精、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆等等；可選的抗氧化劑可以是但不僅限于乙二胺四乙酸及其鹽、抗壞血酸、檸檬酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸等等；可選用的防腐劑可以是但不僅限于肉桂醇、甲酸等等。
經(jīng)過(guò)大量的正交試驗(yàn)表明，上述輔料對(duì)還原型谷胱甘肽有很好的穩(wěn)定效果。其中，優(yōu)選的pH值調(diào)節(jié)劑是磷酸緩沖液、優(yōu)選的增溶劑是環(huán)糊精類化合物，優(yōu)選的滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，優(yōu)選的抗氧化劑是EDTA二鈉。
在處方中還原型谷胱甘肽和輔料用量組成方面，單位制劑內(nèi)還原型谷胱甘肽可以是0.01-100g，例如0.3、0.6、1.2、1.5、1.8、3、10、20、50g/支。單位制劑的體積可以是0.1-500ml，例如0.1、0.5、1、2、5、10、20、50、100、250、500ml。
一個(gè)優(yōu)選的處方方案是0.3-10g還原型谷胱甘肽、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉。在此基礎(chǔ)上更優(yōu)選的方案是0.3-3g還原型谷胱甘肽、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-2mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉。最優(yōu)選的方案是0.6g還原型谷胱甘肽、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉，制備成規(guī)格為0.6g∶1ml/支的制劑。
另一個(gè)優(yōu)選的處方方案是0.3-10g還原型谷胱甘肽、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉、0.1-10％羥丙基β環(huán)糊精。在此基礎(chǔ)上，更優(yōu)選的組分方案是0.3-3g還原型谷胱甘肽、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-2mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉、0.5-5％羥丙基β環(huán)糊精。最優(yōu)選的組分方案是0.6g還原型谷胱甘肽、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉、2％羥丙基β環(huán)糊精，制備成規(guī)格為0.6g∶1ml/支的制劑。
上述制劑處方可以通過(guò)如下工藝進(jìn)行配制(1)在100級(jí)層流下按投料量稱取所需的氯化鈉、12水磷酸氫二鈉、2水磷酸二氫鈉乙二胺四乙酸二鈉，裝入適宜的容器中，加計(jì)算量滅菌注射用水使溶解立即使用。
(2)將處方量還原型谷胱甘肽加入緩沖液，溶解后搖勻，超濾柱超濾除熱原，再用高壓蒸汽滅菌過(guò)的濾器(0.22μm、0.45μm雙層濾膜)過(guò)濾除菌，封口，準(zhǔn)備分裝。
(3)分裝前先用滅菌注射用水調(diào)整劑量，劑量調(diào)整合格后，換藥液分裝。全加塞后，將藥瓶送入上瓶軌道，進(jìn)行壓蓋。
(4)啟動(dòng)軋蓋機(jī)，藥瓶隨轉(zhuǎn)盤進(jìn)入軌道，鋁蓋經(jīng)軌道加至藥瓶上，并被機(jī)頭鎖緊。軋蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。
至此，我們的發(fā)明完成了制劑制備工藝的設(shè)計(jì)和研究，開(kāi)始考察制劑的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)用樣品來(lái)自實(shí)施例1所制備的產(chǎn)品。
按照相應(yīng)的研究要求，穩(wěn)定性研究我們主要考察了外觀性狀、pH值、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量、澄明度檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌。主要進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。
影響因素試驗(yàn)主要考察因素是高溫和強(qiáng)光照射。
強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)將供試品放在澄明度檢測(cè)儀內(nèi)，于光照強(qiáng)度為4000lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天相比較。結(jié)果如表1。結(jié)果表明，本品經(jīng)光照后pH值明顯下降，有關(guān)物質(zhì)增加，含量明顯下降，其它各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，因此本品應(yīng)遮光保存。
表1 光照試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果
高溫實(shí)驗(yàn)將供試品置于玻璃平皿中，分別在60℃下放置10天，在此期間，分別于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天比較。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 高溫試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(60℃)
高溫60℃實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品經(jīng)高溫60℃10天后，pH值明顯下降，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，含量明顯下降，其它各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。根據(jù)以上幾點(diǎn)變化故進(jìn)行高溫40℃試驗(yàn)。見(jiàn)表3。
表3 高溫試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(40℃)
高溫40℃實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品經(jīng)高溫40℃10天后，pH值下降，有關(guān)物質(zhì)增加，含量下降，根據(jù)以上幾點(diǎn)變化故進(jìn)行25℃試驗(yàn)。見(jiàn)過(guò)見(jiàn)表4。
表4 25℃試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果
在25℃實(shí)驗(yàn)條件下結(jié)果表明本品經(jīng)25℃條件放置10天后，pH值下降，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量稍有下降；故可確定本品屬于對(duì)溫度特別敏感的制劑，加速實(shí)驗(yàn)可在溫度25℃±2℃，RH 60±10％的條件下進(jìn)行；長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)可在溫度2℃-10℃條件下進(jìn)行。
加速試驗(yàn)將本品包裝置于溫度25℃±2℃，RH 60±10％的環(huán)境中，放置6個(gè)月，分別于第1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月末取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 加速試驗(yàn)考察結(jié)果(25℃±2℃，RH60±10％)
加速試驗(yàn)結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽水溶液在此條件下放置6個(gè)月，pH值下降，有關(guān)物質(zhì)增加，含量下降說(shuō)明本品屬對(duì)溫度特別敏感的制劑，需放冷處保存。
長(zhǎng)期試驗(yàn)將本品包裝置于溫度2℃-10℃條件下，放置6個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。9個(gè)月后，分別于12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月繼續(xù)考察。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。
表6 長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果(2℃-10℃)
結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽水溶液在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯改變，說(shuō)明本品穩(wěn)定性良好。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)論由影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽水溶液在光照、在高溫(60℃)40℃、25℃條件下放置后發(fā)現(xiàn)pH值下降，含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加；在加速試驗(yàn)條件(25℃±2℃，RH60±10％)放置6個(gè)月，PH值下降，含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加，在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件(2℃-10℃，)放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯改變。確定本品應(yīng)在遮光、冷處(2-10℃)保存。02批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)純度檢查結(jié)果見(jiàn)附

圖1、2、3，分別為該批樣品在0、3、6個(gè)月的結(jié)果。
本發(fā)明的另一部分內(nèi)容是考察所述水溶液注射制劑的藥理學(xué)。藥理學(xué)研究的主要目的是比較這種劑型與已有還原型谷胱甘肽粉針劑型的生物活性。還原型谷胱甘肽具有廣泛的生理功能，這并不是本發(fā)明要闡明的問(wèn)題。我們需要解決的僅僅是本發(fā)明提供的新制劑是否具有還原型谷胱甘肽的活性，以此來(lái)推斷該制劑在治療還原型谷胱甘肽的適應(yīng)癥時(shí)與現(xiàn)有制劑的等效性，并以此來(lái)確定該制劑實(shí)用性。為此我們采用了如下試驗(yàn)還原型谷胱甘肽對(duì)抗氧化酶系活性的影響試驗(yàn)1材料 雄性Wistar大鼠(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心)，GST、SOD、MDA試劑盒(南京建成生物工程研究所)等。本發(fā)明實(shí)施例制備的01號(hào)樣品、還原型谷胱甘肽凍干粉(商品名谷拉定)。
2方法模型建立58只Wistar♂大鼠，體質(zhì)量240-320g，隨機(jī)分為3組。對(duì)照組(10只)給予500g/L葡萄糖液20mL/kg-1/d-1和玉米油2g/kg-1/d-1。損傷組(15只)灌胃法給予玉米油2g/kg-1/d-1，加400g/L酒精4g/kg-1/d-1共3d，8g/kg-1/d-1共10d，10g/kg-1/d-1共10d。01號(hào)藥物治療組(15只)在與損傷組間等量玉米油+酒精灌胃的基礎(chǔ)上，灌胃給予01號(hào)藥物0.1g/kg-1/d-1。谷拉定治療組(15只)在與損傷組間等量玉米油+酒精灌胃的基礎(chǔ)上，灌胃給予谷拉定0.1g/kg-1/d-1。23d造模結(jié)束后，全部處死各組大鼠。共剩余對(duì)照組8只，損傷組8只，01號(hào)藥物治療組10只，谷拉定治療組9只。取血清、血漿(100g/L EDTA抗凝)進(jìn)行有關(guān)檢測(cè)。測(cè)定血清AST、ALT，分別測(cè)定血漿MDA水平、GST和SOD活性。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。有關(guān)原始數(shù)據(jù)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件處理，進(jìn)行方差分析，以P＜0.05為有顯著性差異。
表7.AST、ALT、GST、SOD和MDA測(cè)定結(jié)果(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)
aP＜0.05，bP＜0.01vs對(duì)照組；dP＜0.01vs損傷組。
結(jié)果表明，本發(fā)明提供的還原型谷胱甘肽水溶液與傳統(tǒng)的粉針劑具有同樣的調(diào)節(jié)體內(nèi)抗氧化酶系含量的功能。
綜上所述，本發(fā)明提供了一個(gè)還原型谷胱甘肽的新劑型，該劑型生產(chǎn)工藝比現(xiàn)有的粉針劑和固體制劑使用方便，在生產(chǎn)上易于放大，優(yōu)勢(shì)明顯，便于產(chǎn)業(yè)化的實(shí)現(xiàn)；同時(shí)，在生物活性和制劑穩(wěn)定性方面，該水溶液劑型穩(wěn)定性好，能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存，其活性與現(xiàn)有粉針劑相同。因此本發(fā)明很好地體現(xiàn)了新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性的專利要素。
為了更好地說(shuō)明本專利的實(shí)施過(guò)程，我們列舉如下實(shí)施例。需要說(shuō)明的是，所列舉的實(shí)施例是本發(fā)明思路和精神的具體體現(xiàn)之一，并不是對(duì)發(fā)明專利說(shuō)明書內(nèi)容的范圍限制，更不是對(duì)權(quán)利要求的細(xì)化。在本發(fā)明思路指導(dǎo)下，任何本專利描述的還原型谷胱甘肽的水溶液產(chǎn)品(注射劑、噴霧劑、滴劑、口服液等)都應(yīng)該包含在本專利的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1、權(quán)利要求7所述藥物制劑的制備精密稱定氯化鈉7.0g、磷酸氫二鈉(含12結(jié)晶水)4.37g、磷酸二氫鈉(含2結(jié)晶水)1.22g、乙二胺四乙酸二鈉0.64g、還原型谷胱甘肽600g，溶解于注射用水，最后定溶至1000ml，用2ml西林瓶分裝成1000支。最終規(guī)格為0.6g/支。按照該處方總共生產(chǎn)樣品3批，編號(hào)分別為01、02、03。操作程序按照說(shuō)明書描述執(zhí)行。
實(shí)施例2、權(quán)利要求10所述藥物制劑的制備精密稱定氯化鈉7.0g、磷酸氫二鈉(含12結(jié)晶水)4.37g、磷酸二氫鈉(含2結(jié)晶水)1.22g、乙二胺四乙酸二鈉0.64g、還原型谷胱甘肽600g、羥丙基β環(huán)糊精20g，溶解于注射用水，最后定溶至1000ml，用2ml西林瓶分裝成1000支。最終規(guī)格為0.6g/支。按照該處方總共生產(chǎn)樣品1批，編號(hào)04。操作程序按照說(shuō)明書描述執(zhí)行。
權(quán)利要求
1.一種還原型谷胱甘肽的水溶液制劑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是由還原型谷胱甘肽、適宜的藥用輔料和水組成。
3.權(quán)利要求2所述的制劑，其特征是還原型谷胱甘肽的含量可以是0.01-100g/支，例如0.3、0.6、1.2、1.5、1.8、3、10、20、50g/支。
4.權(quán)利要求3所述的制劑，其藥用輔料可以選用但不僅限于甘油(或者甘露醇、山梨醇、聚乙二醇)等糖類化合物、各種環(huán)糊精、甘氨酸等20種人體氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸鹽(或者醋酸鹽、檸檬酸鹽)等緩沖鹽類、乙二胺四乙酸及其鹽等等中的一種或者幾種的組合。
5.權(quán)利要求4所述的制劑，其中一個(gè)優(yōu)選的組分方案是0.3-10g還原型谷胱甘肽、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉。
6.權(quán)利要求5所述的制劑，其更優(yōu)選的組分方案是0.3-3g還原型谷胱甘肽、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-2mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉。
7.權(quán)利要求5所述的制劑，其最優(yōu)選的方案是0.6g還原型谷胱甘肽、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉，制備成規(guī)格為0.6g:1ml/支的制劑。
8.權(quán)利要求4所述的制劑，其又一個(gè)優(yōu)選的組分方案是0.3-10g還原型谷胱甘肽、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉、0.1-10％羥丙基β環(huán)糊精。
9.權(quán)利要求8所述的制劑，其更優(yōu)選的組分方案是0.3-3g還原型谷胱甘肽、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-2mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉、0.5-5％羥丙基β環(huán)糊精。
10.權(quán)利要求8所述的制劑，其最優(yōu)選的處方方案是0.6g還原型谷胱甘肽、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉、2％羥丙基β環(huán)糊精，制備成規(guī)格為0.6g:1ml/支的制劑。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、8、9所述的制劑，其單位制劑體積可以是0.1-500ml。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11所述的制劑，可以通過(guò)配液、除菌、分裝、壓蓋等步驟制得。
13.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12所述的制劑，可以加工成注射劑、噴霧劑、滴劑、口服液和其它可以接受的水溶液劑型。
14.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13所述的制劑在制備用于防治中毒、輻射病、肝臟疾病、過(guò)敏性疾病、眼科疾病以及衰老性病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種還原型谷胱甘肽的水溶液制劑、其制備方法及其在制備用于防治中毒、輻射病、肝臟疾病、過(guò)敏性疾病、眼科疾病以及衰老性病癥的藥物中的應(yīng)用。該制劑由還原型谷胱甘肽、藥用輔料和水組成。其中還原型谷胱甘肽的規(guī)格可以是0.01－100g/支，單位制劑體積可以是0.1－500ml。輔料可以選用但不僅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各種環(huán)糊精、甘氨酸等20種人體氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸鹽或者醋酸鹽等緩沖鹽類等等。該制劑的制備方法包括配液、除菌、分裝、壓塞和包裝等步驟。該水溶液制劑具有穩(wěn)定性好、制備方便的特點(diǎn)，能很好保持還原型谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)和活性，可以制成注射劑、噴霧劑、滴劑等可接受的水溶液劑型。該水溶液制劑在制備用于防治中毒、輻射病、肝臟疾病、過(guò)敏性疾病、眼科疾病以及衰老性病癥的藥物中應(yīng)用前景廣泛。
文檔編號(hào)A61P39/02GK1748785SQ200510102989
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者徐明波, 吳彥卓, 王勇波, 盧安京, 楊仲凡, 劉成東, 何瑞峰, 李振武, 尚?；? 邵兵, 王俊玲, 鄧迪歌, 蔡祥勝 申請(qǐng)人:北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司