專利名稱：：新型儲(chǔ)庫(kù)型注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及針對(duì)芳基-雜環(huán)類化合物如芳基哌嗪-C2及-C4亞烷基雜環(huán)化合物包括齊拉西酮的儲(chǔ)庫(kù)型注射劑(injectabledepotformulation)，以及其制備方法。本發(fā)明的新型儲(chǔ)庫(kù)型注射劑能夠在例如對(duì)患者肌肉注射給藥后，在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制釋放芳基-雜環(huán)類活性成分。
背景技術(shù)：
：已知某些芳基-雜環(huán)類化合物有精神作用。齊拉西酮是一種氯-羥基-吲哚類芳基-雜環(huán)類化合物，經(jīng)常作為一種非典型性抗精神病藥物用于治療精神分裂癥。和傳統(tǒng)的抗精神病藥相比，非典型性抗精神病藥物齊拉西酮有明顯的優(yōu)勢(shì)，副作用(如錐體外系癥狀)較小，而且對(duì)于一些傳統(tǒng)藥物治療沒(méi)有效果的患者有明顯的治療用。一些疾病如精神分裂癥由于異質(zhì)性難于進(jìn)行藥物治療，對(duì)于同一種治療方式，患者的反應(yīng)有很大的不同。更為困難的是精神分裂癥這類疾病的治療周期比較長(zhǎng)，而且患者可能不按治療方案配合治療。實(shí)際上一般認(rèn)為大多數(shù)精神分裂癥患者不順從用藥，只有一小部分患者能配合治療。不配合用藥能導(dǎo)致精神病的復(fù)發(fā)，從而抵消了先期的治療成果。由于患者的依從性是個(gè)問(wèn)題，所以非常需要長(zhǎng)效的藥物劑型。即單次給藥能夠使藥物在長(zhǎng)期的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放的劑型。簡(jiǎn)單化了患者必須堅(jiān)持的用藥方案，從而減少了伴隨更嚴(yán)格的給藥方案發(fā)生的不配合的機(jī)會(huì)。儲(chǔ)庫(kù)型制劑是這些劑型中的一種，可以采用包括肌肉注射在內(nèi)的各種給藥途徑進(jìn)行給藥。儲(chǔ)庫(kù)型注射劑能夠使藥物從給藥處緩慢吸收，每次都能使患者的血藥濃度維持在同一治療水平并持續(xù)幾天或幾周。但下列幾種情況下還沒(méi)有使用該劑型。例如每天給藥1次或2次的齊拉西酮速釋膠囊用于急性治療或長(zhǎng)期治療精神分裂癥；肌肉注射給藥用于快速控制精神分裂癥患者的興奮狀態(tài)。齊拉西酮的溶解性很差。對(duì)于上述提及的直接肌肉注射給藥，即使是相對(duì)于其他已知齊拉西酮鹽溶解性較好的甲磺酸齊拉西酮(ziprasidonemesylate)，也不得不采用美國(guó)專利6,232,304所提及的環(huán)糊精來(lái)增溶以使之有療，該專利這里引入作為參考。由于齊拉西酮溶解性較差，適合用于儲(chǔ)庫(kù)型制劑，這種劑型不需要藥物有很好的溶解性，以避免藥物同時(shí)大量釋放，必須使藥物的釋放時(shí)間延長(zhǎng)，實(shí)際上使用這種劑型不會(huì)提供充分的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。因此，在治療精神分裂癥這類疾病時(shí)(包括人類等哺乳動(dòng)物)，對(duì)于齊拉西酮這種芳基-雜環(huán)類化合物需要采用儲(chǔ)庫(kù)型制劑以能夠使藥物在一段時(shí)期內(nèi)維持有效的治療濃度。發(fā)明概述通常與快速釋放有關(guān)(或甚至大于快速釋放的活性成分增溶水平有關(guān)的)的芳基-雜環(huán)類化合物的增溶形式，令人吃驚地可以制成儲(chǔ)庫(kù)型制劑，本發(fā)明是以此為基礎(chǔ)的。因此一方面，本發(fā)明涉及一種包含增溶了的芳基-雜環(huán)類化合物如齊拉西酮和粘性劑的儲(chǔ)庫(kù)型注射劑。發(fā)明詳述本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)型注射劑提供了芳基-雜環(huán)類藥物在制劑中明顯增強(qiáng)的溶解度。本發(fā)明達(dá)到了通過(guò)使用增溶劑以及粘性劑提高藥物的裝載和釋放，達(dá)到了藥物的可控式釋放，這是儲(chǔ)庫(kù)型制劑的典型特征。本發(fā)明對(duì)于治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物包括人的精神病如精神分裂癥有很大的用處。本發(fā)明也可用于治療其他的功能失調(diào)和病癥，所述的治療通過(guò)使用齊拉西酮有促進(jìn)作用。因此，本發(fā)明可用于如在美國(guó)專利6,245,766；6,245,765；6,387,904；5,312,925；4,831,031和1999年3月17日公布的歐洲專利0901789中指出的齊拉西酮應(yīng)用領(lǐng)域，所有這些這里文獻(xiàn)的內(nèi)容這里引入作為參考?？捎糜诒景l(fā)明的藥物包括芳基-雜環(huán)類化合物，尤其適合于有如治療精神疾病的藥理活性的藥物。本發(fā)明對(duì)于芳基-雜環(huán)類化合物的具體情況沒(méi)有限制，實(shí)施本發(fā)明的芳基-雜環(huán)類化合物的實(shí)施方案的結(jié)構(gòu)如下Ar為苯并異噻唑基或其氧化物及二氧化物，每一基團(tuán)任選被一個(gè)氟、氯、三氟甲基、甲?；?、氰基或硝基取代，n為1或2；以及X或Y與它們相連的苯基形成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并異噻唑基；吲唑基；3-羥基吲唑基；吲哚基；任選被1～3個(gè)C1-C3烷基，或1個(gè)氯、氟或苯基取代的羥基吲哚基(oxindolyl)，所述的苯基任選被一個(gè)1個(gè)氯或氟取代；苯并唑基；2-氨基苯并唑基；苯并唑酮基；2-aminobenxozazolinyl；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。落入定義的化合物的典型的實(shí)例可見(jiàn)美國(guó)專利No.4,831,031。在一種實(shí)施中，本發(fā)明優(yōu)選上述化合物，其中X或Y與其相連的苯基形成羥基吲哚；更優(yōu)選地，羥基吲哚基部分為6-氯-羥基吲哚-5-基。一種優(yōu)選的實(shí)施中，Ar為苯并異噻唑基；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施中，n為1。適合本發(fā)明的特別優(yōu)選的芳香-雜環(huán)類化合物為齊拉西酮，結(jié)構(gòu)如下盡管這里所述的芳基-雜環(huán)類化合物可為游離堿的形式，優(yōu)選芳基-雜環(huán)類化合物為可藥用鹽的形式。此處的“鹽”是指芳基-雜環(huán)類化合物如齊拉西酮的酸加成鹽。為了制成本發(fā)明的劑型，鹽可以是無(wú)水的形式或?yàn)橐换蚨喾N溶劑合物的形式，如水合物，包括其混合物。鹽也可以不同的多晶型形式存在。例如，芳基-雜環(huán)類化合物齊拉西酮的甲磺酸鹽可以如美國(guó)專利6,110,918和6,245,765所描述的二水化物或三水化物形式存在，兩篇專利文獻(xiàn)這里引入作為參考。不受限制地，優(yōu)選的鹽選自甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽。在尤其優(yōu)選的實(shí)施中，芳基-雜環(huán)類化合物為甲磺酸齊拉西酮，更優(yōu)選地為其三水合物的形式。本文中所提到的齊拉西酮，除特殊說(shuō)明外，包括齊拉西酮游離堿以及齊拉西酮的所有可藥用鹽包括其所有的多晶型形式。本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)型注射劑能為治療某些疾病如治療精神分裂癥時(shí)，在持續(xù)的時(shí)間內(nèi)，即在超過(guò)速釋給藥的作用時(shí)間內(nèi)提供有效濃度的芳基-雜環(huán)類化合物釋放。進(jìn)一步地，利用通常使用的一般注射體積如大約0.1-3ml，1-2ml，本發(fā)明地儲(chǔ)庫(kù)型注射劑提供了至少約8小時(shí)的有效的活性成分血漿濃度。優(yōu)選地，利用上述注射體積，本發(fā)明提供的緩釋時(shí)間為至少24小時(shí)；更優(yōu)選地至多約1周；更優(yōu)選地1-2周或包括至多約8周。例如，在齊拉西酮的情形下，本發(fā)明的這種制劑每毫升注射能釋放0.5-350mgA的藥物。通常注射容積為約1-2ml，因此在持續(xù)的時(shí)間內(nèi)，提供約0.5-700mgA的齊拉西酮。更優(yōu)選地，在持續(xù)的時(shí)間內(nèi)，提供約10-560mgA的齊拉西酮，甚至更優(yōu)選地約280-560mgA。如上所述，儲(chǔ)庫(kù)型注射劑給藥可以得到在一段時(shí)間內(nèi)齊拉西酮的持續(xù)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的時(shí)間段至少為8小時(shí)，更有選地至少約24小時(shí)，甚至更優(yōu)選地至少約1周。在另一實(shí)施方案中，注射提供了所述量的齊拉西酮在至少約2周的時(shí)間內(nèi)的持續(xù)釋放。在另一實(shí)施方案中，注射提供了所述量的齊拉西酮在至多約8周的時(shí)間內(nèi)的持續(xù)釋放。在本發(fā)明的實(shí)施中，芳基-雜環(huán)類化合物是增溶的。這里使用的術(shù)語(yǔ)“增溶”以及相關(guān)的術(shù)語(yǔ)是指雜環(huán)類化合物在水中的溶解度超過(guò)其游離狀態(tài)或鹽形式的溶解性，使之能夠在達(dá)到預(yù)期的治療水平下提供延長(zhǎng)的活性藥物與機(jī)體的作用時(shí)間。沒(méi)有限制地，使用環(huán)糊精或其他增溶劑對(duì)雜環(huán)化合物“增溶”以達(dá)到這里定義的增加溶解度的目的。因此，雜環(huán)類化合物可能被部分或全部增溶。為便于理解，本發(fā)明以齊拉西酮作為芳基雜環(huán)化合物的實(shí)例進(jìn)行進(jìn)一步的描述。應(yīng)該理解下面的討論不限制本發(fā)明的范圍，下文中描述的這些技術(shù)適合于在此提到的芳基-雜環(huán)類化合物。其他可以達(dá)到目的的技術(shù)也可以使用，在創(chuàng)造性的實(shí)施中也可以預(yù)見(jiàn)到。這里使用的術(shù)語(yǔ)″mgA/ml″是指每毫升該術(shù)語(yǔ)適用的組合物中芳基-雜環(huán)類化合物(例如齊拉西酮)的重量(毫克)。對(duì)齊拉西酮游離堿，分子量為412.9。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)型制劑中齊拉西酮的濃度(包括已溶解的和懸浮的藥物)至少為約0.5-350mg/ml，如約60mgA/ml。更優(yōu)選地，對(duì)齊拉西酮，濃度范圍在約70-280mgA/ml的儲(chǔ)庫(kù)型制劑，包括在約140-210mg/ml儲(chǔ)庫(kù)型制劑；較高的濃度也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。使用環(huán)糊精或其他增溶劑等各種技術(shù)使齊拉西酮增溶以達(dá)到上述的濃度范圍。優(yōu)選的增溶劑(以形成增溶的芳基-雜環(huán)類化合物)為環(huán)糊精。環(huán)糊精為一種中空的環(huán)狀低聚糖，外部為羥基。外部表面為親水性，因此環(huán)糊精可以溶于水，而其內(nèi)腔通常為疏水性的。環(huán)糊精能和一些客體分子如齊拉西酮形成復(fù)合物。用于本發(fā)明的環(huán)糊精包括但不限于α，β，γ-環(huán)糊精；甲基化的環(huán)糊精；羥丙基β-環(huán)糊精(HPBCD)；羥乙基-β-環(huán)糊精(HEBCD)；支鏈環(huán)糊精，其中一或2個(gè)葡萄糖或麥芽糖在酶的作用下連接到環(huán)糊精環(huán)上，乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二氫丙基環(huán)糊精；以及磺基醚環(huán)糊精，如磺基丁基醚-β-環(huán)糊精(SBECD)。如本領(lǐng)域中公知，環(huán)糊精可以不被取代或被部分、完全取代；也常用環(huán)糊精混合物。本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)型制劑的優(yōu)選環(huán)糊精包括γ-環(huán)糊精、HPBCD、SBECD及其混合物；SBECD為最佳選擇。如上面引入作為參考的美國(guó)專利6,232,304中所描述的那樣環(huán)糊精與齊拉西酮形成的復(fù)合物能使其在水中溶解。為了達(dá)到本發(fā)明的目的，可以使用環(huán)糊精與齊拉西酮預(yù)先制成(固體的)復(fù)合物，或?qū)h(huán)糊精分開(kāi)地加入到儲(chǔ)庫(kù)型制劑中以增加齊拉西酮的溶解性，例如將環(huán)糊精或粘性劑或其他成分一起或者以混合物的形式加入到儲(chǔ)庫(kù)型制劑中。粘性劑包括本領(lǐng)域中已知的那些如粘性水、可藥用的油及以油為基質(zhì)的物質(zhì)、聚合物及其他無(wú)水的粘性載體。優(yōu)選的粘性劑包括但不限于纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、殼聚糖、右旋糖苷、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二烷酮、聚縮醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(馬來(lái)酸)、聚(氨基酸)、多羥基纖維素、殼質(zhì)及上述的共聚物、三聚物和其混合物。優(yōu)選的纖維素衍生物包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)和羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選的聚乳酸、聚乙醇酸以及其共聚物、三聚物包括乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)。預(yù)期還可用作粘性劑的為原位凝膠系統(tǒng)，如硬脂酸(SA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)組合，醋酸異丁酸蔗糖，PLGA。在本發(fā)明的實(shí)施中，粘性劑的有效量能使儲(chǔ)庫(kù)型制劑達(dá)到預(yù)期的效果。其他應(yīng)該考慮的是粘性劑的有效量是使儲(chǔ)庫(kù)型制劑粘度大于3.2厘泊，更優(yōu)選20-200厘泊，更優(yōu)選30-165厘泊所必需的量。在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，使用環(huán)糊精如SBECD使齊拉西酮增溶，其中環(huán)糊精的濃度至多約60％w/v，更優(yōu)選地，濃度約40％w/v，更優(yōu)選地濃度約為30％w/v。在另一實(shí)施方案中，儲(chǔ)庫(kù)型制劑包括環(huán)糊精如SBECD的濃度，為約5％到35％，尤其是10％到20％。在優(yōu)選的方面，包含的環(huán)糊精儲(chǔ)庫(kù)型制劑為水性懸浮液形式，其中粘性劑如NaCMC等溶解在水中如注射用無(wú)菌水，存在的量足以使儲(chǔ)庫(kù)型制劑的粘度大于3.2厘泊，優(yōu)選在約20-200厘泊，更優(yōu)選地在約30-165厘泊。例如，NaCMC的存在量大約是0.1-3％w/v，優(yōu)選約0.5-2％w/v。任選地，水性懸浮液儲(chǔ)庫(kù)型制劑中還含有可藥用的表面活性劑，例如聚乙烯山梨聚糖酯如聚山梨醇酯80(吐溫80)?？伤幱玫谋砻婊钚詣┑挠昧繛槔绺哌_(dá)到1％w/v；優(yōu)選0.01到0.1％。在第一實(shí)施方案的一種實(shí)施中，儲(chǔ)庫(kù)型制劑可以試劑盒的形式，如共同擁有的在2002年10月25的提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/421,295以及要求美國(guó)專利60/421,295優(yōu)選權(quán)的那些專利申請(qǐng)中所記載的那樣，全部?jī)?nèi)容這里引入作為參考。舉例說(shuō)明，試劑盒包括第一組分，如甲磺酸齊拉西酮三水化合物干粉，其量足以提供上述范圍的劑量，即0.5mgA到350mgA/ml儲(chǔ)庫(kù)型制劑；以及分開(kāi)地另一個(gè)組分，包括粘性水性載體，如NaCMC以及足量的水以保證注射用的總體積為大約1-3ml，優(yōu)選1-2ml；以及SBECD或另一種環(huán)糊精，存在的量為大約5到35％w/v以增溶齊拉西酮。任選地，可藥用的表面活性劑如不限于聚乙烯山梨聚糖酯如聚山梨醇酯80(吐溫80)與粘性的NaCMC溶液一起包括以增加干燥齊拉西酮的濕度，當(dāng)這兩種物質(zhì)混合在一起可以形成本發(fā)明的可注射的儲(chǔ)庫(kù)型制劑的時(shí)候。如按照一個(gè)實(shí)施方案中所配制的儲(chǔ)庫(kù)型制劑在至少8小時(shí)內(nèi)能釋放10-30mg/天的齊拉西酮，優(yōu)選地在至少約24小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地至少約1周甚至更優(yōu)選地至少2周。在本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案中，使用高濃度的環(huán)糊精如SBECD。在該實(shí)施方案中，環(huán)糊精在此作為增溶劑和粘性劑。即高濃度的環(huán)糊精和齊拉西酮形成的水溶液具有足以提供儲(chǔ)庫(kù)型制劑的高粘度。在這方面，使齊拉西酮增溶的環(huán)糊精的濃度要大于50％(w/v)，優(yōu)選約50％-60％(w/v)；更優(yōu)選地，環(huán)糊精的濃度為約55％-60％(w/v)，如大約56％-57％(w/v)。因此，這種實(shí)施方案中的一種實(shí)施中，約80mgA/ml的齊拉西酮用約56％的SBECD增溶，以形成適于注射的儲(chǔ)庫(kù)型制劑的含水溶液，粘度大約為22.6cps或更高。在任選的實(shí)施中，可加入結(jié)晶化抑制劑如聚乙烯吡咯烷酮(如PVP30)以延緩結(jié)晶并增加儲(chǔ)庫(kù)型制劑的物理穩(wěn)定性。在本發(fā)明的第三實(shí)施方案中，齊拉西酮和環(huán)糊精形成復(fù)合體并以固體的形式分離出來(lái)。這種增溶的固體復(fù)合物然后可懸浮在合適的粘性溶媒中，包括其中齊拉西酮和環(huán)糊精形成復(fù)合體不溶的非水性的粘性劑。沒(méi)有限制地，固體復(fù)合物可以通過(guò)凍干上面第二實(shí)施方案的高濃度的溶液得到。凍干得到的復(fù)合物可以懸浮在非水性的粘性劑中，包括但不限于芝麻籽油，包括硬脂酸鋁，單硬脂酸鋁(ALMS)膠凝的芝麻油；以及原位凝膠系統(tǒng)如硬脂酸(SA)和NMP組合。在本發(fā)明的第四實(shí)施方案中，齊拉西酮利用環(huán)糊精與一種或更多的助溶劑的組合進(jìn)行增溶，齊拉西酮溶于所述的助溶劑。不受限制地，環(huán)糊精SBECD與一種助溶劑或者幾種助溶劑，例如吡咯烷酮或者吡咯烷酮的混合物，如2-吡咯烷酮和/或NMP，在水中的混合物，可用來(lái)形成本發(fā)明的增溶的齊拉西酮。合適的粘性劑如聚乙二醇(PEG)，可以用來(lái)形成本發(fā)明的可注射儲(chǔ)庫(kù)型制劑。例如，使用大約60％NMP/水與40％SBECD和10％PEG(如PEG3350)可制備高達(dá)140mgA/ml的甲磺酸齊拉西酮溶液；在該實(shí)施方案的另一種實(shí)施中，利用60％的2-吡咯烷酮/水以及40％SBECD和30％PEG3350作為粘性劑制備140mgA/ml的齊拉西酮溶液。在任選的實(shí)施中，結(jié)晶化抑制劑如PVP30可以高達(dá)70mg/ml加入。在本發(fā)明的實(shí)施方案的另一方面，可以按照本發(fā)明配制非水性儲(chǔ)庫(kù)型制劑，利用上述助溶劑與非水性但極性溶劑如苯甲酸芐基酯(BB)。例如，可以用30％BB、70％的2-吡咯烷酮及40％SBECD制備140mgA/ml齊拉西酮制劑，所述的制劑具有粘性凝膠狀態(tài)適于達(dá)到長(zhǎng)效的效果。另外，本領(lǐng)域中已知的本質(zhì)上為酸性的pH調(diào)節(jié)劑可用于前述任一制劑。下面的例子只是說(shuō)明性的，不應(yīng)該解釋為對(duì)本發(fā)明的范圍或精神的限制。實(shí)施例1該實(shí)施例證明了本發(fā)明中的一個(gè)實(shí)施方案，其中儲(chǔ)庫(kù)型制劑包括用環(huán)糊精增溶的齊拉西酮和作為粘性劑的纖維素衍生物來(lái)制備水性懸浮液。提供了為齊拉西酮甲磺酸三水合物形式的175mgA齊拉西酮粉末。齊拉西酮粉末和下述組成的溶媒混合SBECD30％w/v羧甲基纖維素鈉(NaCMC)0.5％w/v聚山梨酯80(Tween80)0.02％w/v注射用水足量至2.5ml?？傮w積為3ml。齊拉西酮粉末與2.3ml的溶媒混合制成2.5ml水性懸浮液，濃度為70mgA/ml。得到的混合物攪拌1分鐘后，放置15分鐘使齊拉西酮粉末潤(rùn)濕，然后再攪拌1分鐘。用A21規(guī)格的注射器裝載2ml的上述混合物，以提供140mg劑量的齊拉西酮。粘度為31-80cps。使用比格犬來(lái)研究從本發(fā)明的試劑盒得到的前面所述的水性懸浮液的儲(chǔ)庫(kù)型制劑的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)情況，并與下述樣品比較對(duì)照樣品(1)不含粘性劑的增溶的齊拉西酮即釋型制劑；以及對(duì)照樣品(2)含未增溶的齊拉西酮和粘性劑(SBECD)的水性懸浮液。肌肉注射2ml并監(jiān)測(cè)血漿水平隨時(shí)間的變化。結(jié)果如下對(duì)照樣品(1)沒(méi)有儲(chǔ)庫(kù)式效應(yīng)，即48小時(shí)后檢測(cè)不到齊拉西酮的血清濃度；沒(méi)有形成持續(xù)的血清濃度。對(duì)照樣品(2)在12-336小時(shí)內(nèi)維持4.6±2.4ng/ml的血清濃度。另一方面本發(fā)明顯示了12.9±3.7ng/ml的齊拉西酮血清濃度，此濃度體現(xiàn)了增加的儲(chǔ)庫(kù)式效應(yīng)，比次接近樣品-對(duì)照樣品(2)增加了約280％。其他四種齊拉西酮儲(chǔ)庫(kù)式懸浮液劑型中，每?jī)煞N劑型的齊拉西酮濃度分別為140mgA/ml和210mgA/ml，但是使用不同濃度的環(huán)糊精，如表1所列方式進(jìn)行配制表1小瓶和使用說(shuō)明的多種組合，用含10到20％SBECD的溶媒，制備140和210mgA/ml的水性懸浮液。實(shí)施例2該實(shí)施例證實(shí)了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，其中儲(chǔ)庫(kù)式制劑為非水性懸浮液，包括預(yù)先制備好的齊拉西酮/環(huán)糊精復(fù)合物和粘性劑。單獨(dú)預(yù)先制備的甲磺酸齊拉西酮三水合物與SBECD復(fù)合物制備如下在80度的水浴中制備一批1095.3gm的溶液。在SBECD溶解在注射用無(wú)菌水(SWFI)中后，向其中加入甲磺酸齊拉西酮三水合物。整個(gè)過(guò)程中一直進(jìn)行磁力攪拌。藥物溶液(82mgA/ml)通過(guò)0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，每個(gè)20ml的小瓶中吸入2ml的藥液。上述裝入液體的小瓶進(jìn)行凍干后得到齊拉西酮/環(huán)糊精復(fù)合物的凍干粉末。凍干的條件如下1)凍干步驟溫度為-55℃，以1℃/分鐘；2)初步干燥-55℃到-32℃，0.05℃/分鐘，-32℃放置7天，真空度70mTorr；3)次級(jí)干燥-32℃到8℃，0.1℃/分鐘；8度放置20小時(shí)，真空度70mTorr。復(fù)合物由大約80mgA/ml齊拉西酮和56％SBECD組成。凍干復(fù)合物樣品懸浮在多種生物相容性、緩釋的非水性溶媒中。接受非水性儲(chǔ)庫(kù)式懸浮液的比格犬在12-336小時(shí)的齊拉西酮平均血藥濃度如表2所示。表2實(shí)施例3該實(shí)施例證實(shí)了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，其中儲(chǔ)庫(kù)式劑型包括用環(huán)糊精增溶的齊拉西酮，同時(shí)環(huán)糊精也起粘性劑的作用。這一具體的實(shí)例應(yīng)用高濃度的SBECD來(lái)制備齊拉西酮水溶液，其中含有約80mgA/ml齊拉西酮和56％的SBECD。為了促進(jìn)溶解藥物，將預(yù)先稱量好的SBECD(與要制備儲(chǔ)庫(kù)式制劑ml相應(yīng)的SBECD克重量)溶于用50℃水浴加熱的水中。以約50mg增量加入甲磺酸齊拉西酮，體系保持恒溫50-60℃。將總量為572.99mg的甲磺酸齊拉西酮加入到3ml的100％的SBECD溶液中，制成140mgA/ml(191mg/ml)的澄清的粘性溶液。在室溫下冷卻上述液體，并且溶液在兩周內(nèi)保持澄清。由于體積溶脹，齊拉西酮的終濃度大約為80mgA/ml，環(huán)糊精為56％。按比例增加上述溶液以制備儲(chǔ)備溶液，并分析體積的溶脹，并用HPLC來(lái)檢測(cè)齊拉西酮的濃度采用上述方法制備儲(chǔ)備溶液，但是由于體積更大(20ml)，溶解時(shí)間更長(zhǎng)(超過(guò)4小時(shí))，即使采用了微粉化的齊拉西酮。在混合過(guò)程中，可以注意到明顯的體積膨脹。為了校正體積溶脹，測(cè)量溶液具體的比重為1.188gm/ml。制備此溶液用水20ml，而溶液的終體積為36.6ml，重43.5mg。因此考慮體積膨脹了83％，在該溶液中的藥物和SBECD的校正濃度分別為77mgA/ml和55％w/v。利用效能方法進(jìn)行的該溶液的高效液相分析表明75mgA/ml(102.3mg/ml)的效能，沒(méi)有檢測(cè)到降解產(chǎn)物。上述兩種方法得到含有55％SBECD的77mgA/ml齊拉西酮溶液，表明在相對(duì)低的SBECD和藥物的摩爾比(1.3∶1)下具有較高的齊拉西酮溶解度，高于基于齊拉西酮和SBECD的線性相位溶解度圖的預(yù)期。使用同樣的方法配制含有59％SBECD的82mgA/ml齊拉西酮溶液，更進(jìn)一步的證實(shí)了增溶的范圍。粘度大于160cps。權(quán)利要求1.儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，包括增溶的芳基-雜環(huán)類化合物；以及粘性劑。2.權(quán)利要求1的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的芳基-雜環(huán)類化合物為齊拉西酮。3.權(quán)利要求1和2的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的芳基-雜環(huán)類化合物使用環(huán)糊精增溶。4.權(quán)利要求1、2和3的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，任選包含結(jié)晶化抑制劑，而且其中環(huán)糊精的濃度超過(guò)50％w/v。5.權(quán)利要求1、2和3的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的粘性劑包括纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮藻酸鹽、殼聚糖、右旋糖苷、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚類、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二烷酮、聚縮醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(馬來(lái)酸)、聚(氨基酸)、多羥基纖維素、殼質(zhì)及上述的共聚物、三聚物、異丁酸醋酸蔗糖、PLGA、硬脂酸/NMP或其組合。6.權(quán)利要求5的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的纖維素衍生物包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素，以及所述的聚乳酸、聚乙醇酸以及其共聚物、三聚物包括乳酸/羥基乙酸共聚物。7.權(quán)利要求3、4、5和6的的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的環(huán)糊精為γ-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、HPBCD、SBECD或其混合物。8.權(quán)利要求3的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的增溶的芳基-雜環(huán)類化合物包括用所述的環(huán)糊精預(yù)制好的復(fù)合物。9.權(quán)利要求3的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，還包含水；任意地結(jié)晶化抑制劑；含吡咯烷酮或吡咯烷酮類混合物的助溶劑。10.權(quán)利要求3的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，還包含非水極性溶劑。11.權(quán)利要求1、2、3的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，其中所述的制劑的粘度大于約3.2cps。12.一種用于肌肉注射的儲(chǔ)庫(kù)式制劑，包括由用SBECD增溶的甲磺酸齊拉西酮；以及一種粘性劑。13.權(quán)利要求12的儲(chǔ)庫(kù)式制劑，其中所述的SBECD的濃度大約為5％-35％w/v，并且其中所述的粘性劑為羧甲基纖維素鈉的在含水溶媒中的溶液。14.一種用于肌肉注射的儲(chǔ)庫(kù)式制劑，包括甲磺酸齊拉西酮，其量足以在至少8小時(shí)至約2周釋放至少約10mgA至約30mgA/天的甲磺酸齊拉西酮，所述的甲磺酸齊拉西酮用SBECD增溶，所述的SBECD的濃度大約為5％-35％w/v；羧甲基纖維素鈉，存在的濃度大約為0.25％w/v-2％w/v；任選地可藥用的表面活性劑，存在的量至多1％；以及水。15.一種治療精神疾病如精神分裂癥的方法，包括對(duì)需要所述治療的病人通過(guò)肌肉注射包括齊拉西酮的儲(chǔ)庫(kù)式制劑，其中甲磺酸齊拉西酮的量足以在至少8小時(shí)-2周釋放至少約10mgA至約30mgA/天的甲磺酸齊拉西酮，所述的甲磺酸齊拉西酮用SBECD增溶，所述的制劑還含有一種粘性劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種粘性的或在原位變成粘性的儲(chǔ)庫(kù)式注射劑，包括溶解的芳基－雜環(huán)藥物化合物，如齊拉西酮。文檔編號(hào)A61K47/40GK1849110SQ200380101902公開(kāi)日2006年10月18日申請(qǐng)日期2003年10月13日優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日發(fā)明者杰明·C·沙申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司